[의약뉴스]

 

 

BMS가 주사제들이 득세하고 있는 자가면역질환 치료제 시장에서 경구제로의 패러다임 전환을 이끌고 있다.

특히 인터루킨(Interleukine) 억제제들이 PASI 100이라는 경이로운 임상데이터를 앞세워 시장을 평정한 건선 분야에서 안전성과 편의성을 앞세운 경구제, 소틱투(성분명 듀크라바시티닙)를 출시하며 선택의 폭을 넓혔다.

중등도~중증 건선에 10여년 만에 등장한 새로운 경구제로, 생물학적제제에 비견할 만한 효과를 보여 주사제 일색인 중등도-중증 판상 건선 치료의 패러다임 전환을 이끌 것이란 평가다.

인터루킨 억제제 등 생물학적 제제에 뒤지지 않는 효과에 안전성과 편의성을 더해 주사제에 대한 부담이 큰 환자에게는 앞단에서 경구제를 통한 치료의 기회를, 생물학적 제제 치료에 실패했던 환자에게는 다시 한 번 치료를 이어갈 수 있는 추가 치료의 기회를 제공할 것으로 기대를 모으고 있다.

보건복지부도 지난 4월, 중등도~중증 건선 환자에서 소틱투 치료에 건강보험 급여를 인정, 이 같은 기대에 부응했다.

이와 관련, 의약뉴스는 현재 일본 건선연구학회 회장이자 POETYK PSO-1 등 소틱투의 주요 임상 연구에 주저자로 참여한 아키미치 모리타 교수를 만나 건선 치료에 있어 미충족 수요와 경구제로서 소틱투의 가치를 조명했다.

 

◇소틱투, 안전성과 유효성이 뛰어난 경구제
건선은 면역학적 이상으로 발생하는 만성, 염증성, 난치성, 비전염성 피부 질환으로, 국내 유병률은 약 3%, 환자 수는 약 150만 명 정도로 추정된다.

그러나 국내 추정 환자 수 대비 병원에서 치료를 받고 있는 환자는 15%에도 미치지 못하고 있는 것으로 보고되고 있다. 

이는 질환에 대한 낮은 인식뿐만 아니라 민간요법이나 보완대체의학 등에 의존하는 경우가 많기 때문이다.

모리타 교수는 “좋은 치료 옵션으로 치료하는 것도 중요하지만, 환자가 스스로 열심히 걷는다거나, 여러가지 활동을 하는 등 생활 습관을 개선하는 것도 건선치료에 있어 바람직하다”고 전제했다.

그러나 “생활습관의 개선이나 음식 섭취 등의 민간요법에만 의존하는 것은 문제”라며 “좋은 치료제로 치료를 병행하는 것이 중요하다”고 강조했다.

건선 치료 옵션으로는 ▲국소요법(외용제) ▲광선요법 ▲전신요법(경구제) ▲생물학적 제제(주사제) 등이 있으며, 환자의 중증도 및 활성도, 병변의 형태ㆍ상태ㆍ부위, 환자의 나이와 건강, 스트레스 취약도 및 질환 이해도 등을 종합적으로 고려해 결정한다.

일반적으로는 국소요법이나 광선요법을 우선적으로 시행해 잘 반응하지 않는 경우 전신요법을 시행하고, 여기에도 반응하지 않을 경우 생물학적 제제를 고려한다.

그러나 기존의 전신요법제는 환자의 면역을 억제하면서 다양한 부작용을 야기하기 때문에 장기간 투약하기에 어려움이 있었다.

모리타 교수는 “건선 치료에 사용할 수 있는 전신 치료제들은 여러 가지가 있지만, 과거에 전통적으로 사용되던 메토트렉세이트(Methotrexate, MTX)나 사이클로스포린(Cyclosporine), 디메틸푸마르산염(Dimethyl fumarate, DMF)과 같은 약제들은 부작용 및 유효성 측면에서 장단점이 있기 때문에 환자들에게는 새로운 경구제가 필요했다”고 설명했다.

이 가운데 등장한 소틱투는 건선 발병의 주요 경로인 인터루킨 23과 17사이를 연결하는 핵심 고리인 TYK2 신호를 선택적으로 표적해 알로스테릭하게 억제하는 계열 내 최초(First-in-Class)의 TYK2 억제제다.

중등도~중증 건선에 10여년 만에 등장한 새로운 경구제로, 주요 임상연구에서 뛰어난 안전성에 더해 생물학적제제에 비견할만한 효과를 보여 건선 치료의 미충족 수요를 해결할 새로운 옵션으로 기대를 모으고 있다.

모리타 교수는 “건선은 장기적인 관리가 필요한데 문제는 환자들이 점점 나이가 든다는 것”이라며 “전통적인 약제의 경우 신장 기능 등을 꾸준하게 관리헤야 하고, 혈액 검사도 해야 하기 때문에 환자들이 자주 내원해야 하는 불편함이 있다”고 지적했다.

강력한 효과를 바탕으로 전신 치료제의 한계를 극복하며 중등도-중증 건선 치료의 중심축이 된 생물학적제제 역시 한계가 있다는 것이 모리타 교수의 지적이다.

그는 “일본에도 많은 생물학적제제가 있지만 여전히 미충족 수요가 존재한다”면서 “특히 PASI(건선 영역 및 중등도 지수, Psoriasis Area and Severity Index) 점수가 10점 이상이거나 건선 체표면적(Body Surface Area, BSA)이 10% 이상인 경우는 중증 건선으로 진단하는데, 중증 건선 환자에게는 최신 치료 옵션(Advanced Therapy)이 필요하다”고 전제했다. 

그러나 “생물학적제제는 일본에서도 상당히 고가로, 환자가 지불해야 하는 비용이 상당하다”면서 “이처럼 치료제 접근성 자체에 제한이 있을 수도 있지만, 손이나 발 등 겉으로 보이는 부위에 건선이 나타나는 경우에는 환자의 활동을 제한한다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “중증 건선 환자의 경우 일반적으로 생물학적제제를 사용하고 있지만, PASI 점수가 약 5점, BSA가 3~5%인 경증에서 중등도인 환자들에서 미충족 수요가 존재한다”면서 “이런 환자에서는 생물학적제제 외에 다른 치료법이 필요하다”고 강조했다. 

여기에 더해 “PASI와 BSA지수뿐 아니라 환자의 삶의 질(Quality of Life, QoL) 또한 고려해야 한다”면서 “이에 일본에서는 국소치료로 효과가 없을 경우 이러한 지수들을 개선하기 위해 소틱투와 같은 전신치료제를 고려하고 있다”고 밝혔다.

이어 “소틱투는 세계 최초로 출시된 TYK2 저해제로, 경구 치료제”라며 “TYK2는 건선 발병의 중점적인 역할을 하는 것으로 알려진 인터루킨 17과 23 경로의 중심 연결고리로, 소틱투는 그 TYK2 신호를 선택적으로 표적하는 데 매우 중요한 역할을 한다”고 소개했다.

특히 “소틱투의 굉장히 중요한 장점은 여러 타깃을 표적하는 것으로, 인터루킨 17과 23뿐만 아니라 인터루킨 20 패밀리, 인터페론(Interferon, IFN) α와 β를 표적한다”면서 “그래서 치료 효과가 굉장히 좋게 나오고 있다”고 역설했다.

이외에도 “소틱투는 6mg이라는 최소한의 용량으로도 안전성과 유효성이 뛰어나며, 경구용 제제로 투약 편의성에서도 장점이 있다”고 부연했다.

 

◇일관된 안전성과 유효성 입증한 소틱투, 아시아인에서 효과 더 뛰어나
소틱투는 전신 요법 또는 광선 요법을 필요로 하는 중등도~중증 성인 판상 건선 환자 총 1686명을 대상으로 진행한 두 건의 무작위 대조 3상 임상, POETYK PSO-1(666명) 및 POETYK PSO-2(1020명)을 통해 안전성과 유효성을 입증했다.`

두 연구의 공동 1차 평가변수는 임상 16주차 시점의 PASI 75 반응률과 sPGA 점수가 기저시점 대비 2점 이상 개선되며 0(완전히 깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)을 달성한 환자 비율로 정의했다.

분석 결과 POETYK PSO-1 연구에서 16주차 PASI 75 반응률은 소틱투 투여군이 58.4%로 아프레밀라스트군의 35.1% 및 위약군 12.7%과 비교해 유의미하게 높은 것으로 나타났다.(모두 p<0.0001).

또한 소틱투 투여군의 sPGA 0/1 달성 비율도 53.6%로 아프레밀라스트군의 32.1% 및 위약군 7.2%보다 유의하게 높은 것으로 나타났다.(모두 p< 0.0001)

POETYK PSO-2 연구 역시 16주차에서 소틱투 투여군의 PASI 75 반응률이 53.0%로 아프레밀라스트군의 39.8% 및 위약군 9.4%보다 높은 것으로 나타났다.(아프레밀리스트군 p=0.0004, 위약군 p<0.0001).

또한 소틱투 투여군의 sPGA 0/1 달성 비율도 49.5%로 아프레밀라스트군의 33.9%과 위약군 8.6%보다 유의미하게 높은 것으로 나타났으며(모두 p<0.0001), 소틱투의 높은 반응률은 52주차까지 유지됐다.

뿐만 아니라 두 연구 모두 소틱투 투약군에서 PASI 점수가 더 빠르게 감소, 16주차에는 기저치 대비 14점 이상 감소하며 4.2~4.4점이 줄어든 위약군을 크게 상회했다.

나아가 두 연구의 통합분석에서는 건선 중에서도 치료가 어렵고 삶의 질을 악화시키는 두피, 손ㆍ발바닥, 손톱 건선에서 각각 64%, 49.1%, 20.5%의 반응률(PGA 0/1기준)로 모두 위약(17.3%, 16%, 8.3%)을 크게 상회했다.(모두 P<0.0001)

여기에 더해 우리나라와 대만, 중국 환자가 포함된 PSO-3 및 일본 환자들을 대상으로 진행한 PSO-4 연구에서도 소틱투의 일관된 안전성과 유효성을 확인했으며, 특히 아시아 환자에서 PASI 달성률이 더 높은 양상을 보였다.

모리타 교수는 “소틱투는 POETYK PSO-1, 2, 3, 4 등 4건의 연구가 진행됐는데, 일본은 POETYK PSO-1과 4에 참여했다”면서 “임상 연구에서 약물의 효과를 정확히 측정하기 위해 유사한 프로토콜로 두 개 이상의 다른 지역에서 연구를 진행하기도 하는데, POETYK PSO-1과 2가 이 경우에 해당한다”고 설명했다. 

이어 “소틱투는 POETYK PSO-1과 2 연구에서 데이터가 굉장히 좋게 나왔다”며 “1차 평가변수인 PASI 75 달성률을 분석한 결과, POETYK PSO-1 연구에서 아프레밀라스트군이 35.1%, 위약군은 12.7%에 그친 반면, 소틱투 투여군에서는 58.4%가 나왔다”고 소개했다. 

또한 “POETYK PSO-2 연구에서는도 아프레밀라스트군이 39.8% 위약군은 9.4%에 그친 반면, 소틱투 투여군에서는 53.0%가 나왔다”며 “전부 통계적으로 유의미한 결과라고 볼 수 있다”고 의미를 부여했다.

여기에 더해 “POETYK PSO-4는 일본에서 진행한 다기관, 오픈 라벨 연구로, 임상 연구 16주차에서 76.2%의 환자에서 PASI 75를 달성했다”면서 “또한 POETYK PSO-1 글로벌 데이터 중 일본인에 대한 하위분석 결과에서 소틱투 투여군의 PASI 75 달성률은 78.1%로 나타났다”고 전했다.

이외에도 “한국과 중국, 대만 환자 220명이 포함된 POETYK PSO-3에서도 소틱투 투약군의 PASI 75 달성률이 68.8%로 나타났다”며 “하위 분석 결과에서도 높게 나타나고 있는데, 이처럼 아시아인에서 PASI 달성률이 더 높게 나타나는 이유는 체질량지수(Body Mass Index, BMI)와 관련이 있는 것으로 생각된다”고 밝혔다.

구체적으로 “소틱투는 기존 생물학적제제 사용 여부에 관계 없이 BMI가 낮을 경우 확실히 더 효과가 좋다”면서 “낮은 용량의 경구제이기 때문에 글로벌 데이터에 비해 상대적으로 BMI가 낮은 일본 등 아시아인에서는 더 나은 효과를 보이는 것이 아닐까 생각한다”고 분석했다.

다만 최근 생물학적 제제들이 앞다퉈 PASI 100 달성률을 공개하며 경쟁하고 있는 상황에서 소틱투의 PASI 75 달성률이 상대적으로 낮아보일 수 있지만, 실제로는 비교 가능한 수준이라는 것이 모리타 교수의 설명이다.

그는 “글로벌 데이터를 기준으로 보면, 소틱투의 PASI 75 달성률은 약 60%로 상대적으로 낮아 보이는 수치일 수 있다”면서도 “그렇지만 일본의 POETYK PSO-4 연구 결과와 POETYK PSO-1 연구의 일본인 하위 분석에서는 PASI 75 달성률이 70~80%로 보고됐으며, PASI 90 달성률도 42~50%정도로, 이는 기존의 생물학적제제와 비교 가능한 수준”이라고 강조했다.

무엇보다 “중요한 점은 소틱투가 경구제라는 것”이라며 “건선 치료제는 임상적 유효성과 안전성뿐만 아니라 가격과 복용 편의성도 간과할 수 없는 문제인데, 소틱투로 치료 환경이 변화돼 기존에는 국소치료에 효과가 없으면 무조건 생물학적제제를 고려했지만, 이제는 경구제로 치료를 시작할 수 있게 됐다”고 의미를 부여했다.

 

◇건선의 다양한 경로에 작용하는 소틱투, 1차 전신요법제로 고려해야
소틱투의 등장으로 중등도-중증 건선 환자에서 치료제 선택의 폭이 넓어졌다.

특히 소틱투는 생물학적 제제 치료 이력이 있는 환자와 없는 환자 모두에서 긍정적인 데이터를 보유하고 있어, 중등도-중증 건선 환자의 어느 단계에서나 활용할 수 있다.

생물학적 제제 치료에 실패해 치료제를 바꿔야 하는 환자에서 우선적으로 고려할 수 있는 옵션이기도 하지만, 경구제인 만큼 주사제인 생물학적 제제 투약을 꺼리는 환자에서 생물학적 제제 투약 이전에 선택할 수 있는 옵션이기도 하다.

특히 소틱투는 건선의 특정 경로만 차단하는 기존의 생물학적 제제에 비해 보다 다양한 경로에 작용하기 때문에, 생물학적 제제보다 먼저 고려할 필요가 있다는 평가다.

모리타 교수는 “국소치료 이후 전신치료를 고려할 때에는 경구용제제와 생물학적제제 두 가지로 나눠서 접근할 필요가 있다”고 전제했다.

이 가운데 “생물학적제제는 무엇을 표적 하느냐에 따라서 효과와 투여주기가 다르다”면서 “생물학적제제 별로 차이가 있기 때문에, 치료를 시작해보고, 자주는 아니라도 다른 치료제로 스위칭하는 방법을 고려할 필요가 있다”고 설명했다. 
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반면 “소틱투는 여러 경로를 표적 한다”면서 “즉, ‘어떤 경로를 표적 하니 효과가 있을 것이다’, 혹은 ‘안 되면 바꾸자’하는 고려를 할 필요가 없다”고 강조했다. 

경구제로서의 장점은 단순히 복약 편의성에 그치지 않는다. 무엇보다 온도에 영향을 받지 않고 보관도 용이해 운송이나 장기간 여행시에도 장점이 있다는 설명이다. 

모리타 교수는 “생물학적 제제는 온도 관리가 필요하기 때문에 오지(산악, 해안 지역 등)로 수송하는 것이 상당히 어렵다”면서 “일본도 그렇지만 아프리카와 같은 지역의 경우 의약품 수송에 여러 가지 어려운 점이 있다”고 지적했다. 

이어 “그럼에도 불구하고 이전에는 국소치료에 효과가 없는 환자에겐 1차적으로 생물학적제제를 생각했지만, 실용적인 측면에서 이제는 상온에서도 보관이 가능하고 수송도 용이한 소틱투를 고려해 볼 필요가 있다”면서 “특히 소틱투의 복용법은 매일 한 번 6mg의 작은 정제를 먹는 것이기 때문에, 환자 입장에서는 상당히 따르기 쉬운 복용법”이라고 강조했다.

결론적으로 “이제는 건선의 발병 기전, 약리 등을 이해할 수 있기 때문에 건선 환자라면 국소치료 이후 경구제인 소틱투를 1차적으로 생각해 볼 수 있을 것”이라며 “그럼에도 불구하고 미충족 수요가 남아 있다면, 어떤 특정 경로를 좀 더 강하게 억제할 필요가 있을지를 고려해 그에 맞는 생물학적제제를 써볼 수 있을 것”이라고 제언했다.

여기에 더해 “현재 국소치료 이후 경구용 전신치료 옵션을 사용하고 이후 생물학적제제를 고려하고 있다면, 앞으로는 생물학적제제를 쓰는 환자들을 이 경구용 전신치료 옵션으로 전환하는 것을 생각해 보게 될 것 같다”고 전망했다.

◇건선 치료제, 효과 외에도 다양한 요소를 고려해야
최근 소개되고 있는 생물학적 제제들이 건선 치료의 치료 성적을 더할 나위 없이 높은 수준으로 끌어 올리고 있지만, 환자들은 여전히 새로운 치료제를 갈구하고 있다.

실제로 지난 2020년 일본과 북미, 유럽에서 건선 환자 3806명을 대상으로 진행한 설문조사 결과, 약 84%의 환자들이 ‘더 나은 치료법이 필요하다’고 응답했으며, 현재 사용하고 있거나 기존 사용했던 치료 옵션에 대해 부담을 느끼고 있는 것으로 조사됐다.

뿐만 아니라 올해 초에는 미국에서 생물학적 제제로 치료를 받고 있는 중등도-중증 건선 환자 네 명 중 세 명이 신규 경구제로 전환할 의향이 있다고 답했다는 설문조사 결과가 Dermatology and Therapy에 게재되기도 했다.

생물학적 제제의 강력한 치료 효과에도 불구하고 환자들에게는 여전히 미충족 수요가 적지 않다는 의미로, 건선 치료제 선택에 있어 효과 외에도 추가적으로 고려해야 할 요소가 많다는 의미다.

모리타 교수는 “미래에는 다양한 경구용 전신치료 옵션들이 등장할 것이기 때문에, (치료제의 우선순위를 따지기에는) 어느 정도 경험이 축적돼야 한다”고 전제했다.

뿐만 아니라 “지금 새로 나오는 생물학적제제는 임상 연구에서 PASI 100 데이터가 나오고 있기 때문에 이에 비하면 소틱투의 효과가 상대적으로 약해 보일 수 있다”면서도 “하지만 약가와 안전성 프로파일 등 다른 요소들도 중요하게 고려해야 된다”고 강조했다.

실례로 “경구용 전신치료 옵션(소틱투)을 투여받은 일부 환자에서는 24주 시점에서 PASI 90 달성률이 약 60%에 달하기도 한다”면서 “60%의 환자에서는 고가의 생물학적제제를 썼을 때와 유사한 결과가 나온다는 것”이라고 강조했다.

이어 “문제는 나머지 40%에서는 효과가 떨어지는데, 의사가 ‘나는 처음부터 효과가 센 약을 쓰겠다’고 해서 생물학적제제를 쓸 수도 있다”면서 “의사가 선택할 문제이지만, 제가 생각했을 때는 환자의 위험도가 높아지기 때문에 바람직하지 않을뿐더러, 경제와 의학 분야 발전에도 좋지 않다”고 피력했다.