[의약뉴스] 면역항암제들이 예후가 좋지 않은 폐암을 장기 생존시대로 이끌고 있다.

11일(현지시간) 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서는 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행된 KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 및 POSEIDON 연구의 장기 추적관찰 결과가 공개됐다.

특히 면역항암제를 폐암 표준치료제로 이끈 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)는 KEYNOTE 189와 KEYNOTE-407에서 나란히 5년 생존율 데이터를 공개해 주목을 받았다.

이 가운데 KEYNOTE-189 연구는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 백금기반 항암화학요법과 키트루다 병용요법을 백금기반 항암화학요법 단독요법과 비교했다.

앞서 중앙 추적관찰 10.5개월 시점에 발표된 첫 번째 분석에서는 키트루다군의 사망 위험이 51% 더 낮았으며(OS HR=0.49, P<0.001), 질병 진행 또는 사망의 위험은 48% 더 낮은 것으로 집계됐다.(PFS HR=0.52, P<0.001)

이어 중앙 추적관찰 31.0개월 시점에 발표된 최종 분석에서는 키트루다군의 사망의 위험이 44% 낮았고(OS HR=0.56), 질병 진행 또는 사망의 위험은 51% 낮은 것으로 나타났다.(PFS HR=0.49)

11일 공개된 추가 분석은 중앙 추적관찰 64.6개월 시점의 자료로, 위약군에서 57.3%의 환자가 면역항암제로 전환(40.8%)하거나 연구에서 이탈했다(10.5%)

이를 기준으로 전체 환자군에 대한 전체 생존율(Overall Survival, OS)을 집계한 결과, 12개월 시점은 키트루다군이 69.%, 위약군은 48.0%, 2년차는 45.7%와 27.3%, 3년차는 31.3%와 17.4%, 4년차는 23.6%와 13.8%, 5년차에는 19.4%와 11.3%로 키트루다군의 이득이 장기간 이어졌다.

전체 생존기간 중앙값은 22.0개월과 10.6개월로 키트루다군의 사망 위험이 40% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.60%)

PD-L1 발현율에 따른 분석에서는 PD-L1 고발현(TPS 50% 이상) 환자에서 키트루다군의 5년 전체생존율이 29.5%, 위약군은 21.4%로 위약군보다 사망의 위험이 32% 더 낮았다(HR=0.68%), 

PD-L1 저발현(TPS 1~49%) 한자에서도 키트루다군의 5년 전체생존율이 19.8%, 위약은 7.7%로 키트루다군의 사망 위험이 35% 더 낮았다.(HR=0.65)

나아가 PD-L1 음성 환자(TPS 1% 미만) 환자에서도 키트루다군의 5년 생존율이 9.6%로 위약군의 5.3%보다 높았고, 사망의 위험은 45% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.55)

무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS) 분석에서는 전체 환자에서 12개월 시점의 무진행 생존율이 키트루다군은 39.8%, 위약군은 17.7%, 2년 시점은 23.1%와 4.3%, 3년 시점은 13.1%와 1.9%, 4년은 10.2%와 1.3%, 5년차는 7.5%와 0.6%로 나타났다.

무진행 생존기간 중앙값은 키트루다군이 9.0개월, 위약군은 4.9개월로 키트루다의 질병 진행 또는 사망의 위험이 50% 더 낮았다.(HR=0.50)

PD-L1 고발현 환자에서는 5년 무진행 생존율이 각각 12.8%와 0.0%로 키트루다의 질병 진행 또는 사망이 위험이 65% 더 낮았고(HR=0.35), 저발현 환자에서는 5년 무진행 생존율이 6.5%와 1.9%로 역시 키트루다의 질병진행 또는 사망의 위험이 43% 더 낮았다(HR=0.57)

나아가 PD-L1 음성인 환자에서도 키트루다군의 5년 무진행 생존율이 2.3%, 위약은 0.0%로 키트루다의 질병 진행 또는 사망의 위험이 33% 더 낮았다(HR=0.67)

반응률 역시 비슷한 추이를 보였다. 전체 환자에서는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)이 키트루다가 48.3%, 위약은 19.9%, 반응 지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 12.개월과 7.1개월로 나타났다.

PD-L1 고발현 환자에서는 객관적 반응률이 62.1%와 25.7%, 반응 지속기간 중앙값은 15.개월과 7.1개월로 집계됐고, 저발현 환자에서는 객관적 반응률이 50.0%와 20.7%, 반응지속기간 중앙값은 13.6개월과 7.6개월로 보고됐다.

PD-L1 음성 환자 역시 키트루다의 객관적 반응률이 33.1%로 위약의 14.3%보다 높았고, 반응 지속기간 중앙값도 10.8개월과 7.8개월로 키트루다의 반응이 더 오래 유지됐따.

특히 35주기(2년) 간의 키트루다 투약을 모두 마무리한 환자에서는 객관적 반응률이 86.0%에 달했고, 이 가운데 14.0%는 완전 반응(Complete Response, CR)이 나타났다.

또한 이들의 반응지속 기간 중앙값은 57.7개, 35주기 투약 후 3년 전체 생존율은 71.9%에 달했으며, 질병 진행이나 후속 치료 없이 생존해 잇는 환자도 40.4%에 이르는 것으로 보고됐다.

전이성 편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 진행된 KEYNOTE-407 연구 역시 큰 차이가 없었다.

이 연구 역시 백금기반 항암화학요법에 키트루다 또는 위약을 병용해 비교했는데, 중앙 추적관찰 7.8개월 시점에 발표된 1차 분석 당시 키트루다군의 사망 위험이 36%(OS HR=0.64), 질병 진행 또는 사망의 위험은 44%(PFS HR=0.56) 더 낮았었다.

이후 중앙 추적관찰 14.3개월 시점에 발표된 최종 분석에서도 키트루다군의 사망 위험이 29% 더 낮았고(OS HR=0.71), 질병 진행 또는 사망의 위험은 43%(PFS HR=0.57) 더 낮은 것으로 보고됐다.

이번에 발표된 5년차 분석은 중앙 추적관찰 56.9개월 시점의 자료로, 위약군의 50.9%가 키트루다 단독요법 또는 다른 항 PD-(L)1 면역 항암제로 치료를 이어갔다.

전체 환자 대상 전체 생존율을 분석한 결과, 12개월 시점에 키트루다군의 전체 생존율은 64.7%, 위약군은 49.6%, 2년 시점은 36.0%와 30.8%, 3년 시점은 29.9%와 18.6%, 4년 시점은 21.9%와 12.3%, 5년 시점은 18.4%와 9.7%로 집계됐다.

키트루다군의 전체 생존기간 중앙값은 17.2개월, 위약군은 11.6개월로 키트루다의 사망위험이 29% 더 낮았다.(HR=0.79)

PD-L1 발현율에 따른 분석에서는 고발현 환자에서 키트루다으 5년 전체생존율이 23.3%, 위약은 8.3%로 키트루다의 사망 위험이 32% 더 낮았다.(HR=0.68)

저발현 환자 역시 키트루다의 5년 생존율이 20.6%, 위약은 7.6%로 키트루다의 사망위험이 39% 더 낮았고(HR=0.61), PD-L1 발현 음성인 환자에서는 키트루다의 5년 생존율이 10.7%, 위약은 13.1%로, 역시 키트루다의 사망 위험이 17% 더 낮았다.(HR=0.83)

무진행 생존율은 1년 시점이 36.3%와 19.2%, 2년 시점에는 20.7%와 10.1%, 3년 시점은 16.1%와 7.5%, 4년에는 13.3%와 5.6%, 5년 시점에는 10.8%와 3.5%로 상당한 격차가 유지됐다.

PD-L1 고발현 환자에서 키트르다의 질병 진행 또는 사망의 위험은 키트루다가 52% 더 낮았고(HR=0.48), 저발현 환자에서는 40%(HR=0.60%), 음성 환자에서는 30%(HR=0.70) 더 낮았다.

객관적 반응율은 전체 환자군에서 키트루다군이 62.2%, 위약은 38.8%, 반응 지속기간 중앙값은 키트루다가 9.0개월, 위약이 4.9개월로 집계됐다.

PD-L1 고발현 환자에서는 키트루다의 객관적 반응률이 64.4%, 위약이 30.1%, 반응 지속기간 중앙값은 10.4개월과 4.6개월로 나타났다.

저발현 환자에서는 키트루다의 객관적 반응률이 54.5%, 위약은 43.3%로 간극이 좁혀졌으나, 반응 지속기간 중앙값은 11.1개월과 4.8개월로 고발현 환자와 유사했다.

PD-L1 음성인 환자에서는 키트루다군의 객관적 반응률이 67.4%, 위약군은 41.4%, 반응 지속기간 중앙값은 6.9개월과 5.7개월로 집계됐다.

35주기 투약을 모두 마무리한 환자에서는 객관적 반응률이 90.9%에 달했고 완전 반응이 나타난 환자도 16.4%로 보고됐다.

이들에서 반응지속기간 중앙값은 5년차까지 집계되지 않았으며, 35주기 투약을 마무리한 후 3년 전체생존율은 69.5%, 질병 진행이나 후속치룔 없이 생존해 있었던 환자는 43.6%에 달했다.

이전 치료경험이 없는 4기 비소세포폐암 환자에서 임핀지+트레멜리무맙(5주기)+항암화학요법(4주기), 임핀지+항암화학(4주기), 항암화학요법(6주기)을 비교한 POSEIDON 임상 역시 4년 시점까지 임핀지의 생존이득이 유지됐다.

먼저 3중요법군의 전체 생존율은 1년차에 54.8%, 2년차에 32.0%, 3년차에는 25.0%, 4년차에는 20.7%로 집계됐다.

이중요법군의 전체 생존율은 1년차에 53.2%, 2년차에 29.6%, 3년차에 20.7%, 4년차에는 16.3%로 보고됐다.

이와는 달리 항암화학 단도요법군은 1년차에 49.1%, 2년차에 22.0%, 3년차에 13.6%, 4년차에는 8.3%로 급격하게 줄었다.

전체 생존기간 중앙값은 3중요법군이 14.0개월, 이중요법군이 1.3개월, 항암화학 단독요법군은 11.7개월로 3중요법군의 사망위험이 항암화학 단독요법 대비 25%(HR=0.75), 이중요법의 사망위험은 항암화학 단독대비 1%(HR=0.84%) 더 낮았다.

3중요법과 이중요법의 항암화학 단독요법대비 생존의 이득은 연령이나 성별, PD-L1발현율, 조직학적 분류, 흡연력, 인종, 전신수행능력, 뇌전이, 병기, 항암화학요법법 등에 상관없이 일관된 경향을 보였다.

이 가운데 조직학적 분류로 비편평세포암에서는 3중요법의 전체 생존기간 중앙값이 17.2개월, 이중요법은 14.8개월, 항암화학 단독요법은 13.1개월로 3중요법의 사망위험이 항암화학 단독요법 대비 32%(HR=0.68), 이중요법은 항암화학 단독대비 20%(HR=0.80%) 더 낮았다.

편평세포암 역시 3중요법의 전체 생존기간 중앙값이 10.4개월, 2중요법은 11.5개월, 항암화학 단독요법은 10.5애뤌로, 삼중요법의 사망위험이 항암화학 단독요법대비 17%(HR=0.83), 이중요법은 항암화학 단독대비 18%(HR=0.81) 더 낮은 것으로 나타났다.

변이에 따른 분류에서도 임핀지 투약군의 이득이 유지됐다.

STK 변이 환자에서는 3중요법의 전체 생존기간 중앙값이 15.0개월, 이중요법은 6.9개월, 항암화학 단독요법은 10.7개월로, 이중요법은 항암화학 단독요법대비 생존기간을 연장하지 못했으나, 3중 요법은 사망의 위험을 38% 줄였다.(HR=0.62)

STK11 야생형에서는 3중요법의 전체 생존기간 중앙값이 17.2개월, 이중요법은 17.1개월, 항암화학 단독요법은 13.4개월로, 3중요법의 사망위험이 항암화학 단독대비 30%(HR=0.70), 이중요법은 항암화학 단독대비 사망 위험이 23(HR=0.77) 더 낮았다.

KEAP1 변이 환자에서도 3중요법의 전체 생존기간 중앙값이 13.7개월, 이중요법은 8.1개월, 항암화학 단독요법은 8.7개월로, 항암화학 요법대비 삼중요법의 사망위험은 57%(HR=43), 이중요법은 23%(HR=0.77) 더 낮았다.

KEAP 야생형에서도 3중요법의 전체 생존기간 중앙값이 14.0개월, 이중요법은 13.5개월, 항암화학 단독요법은 12.2개월로, 항암화학 요법대비 삼중요법의 사망위험은 25%(HR=75), 이중요법은 19%(HR=0.81) 더 낮은 것으로 나타났다.

KRAS 변이 환자에서도 3중요법의 전체 생존기간 중앙값은 25.7개월, 이중요법은 12.6개월, 항암화학 단독요법은 10.4개월로, 항암화학 요법대비 삼중요법의 사망위험이 45%(HR=55), 이중요법은 22%(HR=0.78) 더 낮았다.

KRAS 야생형 환자에서도 3중요법의 전체 생존기간 중앙값은 17.1개월, 이중요법은 17.1개월, 항암화학 단독요법은 14.4개월로, 항암화학 요법대비 삼중요법의 사망위험이 22%(HR=78), 이중요법은 17%(HR=0.83) 더 낮은 것으로 집계돼 임핀지 기반 요법의 일관된 생존 이득이 확인됐다.