[의약뉴스 in 싱가포르]

 

 

 

 

유한양행의 3세대 EGFR 표적치료제 렉라자(성분명 레이저티닙)가 1차 치료제 진입을 위한 채비를 마쳤다.

3일, 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia Congress 2022)에서는 연세암병원 폐암센터 조병철 센터장이 전세계 폐암 전문가들의 이목이 집중된 가운데 LASER 301 연구의 성공적인 결과를 공개했다.(하단 관련기사 참조)

이 연구는 13개국 96개 기관에서 총 393명의 환자를 대상으로 1세대 EGFR 표적치료제 이레사(성분명 게피티닙, 아스트라제네카)와 3세대 EGFR 표적치료제 렉라자의 안전성과 유효성을 비교하고 있는 이중맹검 임상이다.

LASER 301 이전, 1차 치료 환경에서 다국가 임상에 성공한 3세대 EGFR 표적치료제는 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카)가 유일했다.

그러나 EGFR 변이 폐암 환자가 가장 많은 아시아 국가에서는 비용 부담으로 인해 타그리소에 대한 접근성에 제한적이었다.

더군다나 아시아인에서는 타그리소의 효과에 의문부호가 달려 있던 터라, 탑라인 리포트를 통해 3상 임상에 성공한 보도된 LASER 301의 구체적인 결과에 아시아 폐암 전문가들의 관심이 집중됐던 상황.

이러한 기대를 반영하듯, 유럽임상종양학회는 학술대회 중 가장 주목할 연구들로 구성하는 Presidential Symposium에 LASER 301을 초대했다.

그리고 LASER 301의 구체적인 결과가 공개된 3일, 학술대회 현장은 2000여 석의 자리가 부족할 정도로 청중이 몰렸고, 일부 청중들은 강연장 밖에 설치된 모니터를 통해 중계를 들어야 하는 상황까지 연출됐다.

이목이 집중된 가운데 발표된 LASER 301 연구 결과는 그 기대를 충족하기에 충분했다. 대조약인 1세대 표적치료제 이레사와 비교해 연구의 1차 목표인 무진행 생존율(Progression-Free Survival, PFS)을 크게 개선한 것.

특히 상대적으로 아시아인과 L858R 변이 환자에서 유효성이 떨어졌던 타그리소와 달리 렉라자는 아시아인과 L858R 환자에서도 강력한 데이터를 확보, 경쟁력을 갖췄다는 평가다.

다만, 타그리소가 이미 1세대 EGFR TKI 대비 전체생존율(Overall Survival, OS) 개선 효과까지 입증한 반면, 렉라자는 아직 전체생존율에서 우월성이 나타나지 않았고, 안전성에 있어서도 감각이상의 발현율이 높다는 지적을 받았다.

이와 관련, 의약뉴스는 LASER 301 데이터가 공개된 싱가포르 썬텍씨티 컨벤션홀에서 연구 결과를 발표한 조병철 센터장과 싱가포르 국립암센터 로스 수 교수를 만나 LASER 301 연구에 대한 평가를 들어봤다.

 

◇아시아ㆍL858R 변이ㆍ뇌전이 여부에 상관없이 일정한 이득의 크기
조병철 교수에 따르면, LASER 301 임상에서 렉라자 투약군의 무진행 생존기간 중앙값은 20.6개월, 이레사 투약군은 9.7개월로, 렉라자 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 55% 더 낮았다.(HR=0.45, 95% CI 0.34-0.58, P<0.001)

수치적으로는 타그리소가 FLAURA 연구에서 보여준 무진행 생존기간 중앙값 18.9개월보다 더 길었지만, 대조군 대비 상대위험비(Hazard Ratio, HR)에서는 큰 차이가 없었다.(FLAURA HR=0.46)

그러나 주목해야 할 부분은 아시아인과 L858R 변이 환자, 뇌전이 환자에서 이레사 대비 렉라자의 상대위험비가 큰 차이를 보이지 않았다는 것이다.

EGFR 변이 중 Ex19del 변이 환자에서는 렉라자군의 무진행 생존기간 중앙값이 20.7개월, 이레사는 10.9개월이었고(HR=0.46), L858R 변이 환자에서는 17.8개월과 9.6개월로 수치는 낮아졌지만 상대위험비는 0.41로 오히려 이득의 크기가 조금 더 커졌다.

뇌전이 있는 환자에서는 렉라자 투약군의 무진행 생존기간 중앙값이 16.4개월, 이레사는 9.5개월로 렉라자 투약군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 57% 더 낮았고(HR=0.42, 95% CI 0.26-0.68), 뇌전이가 없는 환자에서도 렉라자의 무진행 생존기간 중앙값이 20.8개월, 이레사는 10.9개월로 역시 렉라자의 질병 진행 또는 사망의 위험이 56% 더 낮아(HR=0.44, 95% CI 0.32-0.60) 뇌전이 여부에 따른 이레사 대비 렉라자의 이득에는 큰 차이가 없었다.

인종별로는 아시아인에서 렉라자 투약군의 무진행 생존기간 중앙값이 20.6개월, 이레사가 9.7개월(HR=0.46)로 집계됐으며, 비(非)아시아인에서는 렉라자 투약군이 무진행 생존기간 중앙값에 이르지 않은 반면, 이레사군은 9.7개월(HR=0.38)로 집계됐다.

비아시아인에 비해 아시아인에서 상대위험비가 다소 높아졌지만, 전체 환자군과 큰 차이가 없는 수치다.

조병철 교수는 “LASER 301 연구를 총평하자면, 대조약인 게피티닙과 비교해 무진행 생존율을 통계적으로 유의하게 개선했으며, 그 외에 반응류률이나 중추신경계 활성(CNS activity)을 보여줬다는 것”이라고 평가했다.

이어 “이 데이터에서 다른 3세대 EGFR TKI들과 구분해 봐야 할 부분은 L858 변이 환자와 아시아인에 대한 부분”이라고 강조했다.

그 이유로 “3세대 치료제들을 직접 비교하는 연구는 기대하기 어렵다”면서 “그렇다면 약제를 선택하기 위해 특정 하위그룹에 대한 수치를 볼 수밖에 없다”고 설명했다.

이어 “L858R은 EGFR 변이 가운데 50%를 차지하며, 예후가 좋지 않은 인자로 잘 알려져 있다”면서 “(타그리소와 달리) 렉라자는 L858R 변이에서도 Exon19Del 변이에 준하는 상대위험비를 보여 상당히 고무적”이라고 역설했다.

뿐만 아니라 “렉라자는 전체 환자군에서 무진행 생존기간 중앙값이 20.6개월이었고, 아시아인에서도 20.6개월이었으며, 향후 발표할 예정이지만 한국인에서도 유사했다”며 “타그리소는 전체 환자에서는 좋았지만, 아시아인에서는 그렇지 못했다”고 강조했다.

또한 “뇌전이 환자에서도 큰 차이가 없었는데, 3세대 약물들끼리 직접 비교하는 연구가 불가능하다는 측면에서 (약제의 차이를 구분할 수 있는) 상당히 가치있는 데이터가 L858R 변이와 아시아인, 뇌전이 환자 그룹에서 나왔다”고 의미를 부여했다.

 

 

◇감각이상, 대부분은 1등급...치료 중단으로 이어지지 않아
고무적인 결과에도 불구하고, 렉라자의 특이적 이상반응에 대해서는 의문부호가 켜졌다. 대조군에 비해 상대적으로 감각이상(paraesthesia)의 빈도가 높았던 것.

특히 타그리소의 이상반응 프로파일에서는 나타나지 않았던 증상이라는 측면에서 관심이 집중됐다.

이와 관련 조 교수는 “일단 두 가지 같은 3세대 EGFR TKI이긴 하지만 약물이 다른 것은 확실하다”고 전제했다.

타그리소와 달리 아시아인이나 L858R 변이 환자, 뇌전이 환자에서 큰 차이가 없는 일관된 이득을 보여준 것이 두 약제간 차이를 보여주는 근거라는 평가다.

그는 “세포주 실험이나 동물실험에서 렉라자가 타그리소보다 더 강력한 효과를 보여주는 시그널이 있었다”며 “분자구조가 유사하고 표적이 동일하더라도 표적에 대한 억제 효과가 더 강력하기 때문에 이러한 효과가 나타나는 것으로 추정할 수 있다”고 설명했다.

이상반응에 있어 두 치료제에 차이가 나타나는 이유 역시 이와 무관치 않다는 분석이다. 다만, 렉라자에서 두드러진 감각이상은 충분히 관리 가능한 수준이었다는 설명이다.

조 교수는 “감각이상을 잘 살펴보면, 대부분은 1등급으로 다른 치료가 필요하지 않았고, 용량 감량으로 충분하게 조절이 가능했으며, 치료 중단으로 이어지지도 않았다는 것이 중요하다”고 강조했다.

상대적으로 “타그리소는 감각이상이 보고되지 않았지만 QT간격 증가라는 특징적인 이상반응이 보고됐다”면서 “QT 간격 증가는 환자에게 치명적일 수 있는데, 감각이상은 이처럼 치료 중단으로 이어지는 심각한 부작용은 아니었다”고 부연했다.

특히 “감각이상이 나타난 환자의 경우 렉라자의 용량(240mg)을 160mg으로 줄이면 대부분 해소된다”면서 “용량을 줄이더라도 혈장 내 농도는 240mg를 투약한 환자와 동일하게 유지되기 때문에 효과의 측면에서는 차이가 없다”고 강조했다.

그럼에도 불구하고 240mg을 표준 용량으로 설정한 이유에 대해서는 “240mg이 환자에게 제공되는 이득이 가장 크기 때문”이라며 “240mg에서 감각이상이 나타나는 환자는 160mg으로 용량을 줄이더라도 효과를 유지할 수 있으며, 환자에게 치명적인 치료 중단으로는 이어지지 않는다는 것이 중요한 메시지”라고 역설했다.

이어 “2세대 표적치료제 지오트립(성분명 아파티닙, 베링거인겔하임) 역시 이상반응 발현율이 높아서 대부분 용량을 조절해 사용한다”면서 “렉라자의 경우 240mg으로 시작해 이상반응이 나타날 경우 용량을 줄이거나 160mg으로 시작해 이상반응이 없으면 240mg으로 증량하는 전략이 가능할 것”이라고 제시했다.

다른 한 편으로는 우리나라 연구진이 감각이상을 조금 더 민감하게 보고했을 가능성도 시사했다. 

조 교수는 “LASER 201 연구에서 감각이상이 보고된 이후 이를 더 주의 깊게 살폈다”면서 “LASER 301 연구 중 서양인에서 감각이상은 아시아인의 절반으로, 실제로는 보고된 것보다 적을 것”이라고 분석했다. 

 

◇40%에 가까운 환자가 크로스오버, 전체생존율 희석
LASER 301 연구의 또 다른 한계는 이레사와 비교해 전체 생존율에서의 이득이 뚜렷하지 않았다는 것이다.

조병철 교수에 따르면, LASER 301 연구의 전체생존율 데이터 완성도는 29%로, 두 그룹 모두 전체생존기간이 중앙값에 이르지 않았다.

그럼에도 불구하고 6개월 시점에서부터 차이가 벌어지기 시작했다. 18개월 시점에는 렉라자군의 전체생존율이 80%, 이레사군은 72%로 벌어졌다.

렉라자의 사망 위험은 이레사보다 26% 더 낮았지만(HR=0.74, 95% CI 0.51-1.08) 통계적으로 의미있는 차이를 보이지는 못했다.(P=0.116)

이와 관련, 조 교수는 “(타그리소의) FLAURA 임상 당시와 지금은 상황이 많이 다르다”면서 “당시에는 1, 2세대 EGFR TKI 외에 가용한 옵션이 없었지만, 지금은 다양한 치료제들이 등장했고, 기본적으로 타그리소를 쓰고 있다”고 전제했다.

이어 “이로 인해 연구 내에서 이레사 투약 중 렉라자로 전환한 환자와 연구에서 이탈해 렉라자나 타그리소 등으로 치료를 이어간 크로스오버 환자가 거의 40%에 달한다”면서 “이러한 환경에서 전체생존율 개선 효과를 확인하기란 쉽지 않다”고 지적했다.

그럼에도 불구하고 “아직까지 통계적으로 의미 있는 차이로 나타나지는 않았지만, 6개월 시점부터 차이가 벌어져 강력한 이득을 보여주고 있다”며 “내년 말이나 내후년 초 추가 분석 결과를 공개할 예정인데, 그때까지 기다려봐야 한다”고 강조했다.

특히 “IPCW(Inverse Probability Censoring Weighting, 역확률 중단 가중치)라고 해서 후속 치료의 영향을 완전히 상쇄시키는 분석 방법이 있는데 여기에서는 렉라자가 전체생존율에서 더욱 강력한 차이를 보였다”고 자신감을 드러냈다.

 

◇글로벌 허가 “Why not?”
만일 최종 전체생존율 분석에서도 통계적으로 의미있는 차이를 보여주지 못한다 하더라도 렉라자가 1차 치료제로 허가를 받는 데에는 무리가 없을 것이라는 게 로스 수 교수의 평가다.

FLAURA 당시와 달라진 임상 환경과 40%에 가까운 크로스오버를 고려하면, 전체생존율 데이터가 허가에 영향을 주지 않을 것이란 설명이다.

특히 그는 “이 연구의 1차 목표는 무진행 생존율이었고, 여기에서 렉라자는 강력하고 일관된 이득을 확인했다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “LASER 301은 다국가 임상으로, 현재까지 다국가 임상을 진행한 3세대 EGFR TKI는 타그리소와 렉라자 뿐”이라며 “중국에서 개발하고 있는 3세대 EGFR TKI는 중국인만을 대상으로 임상을 진행해 중국 이외의 국가에서는 허가를 받을 수 없지만, 렉라자는 그렇지 않다”고 역설했다.

또한 조병철 교수는 “비록 LASER 301에는 실제 미국에서 사는 사람들이 참여하지 않았지만, 다양한 인종이 포함돼 있다”며 “리브리반트(성분명 아미반타맙, 얀센)과 렉라자의 병용요법을 평가하는 MARIPOSA나 CHRYSALIS 임상에 미국인들이 포함되어 있기 때문에 미국FDA 허가에도 영향이 없을 것”이라고 전망했다.

 

◇“Striking result. It’s a pleasant surprise.”
조병철 교수는 LASER 301 연구를 통해 렉라자가 또 하나의 ‘Standard of Care(표준요법)’이 될 것이라고 기대를 밝혔다.

그는 “이번 학술대회 중 LASER 301 연구가 발표되기 전에 이미 렉라자를 Standard of Care로 꼽는 연구자가 있었다”면서 ”실제로 최근에는 주요 임상연구에서 타그리소와 함께 렉라자를 3세대 EGFR TKI 중 백본(Back bone)으로 제시하고 있다“고 전했다.

보다 구체적으로 ”4세대 EGFR TKI 임상에서는 이전 치료제로 렉라자를 포함하고 있으며, 병용요법 연구에서는 렉라자를 백본으로 추가하고 있다‘고 설명했다.

다만 “중요한 것은 미국 국가 종합암네트워크(NCCN)나 미국임상종양학회(ASCO), 유럽종양학회(ESMO) 진료지침에 포함되어야 하는데, 이를 위해선 글로벌 승인이 이뤄져야 한다”면서 “식약처의 승인은 문제가 되지 않을 것이고, 글로벌 승인에도 문제가 없을 것이라 생각하며, 그렇게 되면 렉라자가 ‘One of the standard of care’가 될 것”이라고 자신했다.

나아가 “(타그리소의 FLAURA 연구와 비교하면) Exon19Del 변이 환자에서 큰 차이 없이 L8585R에서는 (FLAURA보다) 더 개선된 효과를 보였기 때문에 L8585R 변이 환자에서는 더 선호되는 옵션이 될 것”이라고 전망했다.

실제로 최근 L8585R 변이 환자를 표적으로 하는 임상연구에서 렉라자를 백본으로 활용하고 있다는 설명이다.

로스 수 교수는 한 발 더 나아가 LASER 301 임상 결과를 투고 “충격적”이라며 “즐거운 놀라움”이라고 평가했다.

그 이유로 “전세계 EGFR 변이 환자 가운데 80% 이상이 아시아인인데, 타그리소는 거의 사용하지 못하고 있다”면서 “이 가운데 타그리소는 예후가 좋지 않은 것으로 알려진 L8585R 변이 환자와 뇌전이 환자는 물론 아시아인에서도 렉라자가 일관된 이득을 보이며 아시아 태평양 지역 환자들에게 큰 희망을 주는 일을 했다”고 의미를 부여했다.

조병철 교수는 “(4세대 EGFR TKI들이 개발되고 있어) LASER 301이 3세대 EGFR TKI로서는 두 번째이자 마지막 다국가 임상이 될 것”이라며 “이미 유럽에서는 렉라자를 타그리소와 함께 또 하나의 표준요법 중 하나로 인정하고 있다”고 역설했다.

이어 “유럽종양학회가 이번 학술대회에서 LASER 301연구를 Presidential Symposium 연제로 선정한 이유는 다국가 임상의 가치를 인정해 준 것”이라며 “그런 면에서 상당히 고무적”이라고 소감을 전했다.