[의약뉴스] 면역항암제의 투약 중단 시기와 후속 치료에 대한 의문을 해결할 실마리가 제시됐다.

면역항암제들은 이미 비소세포폐암을 비롯해 주요 암종에서 표준요법으로 자리를 잡았지만, 질병 진행 후 후속치료에 대해서는 연구가 부족하다.

특히 면역항암제의 연구분야가 대부분 표적이 없는 암종에 집중하고 있어 질병 진행 이후에는 근거가 부족한 항암화학요법에 의존하고 있다.

다른 한편으로는 대부분의 면역항암제들이 투약기간을 2년으로 설정, 근거가 부족한 상태에서 2년을 채우려 하거나 2년 후 중단을 고민해야 한다.

면역항암제의 특성상 2년간의 투약이 필요하지 않다는 의견도 있지만, 이에 대한 근거도 부족한 것이 현실이다.

이 가운데 11일(현지시간), 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서는 면역항암요법 후 질병이 진행한 환자에서 후속 치료를 평가한 임상과 질병이 잘 조절된 환장에서 6개월 차에 투약을 중단한 연구가 나란히 소개됐다.

먼저 사노피의 항PD-1 면역항암제 세미플리맙은 이전 치료 경험이 없는, EGFR/ALK/ROS1 변이 음성 비소세포폐암 환자들을 대상으로 진행한 EMPOWER 연구의 3년차 분석 결과가 공개됐다.

이 연구는 약 700명의 환자를 1대 1로 배정, 한 그룹은 질병이 진행할 때까지 세미플리맙 단독요법을 유지한 후 질병이 진행하면 세미플리맙에 추가로 4주기의 항암화학요법을 병행하도록 했다.

또한 다른 그룹은 연구자가 선택한 항암화학요법을 4~6주기간 투약한 후 질병이 진행하면 세미플리맙 단독요법으로 전환하도록 했다.

3년차 추적관찰 결과, 전체 환자군에서 세미플리맙의 전체생존기간(Oerall Survival, OS) 중앙값은 23.4개월, 항암화학요법은 13.7개월로, 세미플리맙의 사망 위험이 37%(HR=0.63, P=0.0001) 더 낮은 것으로 나타났다.

또한 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 각각 6.3개월과 5.3개월로 역시 세미플리맙의 질병 진행 또는 사망의 위험이 44% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.56, P=0.0001)

PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서는 세미플리맙의 전체 생존기간 중앙값이 26.1개월, 항암화학요법군은 13.3개월로 역시 세미플리맙의 사망 위험이 43% 더 낮았다.(HR=0.57, P=0.0001)

PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서 무진행 생존기간 중앙값도 세미플리맙은 8.1개월, 항암화학요법군은 5.3개월로 세미플리맙의 질병 진행 또는 사망의 위험이 49% 더 낮은 것으로 보고됐다.(HR=0.51, P=0.0001)

객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR) 역시 세미플리맙이 전체 환자군에서 42.3%, PD-L1 발현율 50% 이상인 환자군에서는 46.5%로 항암화학요법군의 21.4%와 21.0%를 크게 상회했다.

반응지속기간(Duration of Response, DoR) 중앙값 또한 세미플리맙은 전체 환자군과 PD-L1 발현율 50% 이상군 모두 23.6개월로 항암화학요법군의 5.9개월보다 4배 더 길었다.

이어 세미플리맙 단독요법군에서 질병이 진행한 환자 64명을 대상으로 세미플리맙을 유지하면서 4주기간 항암화학요법을 추가한 결과, 후속치료의 객관적 반응률이 31.3%로 이들이 질병 진행 전에 기록했던 객관적 반응률 29.7%와 큰 차이가 없었다.

또한 무진행 생존기간 중앙값도 질병 진행 전 6.2개월, 후속 치료에서는 6.6개월로 유사했으며, 전체 생존기간 중앙값은 질병 진행 후 15.1개월로 질병 전까지를 포함 총 27.4개월로 집계됐다.

세미플리맙 투약 중 질병이 진행하더라도 투약을 유지하며 항암화학요법을 추가한 결과 과거에 같은 환경에서 항암화학요법만 시행한 경우 보고됐던 전체생존기간(중앙값 8.4개월)을 크게 상회했다는 것이 연구진의 설명이다. 

또한, 안전성은 질병 진행 후 세미플리맙과 항암화학요법을 병행하더라도 크게 변화하지 않았다고 부연했다.

세미플리맙에 이어서는 옵디보(성분명 니볼루맙, BMSㆍ오노)와 여보이(성분명 이필리무맙, BMS) 병용요법을 6개월 차에 중단, 치료를 유지한 그룹과 비교한 IFCT-1701 연구결과가 공개됐다.

면역항암제는 반응이 나타난 환자에서 반응이 장기간 유지되는 특징을 보이는데, 그럼에도 불구하고 대부분 투약기간을 2년으로 설정하고 있지만, 실제 2년간의 투약기간을 모두 채우는 환자는 많지 않다.

특히 일반적인 항암제들은 부작용이 초기에 나타나 시간이 지나며 사라지는 반면, 면역항암제는 면역관련 이상반응이 시간이 지나도 발생해 지속적인 투여에 부담이 컸다.

반면, 면역체계에 작용하는 약제의 기전상, 면역 기억 효과가 있어 장기간 투약할 필요가 없다는 의견도 있었다.

이에 연구진은 면역항암제의 치료 중단 이후 질병 억제 효과를 평가하기 위해 연구를 진행했다.

연구는 진행성 비소세포폐암 환자 중 6개월간 옵디보와 여보이 병용요법으로 질병을 잘 조절하고 있는 환자들을 선별, 치료를 중단한 후 재발하면 옵디보+여보이 병용요법을 다시 시작한 그룹과 치료를 그대로 유지하다 질병이 진행하면 항암화학요법으로 변경한 그룹을 비교했다.

환자는 치료를 유지하는 그룹에 36명, 중단하는 그룹에 35명을 배정, 연구를 진행했는데, 중앙 추적관찰 25개월 시점에서 치료를 유지한 그룹의 면역관련 이상반응(28.8% vs 2.9%)과 심각한 이상반응(25.7% vs 11.%)의 빈도가 더 높았다.

반면, 무진행 생존기간 중앙값은 치료를 유지한 그룹이 20.8개월로 중단한 그룹의 35.2개월보다 짧았다.

6개월 무진행 생존율도 치료를 유지한 그룹이 72.5%, 중단한 그룹이 84.4%, 12개월 무진행 생존율은 55.6%와 81.2%로 차이가 컸다.

그럼에도 불구하고 옵디보+여보이 병용요법이 유럽에서 보험을 인정받지 못해 연구를 중단하게 되면서 통계적 유의성은 확보하지 못했다는 것이 연구진의 설명이다.

전체 생존기간은 양군 모두 중앙값에 이르지 않았으며, 12개월 전체생존율은 치료 유지군이 94.4%, 중단군이 96.9%, 18개월 전체생존율은 79.3%와 93.7%로 집계됐다.

비록 연구가 조기에 중단되며 유의미한 결과를 얻지는 못했지만, 중단 후 치료를 재개한 그룹에서 부정적인 신호는 나타나지 않았다는 것이 연구진의 평가다.

나아가 연구진은 지난 3월, 거의 비슷한 설계로 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)를 활용해 새로운 2~3상 임상을 시작했다고 덧붙였다.