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[ESMO 2022] 간암에 막힌 면역항암제, 리보세라닙이 지원사격
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[ESMO 2022] 간암에 막힌 면역항암제, 리보세라닙이 지원사격
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2022.09.10 18:55
  • 댓글 0
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키트루다+렌비마    병용요법 1차 목표 달성 실패
캄렐리주맙, 리보세라닙 병용으로 OSㆍPFS 개선
티스렐리주맙, 소라페닙 대비 비열등성 입증

[의약뉴스] 절제 불가능한 진행성 간세포암 정복에 도전하고 있는 면역항암제들이 고전을 면치 못하고 있는 가운데 국내 바이오업체 HLB의 VEGFR-2 억제제, 리보세라닙이 천군만마가 됐다.

간세포암에서는 단독요법으로 도전했던 항PD-(L)1 면역항제들이 성과를 거두지 못한 가운데 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈)와 임핀지(성분명 더발루맙, 아스트라제네카)가 각각 혈관내피성장인자수용체(VEGFR) 억제제나 다른 계열의 면역항암제와 병용요법으로 일부 성과를 도출했다.

이 가운데 10일(현지시간) 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서는 항 PD-1 억제제 계열의 세 가지 약제들이 나란히 간세포암 도전에 나섰지만, 희비가 엇갈렸다.

현재 간세포암 1차 표적치료제로 사용되고 있는 렌비마(성분명 렌바티닙, 에자이)와 시너지를 확인하고자 한 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)는 고배를 마셨다.

반면, VEGFR-2 억제제 리보세라닙의 지원사격을 받은 중국의 캄렐리주맙(항서제약)은 1차 목표를 달성했다.

또한 단독요법으로 과감하게 간세포암 정복에 나선 중국의 티스렐리주맙(베이진)은 현재의 1차 치료 옵션 중 하나인 소라페닙(오리지널 제품명 넥사바, 바이엘)과 어깨를 나란히 했다.


◇키트루다, 렌비마와 시너지 불발
티쎈트릭이 IMbrave150 연구 결과를 공개하기 전까지 진행성 간세포암은 면역항암제에게 철옹성과도 같았다.

키트루다와 옵디보(성분명 니볼루맙)이 연이어 도전장을 던졌지만, 나란히 고배를 마셨다.

이 가운데 티쎈트릭이 VEGFR 억제제인 아바스틴(성분명 베바시주맙, 로슈)과의 시너지를 발휘하며 최초로 간세포암 1차 치료에서 소라페닙 대비 우월성을 입증하고 임핀지가 항CTLA-4 면역항암제인 트레멜리무맙과의 병용요법으로 긍정적인 결과를 도출하면서 조금씩 분위기가 바뀌고 있다.

VEGF 또는 VEGFR TKI들이 강력한 효과를 보여주고 있는 간세포암에서는 면역항암제 단독요법으로는 성공하기 힘들다는 컨센서스가 형성된 가운데 면역항암제와 TKI 또는 이중 면역항암요법에 기대감이 커진 것.

▲ 면역항암제 분야 선두주자인 키트루다가 간세포암에서 가장 강력한 TKI로 꼽히던 렌비마와 함께 간세포암 정복에 도전, 기대감을 높였지만, 결과는 만족스럽지 못했다.
▲ 면역항암제 분야 선두주자인 키트루다가 간세포암에서 가장 강력한 TKI로 꼽히던 렌비마와 함께 간세포암 정복에 도전, 기대감을 높였지만, 결과는 만족스럽지 못했다.

이 가운데 면역항암제 분야 선두주자인 키트루다가 간세포암에서 가장 강력한 TKI로 꼽히던 렌비마와 함께 간세포암 정복에 도전, 기대감을 높였지만, 결과는 만족스럽지 못했다.

10일 공개된 LEAP-002 3상 임상의 첫 번째 분석 결과, 1차 평가변수를 달성하지 못한 것.

이 연구는 이전에 전신 치료 경험이 없는 진행성 간세포암 환자 794명을 대상으로 렌비마와 키트루다 병용요법을 렌비마 단독요법과 이중 맹검으로 비교했다.

연구의 1차 평가변수는 전체생존율(Overall Survival, OS)과 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS) 등 두 가지로 정의했다.

이어 2차 평가변수로는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 안전성 등을 설정했다.

1차 분석은 중앙 추적관찰 32.1개월 시점의 자료로, 키트루다 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값은 21.2개월, 렌비마 단독요법군은 19.0개월, 24개월 시점의 전체생존율은 키트루다 병용요법군이 43.7%, 렌비마 단독요법은 40.0%로 키트루다 병용요법의 사망 위험이 16% 더 낮은 것으로 나타났으나(HR=0.84, P=0.0227), 사전에 정의한 유효성 범주(0.0185)에는 들어서지 못해 목표 달성에 실패했다.

무진행 생존기간 중앙값은 키트루다 병용요법이 8.2개월, 렌비마 단독요법이 8.0개월로 키트루다 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 15% 정도 더 낮은 것으로 나타났으나(HR=0.867, P=0.0466) 역시 통계적 유의성을 확보하지 못했다.

다만, 최종 분석에서 12개월 무진행 생존율은 키트루다 병용요법이 34.1%, 렌비마 단독요법은 29.3%이었으나 24개월에는 16.7%와 9.3%로 간격이 벌어지는 양상을 보였다.

반응률(BICR RECIST 1.1기준)에 있어서는 키트루다 병용요법의 객관적 반응률이 26.1%, 렌비마 단독요법군은 17.5%로 집계됐으며, 질병조절률(Disease Control Rate, DCR)은 각각 81.3%와 78.4%, 반응 지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값은 16.6개월과 10.4개월로 집계됐다.

BICR mRECIST 기준 객관적 반응률은 40.8%와 34.1%, 질병조절률은 84.3%와 83.2%, 반응 지속기간 중앙값은 11.2개월과 8.5개월로 나타났다.

그럼에도 불구하고 LEAP-002 연구는 이전에 진행성 간세포암에서 보고된 렌비마와 키트루다 병용요법의 안전성과 유효성이 유지됐으며, 새로운 이상반응 양상은 관찰되지 않았다는 것이 연구진의 설명이지만, 결국에는 렌비마 단독요법이 간세포암 1차 치료제로서 굳건하게 자리하게 됐다.


◇리보세라닙 만난 캄렐리주맙, 소라페닙 넘어서
키트루다가 렌비마와 시너지를 발휘하지 못한 가운데 캄렐리주맙은 리보세라닙과 함께 소라페닙을 넘어섰다.

약 550명의 환자를 캄렐리주맙+리보세라닙 병용요법군과 소라페닙 단독요법군에 1대 1로 무작위 배정, 레이블 공개로 진행한 이 연구 역시 1차 평가변수로 전체생존율과 무진행생존율, 2차 평가변수로는 객관적 반응률을 설정했다.

▲ 키트루다가 렌비마와 시너지를 발휘하지 못한 가운데 캄렐리주맙은 리보세라닙과 함께 소라페닙을 넘어섰다.
▲ 키트루다가 렌비마와 시너지를 발휘하지 못한 가운데 캄렐리주맙은 리보세라닙과 함께 소라페닙을 넘어섰다.

이 가운데 중앙 추적관찰 7.8개월 시점에 평가한 무진행 생존율에서 병용요법군의 무진행 생존기간 중앙값이 5.6개월, 소라페닙군은 3.7개월, 6개월 시점 무진행 생존율은 44.6%와 22.7%로 병용요법군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 48% 더 낮은 것으로 집계됐으며(HR=0.52, P<0.0001) 통계적으로도 의미있는 차이를 보였다.

또한 중앙 추적관찰 11.5개월에 평가한 전체 생존율에서는 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값이 22.1개월, 소라페닙군은 15.2개월, 12개월 시점 전체 생존율은 76.5%와 60.8%, 18개월 시점에는 60.9%와 45.2%로 병용요법군의 사망 위헝미 38% 더 낮은 것으로 집계됐으며(HR=0.62, P<0.0001), 역시 통계적으로도 의미있는 차이를 나타내 1차 평가변수를 달성했다.

BIRC RECIST 1.1 기준 객관적 반응률은 병용요법군이 25.4%, 소라페닙군은 5.9%, 질병 조절률은 78.3%와 53.9%, 반응 지속기간 중앙값은 14.8개월과 9.2개월, 반응이 나타나기까지의 시간(Time To Response, TTR) 중앙값은 1.9개월과 3.7개월, 질병이 진행하기까지의 시간(Time To Progression, TTP) 중앙값은 7.2개월과 3.7개월로 모두 병용요법군에서 개선된 양상을 보였다.

BIRC mRECIST 기준 객관적 반응률은 33.1%와 10.0%, 질병 조절률은 78.3%와 56.1%, 반응 지속기간 중앙값은 12.1개월과 9.2개월, 반응이 나타나기까지의 시간 중앙값은 1.9개월과 3.7개월, 질병이 진행하기까지의 시간 중앙값은 6.3개월과 3.7개월로 집계됐다.

안전성에 있어서는 각 약제가 가진 이상반응 양상을 벗어나지 않았으며, 내약성이 우수했다는 것이 연구진의 설명이다.

이에 연구진은 이번 연구 결과가 캄렐리주맙과 리보세라닙 병용요법을 절제불가능한 간세포암에서 새로운 1차 요법으로 지지한다고 의미를 부여했다.


◇티스렐리주맙, 단독요법으로 소라페닙 비열등성 입증
간세포암 2차 이상 치료 환경에서 지속적인 반응을 보였던 티스렐리주맙은 1차 치료 환경에서 단독요법으로 소라페닙에 도전장을 던졌다.

앞서 선발 면역항암제들이 단독요법으로는 썩 만족스럽지 못한 성적표를 남겼던 상황. 이에 티스렐리주맙은 우월성이 아니라 비열등성을 1차 목표로 설정했다.

또한 1차 평가변수를 전체생존율, 2차 평가변수는 객관적반응률과 무진행생존율, 반응지속기간 등으로 정의했다.

▲ 간세포암 2차 이상 치료 환경에서 지속적인 반응을 보였던 티스렐리주맙은 1차 치료 환경에서 단독요법으로 소라페닙에 도전장을 던졌다.
▲ 간세포암 2차 이상 치료 환경에서 지속적인 반응을 보였던 티스렐리주맙은 1차 치료 환경에서 단독요법으로 소라페닙에 도전장을 던졌다.

10일 공개된 이 연구(RATIONALE-301)의 최종 분석 결과는 최소 추적관찰 33개월 시점의 자료로, 티스렐리주맙군의 전체 생존기간 중앙값이 15.9개월, 소라페닙군은 14.1개월, 12개월 시점의 전체생존율은 58.3%와 57.2%, 24개월 시점은 39.0%와 31.8%, 36개월 시점은 29.2%와 20.3%로 티스렐리주맙군의 사망 위험이 15% 더 낮은 것으로 집계됐으며, 사전에 정의한 비열등성의 범주를 넘지 않아 통계적 유의성을 확보했다.(HR=0.85, P=0.0398)

객관적반응률은 티스렐리주맙이 14.3%, 소라페닙이 5.4%, 반응 지속기간 중앙값은 36.1개월과 11.0개월, 반응이 유지되고 있는 환자는 71.4%와 40.0%로 집계됐다.

다만, 무진행 생존기간 중앙값은 티스렐리주맙이 2.1개월, 소라페닙군이 3.4개월로 티스렐리주맙의 무진행 생존기간이 더 짧았다.(HR=1.11)

하지만, 6개월 시점의 무진행 생존율은 티스렐리주맙이 22.8%, 소라페닙이 35.8%로 초기에는 소라페닙의 무진행 생존율이 더 높았으나, 12개월 시점에는 티스렐리주맙이 19.0, 소라페닙이 18.1%로 역전됐고, 24개월 시점에는 13.9%와 6.1%로 간극이 더욱 벌어졌다.

반응이 나타난 환자에서 더 오래 유지되는 면역항암제의 특성이 두드러지게 나타난 것.

안전성에 있어서는 이전에 다른 암종에서 보고된 이상반응 양상을 벗어나지 않았으며, 관리가 가능한 수준이었다는 것이 연구진의 설명이다.

이에 연구진은 티스렐리주맙이 소라페닙과 비교해 전체 생존율에서 비열등하며 임상적으로 의미있는 이득을 보여주었다고 평가했다.


◇키트루다 vs 캄렐리주맙 엇갈린 성적 두고 다양한 해석
한편, 나란히 표적치료제와 병용요법을 시도했으나 결과가 달랐던 키트루다와 캄렐리주맙의 임상연구를 두고 다양한 가능성이 제시되고 있다.

약제의 측면에서는 표적에 대한 선택성에서 차이가, 임상 연구에 있어서는 대조군과 모집단, 연구방법에서 가능성이 언급됐다.

▲ 나란히 표적치료제와 병용요법을 시도했으나 결과가 달랐던 키트루다와 캄렐리주맙의 임상연구를 두고 다양한 가능성이 제시되고 있다.
▲ 나란히 표적치료제와 병용요법을 시도했으나 결과가 달랐던 키트루다와 캄렐리주맙의 임상연구를 두고 다양한 가능성이 제시되고 있다.

대조군에 있어서는 렌비마의 전체 생존기간 중앙값이 허가 임상에서 13.6개었으나 이번에는 19.0개월까지 늘어난 부분에 주목했다.

소라페닙 역시 허가 임상 이후 진행된 다양한 연구에서 전체 생존기간이 늘어나고 있지만, 렌비마보다는 짧다는 것.

뿐만 아니라 무진행 생존기간이나 객관적 반응률에서는 렌비마와 소라페닙이 상당한 차이를 보이고 있어 대조군 두 연구의 성적을 갈랐을 수 있었다는 평가다.

실제로 캄렐리주맙과 리보세라닙 병용요법의 전체 생존기간이 22.1개월로 20개월을 넘어섰다고는 하나, 키트루다+렌비마 병용요법의 전체 생존 기간 역시 21.2개월로 큰 차이가 없었다.

반면, 대조군의 전체 생존기간은 렌비마가 19.0개월에 달했던 반면, 15.2개월에 그쳤고, 티스렐리주맙 단독요법 임상에서도 14.1개월로 차이가 크지 않았다.

모집단에서는 키트루다+렌비마 병용요법 임상이 서양인을 중심으로 진행된 반면, 캄렐리주맙+리보세라닙 병용 임상은 아시아인이 대다수를 차지, 인종간의 차이도 영향을 주었을 수 있다는 가설이 제기됐다.

뿐만 아니라 간세포암 관련 임상에서 면역항암제에 좋은 반응을 보이는 것으로 나타난 B형 간염 환자도 키트루다+렌비마 병용요법에는 48%로 절반을 넘지 않았으나, 캄렐리주맙+리보세라닙 병용 임상에서는 75%에 달해 이러한 영향도 서로 다른 결과 불러온 가능성 중 하나로 꼽혔다.

이외에 연구 방법에서는 키트루다+렌비마 병용요법이 이중 맹검으로 진행된 반면, 캄렐리주맙+리보세라닙 임상은 레이블 공개 임상으로 진행됐다는 측면에서 차이가 있었을 수 있다는 분석이다.


 


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