[의약뉴스 in 싱가포르] PARP 저해제 제줄라(성분명 니라파립, 다케다ㆍGSK)와 안드로겐 수용체 저해제 자이티가(성분명 아비라테론, 얀센)가 아시아인에서도 시너지를 확인했다.
자이티가는 최근 전립선암 분야에서 PARP 저해제들과 시너지를 강화하고 있다. 앞서 린파자와 시너지를 확인했던 자이티가는 지난 2월, 미국임상종양학회 비뇨기암 심포지엄(ASCO GU 2022)에서 제줄라와의 시너지를 확인한 MAGNITUDE 3상 임상 첫 번째 분석 결과를 공개했다.
MAGNITUDE 3상 임상은 이전 치료 경험이 없는 전이성 거세저항성 전립선암 환자들을 대상으로 제줄라와 자이티가, 프레드니손 3제 병용요법(이하 제줄라군)을 위약과 자이티가, 프레드니손 병용요법(이하 위약군)과 비교하고 있다.
연구의 1차 평가변수는 독립적검토위원회가 평가한 방사선학적 무진행 생존율(radiographic Progression-Free Survival, PFS), 2차 평가변수는 전체생존율(Overall Survival, OS), 항암화학요법까지의 시간(Time To Cytotoxic Chemotherapy, TTCC), 증상 진행까지의 시간(Time To Symptomatic Progression, TTSP), 안전성 등으로 정의, 상동재조합복구(Homologous Recombination Repair, HRR) 변이 여부에 따라 두 가지 코호트로 구분해 평가했다.
이 가운데 상동재조합복구 유젼자 변이 음성 환자에서는 제줄라군의 이득이 확인되지 않아 환자 모집이 중단됐다.
이와는 달리 상동재조합복구 변이 양성 거세저항성전립선암 환자에서는 연구의 1차 목표를 달성했다.
중앙추적관찰 18.6개월 시점에 검토위원회가 평가한 제줄라군의 방사선학적 무진행 생존기간 중앙값은 16.5개월로 위약군의 13.7개월과 비교해 방사선학적 질병 진행 또는 사망의 위험이 27% 더 낮았다.(rPFS HR=0.73, 95% CI 0.56-0.96, P=0.0217)
연구자가 평가한 방사선학적 무진행 생존기간 중앙값도 제줄라군이 19.0개월로 위약군의 13.9개월과 비교해 방사선학적 질병 진행 또는 사망의 위험이 36% 더 낮았다.(rPFS HR=0.64, 95% CI 0.49-0.86, Nominal P=0.0022)
상동재조합복구 변이 가운데 BRCA 1/2 변이 환자에서는 위약군 대비 제줄라군의 이득이 더욱 컸다.
중앙추적관찰 16.7개월 시점에 검토위원회가 평가한 제줄라군의 무진행 생존기간 중앙값이 16.6개월로 위약군의 10.9개월과 비교해 방사선학적 질병 진행 또는 사망의 위험이 47% 더 낮은 것으로 집계됐다.(rPFS HR=0.53, 95% CI 0.36-0.79, P=0.0014)
연구자가 평가한 방사선학적 무진행 생존율은 제줄라군이 19.3개월, 위약군이 12.4개월로 역시 제줄라군의 방사선학적 질병 진행 또는 사망의 위험이 50% 더 낮았다.(rPFS HR=0.50, 95% CI 0.33-0.75, Nominal P=0.0006)
항암화학요법까지의 시간은 전체 상동재조합복구 변이 환자에서 제줄라군이 중앙값에 이르지 않은 가운데 위약군은 26.0개월로 제줄라군에서 항암화학요법에 노출될 위험이 41% 더 낮았고(TTCC HR=0.59, 95% CI 0.39-0.89, P=0.0108), BRCA1/2 변이 환자 역시 제줄라군은 중앙값에 이르지 않았으나 위약군은 26.0개월로 제줄라군이 항암화학요법에 노출될 위험이 42% 더 낮았다(TTCC HR=0.58, 95% CI 0.33-1.01, Nominal P=0.0495).
증상 진행까지의 시간은 전체 상동제조합복구 변이 환자에서 양군 모두 중앙값에 이르지 않은 가운데 제줄라군의 증상 진행 위험이 31% 더 낮았고(TTSP HR=0.69, 95% CI 0.47-0.99, P=0.0444), BRCA 1/2 변이 환자에서는 제줄라군이 중앙값에 이르지 않은 가운데 위약군은 19.8개월로 제줄라군의 증상 진행 위험이 32% 더 낮았다(TTSP HR=0.68, 95% CI 0.42-1.11, Nominal P=0.1224)
또한 전립선 특이항원 진행까지의 시간(Timo To PSA Progression, TTPP)은 전체 상동재조합복구 변이 양성 환자에서 제줄라군의 중앙값이 18.5개월, 위약군은 9.3개월로 제줄라군의 전립선 특이항원 진행 위험이 43% 더 낮았고(TTPP HR=0.57, 95% CI 0.43-0.76, Nominal P=0.0001), BRCA1/2 변이 환자에서는 제줄라군이 중앙값에 이르지 않은 가운데 위약군은 9.2개월로 제줄라군의 전립선 특이항원 진행 위험이 54% 더 낮았다(TTPP HR=0.46, 95% CI 0.30-0.69, Nominal P=0.0002)
전체 생존기간은 충분히 완성되지 못했으나, 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)은 전체 상동재조합복구 유전자변이 환자에서 제줄라군이 22%의 완전반응(Complete Response, CR) 포함 60%로 위약군의 28%(완전반응 11%)를 크게 상회했다.
BRCA1/2 변이 환자 역시 제줄라군의 객관적반응률이 18%의 완전반응 포함 52%로 위약군의 31%(완전반응 14%)을 크게 상회했다.
안전성에 있어 치료 관련 3/4등급 이상반응과 약과 관련한 심각한 이상반응, 이상반응으로 인한 용량 감량, 치료 중단은 제줄라군이 더 많았으나 마지막 투약 훅 30일 이내 사망률은 같았고, 전립선 암으로 인한 사망은 제줄라군이 더 낮았다.
이어 2일 진행된 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia Congress 2022)에서는 이 연구 중 아시아인에 대한 하위분석 결과가 추가로 공개됐다.
아시아인은 제줄라군 212명 중 28명, 위앾군 211명 중 40명에 대한 자료로, 전체 환자군에 비해 아시아 환자에서는 제줄라군의 BRCA2 변이 비율이 상대적으로 더 높았고(53.6% vs 40.6%), 위약군은 오히려 BRCA2 변이 비율이 낮았다(37.5% vs 41.7%)
상대적으로 이전에 안드로겐수용체 차단제 치료 이력이 있는 환자의 비율은 아시아인 환자 중 제줄라군이 7.1%로 위약군의 20.0% 및 전체 환자군 중 제줄라군(23.6%)와 위약군(22.7%)보다 낮았다.
유효성 평가에서는 아시아인에서도 일관된 이득이 확인됐다. 전체 상동재조합복구 변이 환자에서 독립적 검토위원회가 평가한 방사선학적 무진행 생존기간 중앙값은 제줄라군이 22.0개월, 위약군이 11.1개월로 전체 환자군의 16.5개월과 위약군의 13.7개월에 비해 제줄라군의 방사선학적 무진행 생존기간이 더 길었던 반면, 위약군은 더 짧았다.
이에 따라 위약군 대비 위약군 대비 방사선학적 질병 진행 또는 사망의 위험은 독립적 검토위원회 평가 기준 55%(HR=0.45, 95% CI 0.20-1.02)가 더 낮아 전체 환자군의 27%보다 제줄라군의 이득이 더욱 컸다.
연구자 평가 기준 역시 아시아인에서는 제줄라군의 방사선학적 질병 진행 또는 사망의 위험이 50% 더 낮았고(HR=0.50, 95% CI 0.20-1.24, P=0.0217), 전체 환자군의 0.64보다 제줄라군의 이득이 더 컸다.
항암화학요법까지의 시간(HR=0.00, P=0.0071), 증상 진행까지의 시간(HR=0.42, P=0.1858), 전체생존율(HR=0.62, P=0.3939), 전립선 특이항원 진행(HR=0.36, P=0.0364), 객관적반응률(RR=2.75, P=0.022) 등의 2차 평가지표도 모두 전체환자군보다 아시아인에서 제줄라의 이득이 조금 더 큰 경향을 보였다.
안전성에 있어서는 이상반응 발현율과 치료 중단 등에서 아시아인과 전체 환자간 큰 차이가 없었다.
