[의약뉴스]

 

파브리병의 인식 개선을 위해 부단히 노력해 온 세브란스병원 심장내과 홍그루 교수가 국제 포럼에서 흥미로운 연구 결과를 발표해 이목을 끌고 있다.

효소대체 요법(Enzyme Replacement Therapy, ERT)의 효과를 평가할 객관적인 지표가 부재했던 상황에서 심장 MRI보다 접근성이 뛰어난 운동 부하 심초음파를 통해 ERT의 효과를 평가할 수 있는 지표를 제시한 것.

무엇보다 이 연구를 통해 파브리병 조기 진단 및 조기 치료의 필요성을 재확인, 아직까지 ERT의 적절한 시기와 ERT 치료 반응 평가 방법이 정립되지 않은 파브리병에서 패러다임 전환을 이끌 것으로 기대를 모으고 있다. 

이와 관련, 의약뉴스는 파브리병 분야의 세계적인 석학이 이 연구의 저자인 홍그루 교수를 만나 연구의 배경과 의미를 조명했다.

 

 

◇파브리병 인식 개선에도 미진단 환자 많아
대표적 리소좀 축적 질환(Lysosomal Storage Disease, LSD) 중 하나인 파브리병은 유전적 결함으로 인해 α-갈락토시드가수분해효소 A의 활성도가 떨어져 체내 지질이 분해되지 못하고 신체 장기에 축적되는 희귀질환이다.

전신의 기관에 지질이 쌓이면서 혈관 각화종, 손 발끝 통증이 나타나며 심장 및 콩팥 기능 이상으로 사망에 이른다.

다른 리소좀 축적 질환과 마찬가지로 파브리병 역시 ERT를 통해 질병의 진행을 늦출 수 있지만, 치료가 늦어질 수록 증상이 더욱 악화되기 때문에 조기 진단과 치료가 절실하다.

하지만, 워낙 낯선 질환으로 유사한 증상을 보이는 다른 질환으로 오진되기도 해 적지 않은 환자들이 사각지대에 놓여 있다.

이에 홍그루 교수는 파브리병의 인식개선을 위해 끊임없이 노력해 왔으며, 지난 2012년에는 국내 최초로 비후성심근증/파브리병 클리닉을 개설, 다학제진료를 통해 파브리병을 찾아내고 있다.

홍 교수는 “과거에 비해 파브리병에 대한 인식이 상당히 개선됐다”면서 “특히 심장 전문의와 전문 병원에서 파브리병에 대한 인식이 상당히 개선됐다”고 전했다.

그러나 “10년 전, 처음 비후성 심근병증 및 파브리병 클리닉을 시작할 때보다는 인식이 많이 좋아진 것은 사실이지만 아직도 파브리병으로 진단받지 못한 환자들이 많을 것으로 예상한다”며 “우리나라에서 파브리병을 진단받은 환자는 약 300명에 불과한데, 가까운 일본과 비교하더라도 진단율이 낮아 환자를 적극적으로 발굴할 필요가 있다”고 강조했다.

이 가운데 최근 파브리병과 유사한 증상을 보이는 비후성 심근병증의 증상을 완화하는 새로운 치료제가 등장해 파브리병의 진단율에도 긍정적인 변화가 나타나고 있다는 것이 홍 교수의 설명이다. 

그는 “파브리병은 비후성 심근병증과 비슷한 증상 패턴을 보여 비후성 심근병증 환자의 질병 원인을 찾다가 파브리병으로 진단되기도 한다”면서 “비후성 심근병증은 500명 중 1명으로 나타나며 이런 비후성 심근병증 환자 100명 중 1명은 파브리병으로 추정한다”고 설명했다.

다만 “비후성 심근병증은 심장 초음파 검사로 쉽게 진단할 수 있지만 파브리병은 증상이 비특이적으로 다양하게 나타나 조기 진단이 어렵다”고 지적했다.

반면 “비후성 심근병증에는 아직 근본적인 치료제가 없지만, 파브리병은 축적되는 당지질을 축적되지 않도록 하는 효소를 주입하는 방법의 치료제가 있어 근본적인 치료가 가능하다”며 “이처럼 파브리병에 치료제가 있고, 최근에는 환자들도 질환에 대한 인식이 높아져 본인이 파브리병을 의심해 검사를 요청하기도 한다”고 전했다.

◇운동 부하 심초음파, ERT 효과 모니터링에 효과적
당뇨병 환자에게 인슐린을 주입하듯 파브리병과 같은 리소좀 축적질환은 부족한 효소를 외부에서 주입하는 ERT를 통해 질병 진행을 억제할 수 있다.

다만, 당뇨병에서는 혈당 등 치료 효과를 측정할 수 있는 객관적인 지표가 있지만, 파브리병에는 아직까지 효소대체요법의 효과를 평가할 수 있는 객관적인 지표가 정립되지 않았다.

이와 관련 홍 교수는 “당뇨병을 예로 들면, 당뇨병 치료에 약이 잘 반응하고 치료가 원활하게 되는지를 혈당 수치를 통해 확인할 수 있다”면서 “당화혈색소, 공복 혈당 등을 확인해 약 용량 조절도 가능하다”고 설명했다.

반면 “파브리병은 치료제의 반응을 확인할 수 있는 구체적인 방법이 없어서, 콩팥 기능 검사와 통증 정도 등은 객관적인 확인이 가능하지만, 심장 질환에 대한 치료제의 효과, 치료 경과를 볼 수는 없다”고 지적했다.

그 이유로 “파브리병 환자의 이미 두꺼워지고 커진 심장은 치료제로 다시 얇아지지는 않는다”며 “치료제는 심장의 크기가 더 증가하지 않도록 막아주는 것으로, 파브리병 환자 개개인의 치료 경과 확인이 돼야 용량 조절과 가이드라인 설정된다”고 부연했다.

이에 “지금까지는 심장 이상을 평가할 수 있는 방법이 없어 심장 두께를 확인해 치료 경과를 살펴보고, 좌심실의 전체 질량 측정과 심장 수축력을 확인했지만, 이러한 변화는 혈압 등의 문제로도 변동될 수 있어 정확한 지표가 되지 못한다”고 ERT 효과 모니터링의 한계를 설명했다.

이 가운데 홍그루 교수는 10년에 걸친 연구 끝에 운동 부하 심초음파가 ERT 효과 모니터링에 효과적이라는 근거 마련, 지난 2월 리소좀 축적 질환 분야 세계 최대 규모의 국제학회인 WORLD Symposium 2024를 통해 발표했다.

이 연구는 국내 20~75세 파브리병 환자 20명을 대상으로 한 관찰 연구로, ERT가 좌심실 이완기능에 미치는 영향을 평가하고, 이러한 환자들의 심장 기능을 평가하기 위한 혈역학적 지표를 조사하는 것을 목표로 진행했다.
 
5년간 좌심실 벽 두께가 12mm 이상인 환자에게 파브라자임(성분명 아갈시다제베타, 사노피) 투여하고, 매년 한 차례씩 심초음파를 진행하면서 운동 부하 심초음파를 통해 도플러 지수, 좌심실 질량 지수(LVMI), 이완 기능 보존량 등을 평가했다. 

연구 결과 환자 20명 중 65%는 ERT에 긍정적인 반응을 보였으며, 이후 36.9 개월간 반응을 유지한 것으로 나타났다. 

좌심실 이완 보존량과 좌심실 질량 지수에는 유의한 상관관계가 확인됐으며, 운동 부하 심초음파에서는 ERT 후 좌심실 이완 기능이 개선된 것으로 확인됐다. 

이처럼 ERT의 효과를 모니터링하는 데 있어 운동 부하 심초음파를 사용한 혈역학적 매개변수가 전통적인 초음파 매개변수보다 유용한 것으로 나타나, 조기 진단과 빠른 치료에 기여할 새로운 지표로 제시됐다.

홍 교수는 “ERT의 영향을 평가할 수 있는 방법이 없었던 가운데 WORLDSymposium 2024에서 발표한 연구는 파브리병 환자를 운동 시켜 심장 내에 생기는 압력의 변화 등을 심초음파로 정밀히 측정해 파브라지임과 같은 ERT의 효과를 보고, 환자 개개인별 효과를 구분할 수 있는 심장 기능 측정 지표를 확인한 연구”라고 설명했다.

이어 “파브리병 ERT 치료 효과를 모니터링하는 새로운 지표로 많은 주목을 받고 있다”면서 “이러한 새로운 지표는 치료제가 환자와 잘 맞지 않으면, 빠르게 확인해 치료제 변경을 하고, 치료 효과가 부족하면 치료제를 추가하는 등 더 명확한 치료 방향성을 설정할 수 있게 된다”고 의미를 부여했다.

 

◇ERT, 조기에 시행해야 효과 더 좋아...좌심실 벽 두께(12mm)는 근거 없어
무엇보다 이 연구를 통해 파브리병 조기 진단과 치료의 가치를 확인, 근거가 부족한 가운데 치료의 기준으로 제시됐던 좌심실 벽 두께의 한계를 넘어섰다는 측면에서 의미가 크다는 평가다.

홍 교수는 “파브리병 환자에서 심장 관련 증상으로 치료를 시작할 수 있는 기준은 심장벽 두께 이외에 명시된 기준이 없다”면서 “일반적으로 좌심실이 이완기 때 12mm 이상이면 좌심실이 두꺼워졌다고 이야기하고 좌심실 비후로 정의한다”고 설명했다. 

그러나 “이를 파브리병의 치료에 있어서의 기준이라고는 볼 수 없다”며 “심장 좌심실 벽 두께 12mm 이상에서 치료 가능하다는 임상적 근거는 없기 때문”이라고 지적했다.

뿐만 아니라 “전 세계적으로도 12mm라는 수치는 환자의 나이 또는 계산된 수치 등으로 결정된 기준이 아니다”라며 “이 수치는 단지 좌심실 벽 두께가 의미 있게 두꺼워졌는지를 판정하는 기준으로, 치료 시작을 선정할 수치로 설정될 근거가 없다”고 강조했다.

그럼에도 불구하고 우리나라에서는 파브리병에서 ERT 요법의 급여 기준을 12mm로 제시하고 있다.

홍 교수는 “국내 파브리병 치료제 급여기준은 심장 좌심실 벽 두께가 12mm 초과로 정해져 있다”면서 “11.9mm의 환자는 병이 더 진행되어야 급여 적용을 받을 수 있다는 의미”라고 설명했다.

그러나 “정상인의 좌심실 두께는 약 7~8mm로, 10mm 이상 수치에 도달했다는 것은 이미 환자의 심장이 비대하다는 것”이라며 “심장 기능이 떨어지고 있는데 두께가 급여 기준에 부합하지 않는 이유로 치료를 받을 수 없다는 건 말이 안 되는 일”이라고 지적했다. 

이어 “파브리병 치료 급여 기준 중 심장 좌심실 벽 두께 12mm가 설정된 이유는 치료 비용 때문으로, 치료제가 비용이 높으니, 합병증이 진행된 후에 치료를 진행하도록 한 것”이라면서 “하지만, 심장 좌심실 벽 두께가 12mm 수치로 치료 여부를 결정하는 것은 당뇨병 환자의 심장 혈관이 막히고 있는데 혈관이 검사 기준 70~80% 막힐 때까지 치료를 못하게 하는 것과 아서, 전 세계적으로 따르고 있는 기준이긴 하지만 근거가 되는 바탕이 없어 받아들이기 힘든 기준”이라고 역설했다. 

이 가운데 이번 연구에서는 좌심실 벽 두꺼워지기 전에 치료를 시작한 환자에서 ERT 치료 효과가 더 좋았던 것으로 나타났다. 근거 없이 마련된 좌심실 벽 두께 12mm의 경계가 허물어진 것.

홍 교수는 “이번 연구에서 심장 좌심실 벽 두께가 두꺼워지고 심장 기능이 떨어지기 전에 조기에 치료를 시작한 환자들에서 ERT 치료가 큰 효과를 보이는 것으로 확인됐다”면서 “반면 심장 좌심실 벽 두께가 이미 많이 두꺼운 상태에 심장 기능이 많이 떨어진 환자들은 치료 효과가 낮았다”고 밝혔다.

이어 “연구가 가져온 주요 결과를 요약하면 첫 번째로 파브리병 심근병증 환자에서 ERT 치료는 확실하게 심장을 기능 개선하는 것으로 확인됐다는 것이고, 두 번째는 파브리병 심근병증 환자에서 ERT 치료 효과가 좋은 환자가 있는 반면, 비교적 적은 치료 효과를 본 환자도 있었는데, 치료 효과가 좋은 환자군은 대부분 조기에 치료를 시작한 환자들이었다는 것”이라고 강조했다.

실제로 이번 연구에서는 ERT 치료에 반응이 좋았던 환자와 그렇지 않은 환자를 구분했는데, 반응이 좋지 않은 환자들은 대부분 치료 시기가 늦거나 이미 심장벽이 두꺼워진 환자들이었다.

다시 말해 심장벽이 두꺼워 지기 전에 ERT를 시행해야 치료 효과를 극대화할 수 있다는 의미다.

홍 교수는 “모든 치료제가 그렇듯, ERT 치료 역시 반응이 좋은 환자가 있는 반면, 비교적 저조한 환자도 있다”면서 “같은 용량을 사용하더라도 환자의 연령, 동반 질환 유무 등 여러 가지 이유로 치료제 반응이 달라질 수 있다”고 전제했다.

이어 “치료제 반응이 낮으면 치료 방향성에 변화를 줘야 한다”면서 “하지만, 지금까지 반응도를 임상적으로 정확하게 평가할 수 있는 방법이 없었다”고 지적했다.

이 가운데 “이번 연구에서 설정한 치료제에 대한 긍정적인 효과를 본 ‘굿 리스폰더(good responder)’ 환자의 기준은 치료제 사용 후 안정적인 상태를 보인 환자로, 비교적 낮은 치료 효과를 보인 환자도 확인돼 ‘poor responder’군으로 구분했다”면서 “‘Poor responder’ 군의 대부분 환자는 치료 시작 시기가 늦어졌거나 심장 좌심실이 이미 두꺼워져 있는 등 심장 근육 자체에 기능이 저하돼 ERT 치료에도 증상이 크게 호전되지 않은 환자였다”고 설명했다. 

그럼에도 불구하고 “파브리병 진단을 받아 치료를 시작한 환자 대부분은 심장 좌심실 벽 두께가 12mm 초과해 14~20mm에서 급여를 받고 치료하고 있다”면서 “하지만 이들은 이미 심장 기능이 악화된 상태로 치료 시 부정맥, 심부전 등으로 제세동기 등 시술을 받는 환자가 많고, 치료 중 갑자기 돌아가시는 경우도 발생한다”고 지적했다. 

그러나 “치료 시작할 당시 좌심실 벽 두께가 이미 두꺼운 환자에서 이런 이벤트가 생기는 경우가 많다는 것을 확인했기 때문에 조기 치료를 통해 합병증 등 이벤트 발생과 질환의 진행을 억제할 필요가 있다”고 강조했다.

급여 기준 역시 심장 벽 두께를 벗어나 보다 조기에 치료를 받을 수 있도록 개선될 필요가 있다는 것이 홍 교수의 지적이다.

그는 “기존에는 조기 치료가 필요한 환자를 선별하는 데 어려움이 있었다”면서 “하지만 단순히 심장 좌심실 벽 두께로만 평가할 것이 아니라, 다양한 검사로 치료 필요성을 입증하면 치료를 시작할 수 있도록 급여 기준을 개선해야 한다”고 강조했다.

특히 “무조건 좌심실 벽 두께 12mm 초과로 환자의 치료를 제한하는 것은 여러 연구를 바탕으로 바꿔야 하는 기준”이라며 “치료 기준과 앞으로의 치료 반응 정도를 평가하는데 있어 여러 요소들을 고려할 수 있도록 해야 한다”고 제언했다. 

 

◇적극적으로 활용하기 어려운 심장 MRI, 심장 초음파로도 충분히 예후 평가 가능
여기에 더해 이번 연구에서는 심장 MRI보다 접근성이 높은 심장 초음파를 활용해 ERT 치료 효과를 평가할 수 있다는 근거를 마련, ERT 모니터링의 효율성도 높였다.

운동 부하 심장 초음파가 심장 MRI에 비해 시간과 비용 부담이 적을 뿐 아니라, 이를 활용해 보다 다양한 지표를 활용, 더 정확한 모니터링이 가능하다는 것.

홍 교수는 “파브라자임과 같은 ERT 치료제 임상에서 좌심실 비후가 개선되는 데이터도 있지만, 좌심실 비후 측정 자체가 미묘한 변화를 측정하는 것이기 때문에 심장 좌심실 벽 두께로만 치료 효과를 평가하는 것은 제한적”이라며 “수치의 오차 범위를 기준으로 치료제의 효과를 판단하기 어렵다”고 지적했다.

특히 “연구를 통해 확인한 정확한 측정 방법은 심장 MRI로, 이를 통해 심장 좌심실 벽 두께와 좌심실 질량을 지속적으로 확인하는 것이 이상적이긴 하지만, 치료제의 효과를 매달 확인하기 위해 이 방법을 사용하는 것은 시간이 오래 걸릴 뿐 아니라 비용적인 제한이 크다”면서 “심장 MRI 촬영이 불가능한 병원도 많아 적극적으로 활용하기 어렵다”고 강조했다.

무엇보다 “심장은 항상 움직이는 기관이기 때문에 간편한 검사가 유용하다”면서 “이번 연구의 또 다른 핵심은 심장 초음파를 통해 객관적으로 ERT 치료 효과를 밝힐 수 있다 것”이라고 의미를 부여했다.

구체적으로 “이번 연구를 통해 심장 초음파로, 심장 내 압력 변화 및 여러 기능에 부하를 주거나 여러 특수 기법을 통해 약효를 충분히 평가하고 앞으로의 예후를 예측할 수 있다는 것을 밝혔다”면서 “지금까지 단순히 심장벽 두께 또는 질량으로만 확인이 가능해 정확한 치료 효과를 판정하기에 제한적이었지만, 운동 스트레스 평가 등을 통해 지금까지 불명확했던 치료제의 효과를 판정할 수 있는 지표와 툴을 제안할 수 있었다”고 설명했다.

다만, 운동 부하 심초음파 역시 일반 심초음파 검사보다는 시간이 많이 소요되고, 의료진의 숙련도가 중요하지만, 일반 심초음파로는 이 같은 결과를 기대할 수 없다는 것이 홍 교수의 설명이다.

그는 “일반적인 심초음파는 누워서 시행해 환자 상태가 안정돼 있기 때문에 바이오마커로 의미가 없다”면서 “환자의 상태와 치료제 효과를 평가하기 위해서는 운동하는 상태에서 심장 기능 확인이 필요하다”고 강조했다. 

이에 “이번 연구에서 사용한 방법은 환자가 누운 상태에서 자전거 페달을 돌리는 동안 심초음파 검사를 시행하는 방법으로, 인위적으로 심장에 운동 효과를 주면서 심장 기능 변화 양상을 확인할 수 있다”고 소개했다.

그 결과 “운동 부하 심초음파를 통해 치료 효과가 긍정적으로 나타나는 환자들은 심장 내 압력 등이 낮아지는 것을 확인할 수 있었다”면서 “ERT 치료의 효과를 모니터링하는 데 있어서 운동 부하 심초음파를 사용한 혈역학적 매개변수가 전통적인 초음파 매개변수보다 유용하다는 결과가 나타나 조기 진단과 빠른 치료에 기여할 새로운 지표로서 기대하고 있다”고 밝혔다.

 

 

◇새로운 평가 지표 개발 
홍그루 교수 연구팀이 10년 여 걸쳐 진행한 이 연구는 파브리병 환자의 ERT 치료 효과를 평가할 수 있는 지표가 마땅치 않았던 상황에서 새로운 지표를 제시해 화제를 모으고 있다. 

여기에 그치지 않고 홍 교수는 보다 많은 환자, 다양한 치료제로 이 연구 결과를 재확인하고, 나아가 보다 더 쉽게 파브리병을 진단하고 치료 결과를 예측할 수 있는 지표를 개발하겠다고 포부를 전했다.

그는 “이번 연구는 국내 20~75세 파브리병 환자 20명을 대상으로 진행했는데, 환자 모집에만 7년이 걸렸다”고 소회했다.

이어 “새로운 접근으로, 처음에는 환자 모집이 가능할지 의문이 들었지만 다행히 모집에 성공해 파브라자임 치료 효과를 확인하고 새로운 약효 평가 지표를 제시할 수 있었다”고 의미를 부여했다.

특히 “지금까지는 조기에 발생하는 심장 내 혈역학적 변화를 판단할 수 있는 방법이 없었지만, 이번 연구를 통해 새로운 가능성을 보여줬다”면서 “또한 ERT 치료가 확실하게 효과가 있다는 것을 입증했으며, 심장 영상을 이용한 검사법으로 치료 효과의 차이 판단이 가능하다는 것을 밝혔다”고 강조했다.

이에 “WORLDSymposium 2024에서 연구 결과를 발표한 이후 일본을 포함한 타 국가에서 많은 관심을 표현하고 있다”며 “현재는 환자 수를 늘려 여러 치료제로 연구를 진행하고 있다”고 전했다.

다만 “운동 부하 심초음파 검사를 위해 누워서 페달을 밟아 운동하는 효과를 내는 것은 관절 등에 무리를 가져올 수 있으며, 검사 한 번에 세 명의 의료진이 투입되고 두 시간 정도가 소요된다”면서 “이런 환경이 제공되지 않는 곳에서는 진행이 제한된다는 단점이 있다”고 지적했다. 

그러나 “이번에 발표된 연구는 첫 번째 연구에 불과하다”면서 “앞으로 연구를 진행하며 더욱 쉽게 파브리병을 진단, 예측하고 심장 영상 등 새로운 치료 평가지표를 개발할 계획”이라고 발혔다.