[의약뉴스]

 

 

여성암 가운데 가장 소외받는 암이라 여겨졌던 난소암에서 표적치료 옵션이 하나둘 늘어나고 있다.

덕분에 60%선에서 큰 변화가 없었던 난소암의 5년 상대생존율도 2010년 이후 꾸준히 상승, 2015년 이후로는 65%를 넘어서고 있다.

이 시기 난소암에서는 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor) 억제제와 PARP(Poly Adp-Ribose Polymerase) 억제제 등 크게 두 가지 계열의 표적치료제가 등장했다. 

신약 개발의 사각지대에 놓여있던 난소암에서도 표적치료제가 등장하면서 생존율이 개선되고 있다는 평가다.

특히 제줄라(성분명 니라파립, 다케다)는 PARP 억제제임에도 바이오마커와 무관하게 사용할 수 있도록 적응증을 확보, 난소암 환자들의 표적치료 기회를 넓히고 있다

뿐만 아니라 1일 1회 투약의 편의성에 환자의 상태에 따른 개별화된 맞춤 용량을 적용, 내약성까지 높여 재발 위험이 높은 난소암에서 최적의 치료옵션으로 꼽히고 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 싱가포르 국립대학교 암 연구소 혈액종양학과 수석 컨설턴트인 데이비드 탄(David Tan) 교수를 만나 난소암 치료에 있어 제줄라의 임상적 가치를 조명했다.

 

◇난소암, 진단 늦고 재발률 높아
국가암등록통계(2021년 기준)에 따르면, 난소암의 5년 생존율은 65.9%로, 이미 90%를 훌쩍 넘어선 유방암이나 90%선에 다가선 자궁체부암은 물론, 80%선을 유지하고 있는 자궁경부암에 비해 상당히 낮은 수준에 머물러 있다.

그러나 원격전이 단계의 5년 생존율은 45.6%로 30% 전후의 자궁경부암이나 자궁체부암은 물론, 45.2%의 유방암보다도 더 높다.

그만큼 난소암이 다른 암종에 비해 상대적으로 원격전이 단계에서 진단되는 환자가 많다는 의미다.

실제 자궁경부암이나 자궁체부암, 유방암은 원격전이 단계에서 진단되는 환자의 비율이 5~10%에 불과한 반면, 난소암 환자는 절반 정도가 원격전이 단계에서 발견되고 있다.

이와 관련, 데이비드 탄 교수는 “기본적으로 난소암은 조기 진단이 쉽지 않기 때문에 환자들은 이미 질환이 상당히 진행된 3기 또는 4기 등의 후기 병기 상태에서 진단받는 경우가 많다”며 “진단 시에 이미 암이 퍼져 있거나 암이 진행돼 있는 상태인 것”이라고 설명했다.

이어 “난소암뿐만 아니라 진행이 많이 된 암일수록 치료는 더욱 더 까다로울 수밖에 없고 이 때문에 환자들의 생존율도 많이 떨어지게 된다”고 지적했다.

구체적으로 “난소암은 보통 일차적으로 종양을 제거하는 수술을 한 후 항암화학요법을 진행하거나, 경우에 따라서는 항암화학요법을 진행한 후에 종양감축술을 진행하는 것이 표준 치료인데, 치료가 잘 됐다 하더라도 환자들의 상당수가 재발을 경험한다”면서 “통계적으로 수술 및 항암화학요법을 받은 이후 6개월 이내에 70~80%의 환자들이 재발을 겪게 된다”고 부연했다.

또한 “환자가 재발을 겪고 나면 난치성 암으로 볼 수밖에 없다”면서 “재발 이후에 항암화학요법을 다시 받으면서 2차, 3차 치료를 받는다 하더라도 계속해서 재발이 반복될 가능성이 높기 때문에 아무리 치료가 잘 진행된다 하더라도 결국 환자가 사망에 이르게 된다”고 강조했다.

이처럼 난소암의 재발률이 높고 기대여명이 짧은 데다 상대적으로 환자수도 적다보니 다른 암종에 비해 신약개발의 사각지대에 놓일 수밖에 없었다.

이렇다 할 치료제가 없었던 가운데 2010년을 전후로 다양한 암종에서 효과를 보여온 VEGF 억제제 베바시주맙(오리지널 제품명 아바스틴, 로슈)이 난소암에서도 긍정적인 데이터를 제시하며 조금씩 변화가 시작됐다.

탄 교수는 “난소암은 오랜 시간 동안 치료 옵션이 제한적이었던 암종이었다”면서 “DNA 염기서열분석(DNA direct sequencing)이 가능해지고 나서야 실질적으로 유방암 및 난소암 등 일부 부인암에서 각기 다른 분자학적 하위 그룹이 있다는 사실을 파악하게 됐고, 그에 맞춰 세부 바이오마커에 따른 표적 요법을 적용하기에 이르렀다”고 전했다. 

이어 “재발이 흔한 난소암을 더욱 효과적으로 치료할 수 있는 방법을 모색하기 위한 연구가 진행됐고, 이를 통해 새로운 치료제가 등장하게 되면서 재발을 막을 수 있는 방법에 초점을 맞춰 ‘유지요법’이라는 치료법이 등장하게 됐다”며 “유지요법을 통해 재발율을 억제하면서 질환 조절 기간과 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS)을 연장해 치료 예후를 더욱 개선할 수 있는 결과를 얻게 된 것”이라고 설명했다.

 

◇난소암 환자 50%는 상동재조합 결핍
2015년을 전후로는 PARP 억제제가 등장, BRCA 등 특정 바이오마커가 있는 환자에서 보다 극적인 효과를 보여주며 난소암에서도 진정한 의미의 표적치료 시대가 열렸다.

탄 교수는 “앞서 말한 것처럼 난소암에 대한 분자학적인 분석을 통해 세부 아형(subtype)별 특징을 파악하게 됐고, 각 바이오마커에 맞는 표적 요법을 사용하게 됐다”면서 대표적인 사례로 PARP 억제제를 꼽았다.

그는 “난소암 환자의 50%는 DNA 복구와 관련된 경로에 결함을 갖고 있는데, 이를 상동재조합 결핍(Homologous Recombination Deficiency, HRD)이라고 한다”면서 “쉽게 말해 DNA가 망가졌을 때 이를 복구할 수 있는 기능이 결핍돼 있는 상태”라고 설명했다.

이어 “이러한 특징을 갖고 있는 암 환자들에게 PARP 억제제를 사용했을 때 치료 반응이 우수하다는 것을 알게 됐고, 특히 여러 암 중에서도 난소암에서 PARP 억제제의 약물 반응이 더욱 높다는 사실이 밝혀졌다”면서 “또한 상동재조합복구(Homologous Recombination Repair, HRR) 기전에 있어 상당히 중요한 역할을 하는 단백질인 BRCA1/2 변이가 있는 환자들, 다시 말해 상동재조합복구 과정에 문제가 있는 환자들에게 PARP 억제제를 사용했을 때 상당히 우수한 치료 효과가 확인됐고, 이러한 발견을 기반으로 BRCA 변이를 포함한 HRD 난소암 환자에게 PARP 억제제를 사용하게 됐다”고 부연했다.

실례로 난소암 1차 유지요법을 평가한 3상 임상 PRIMA 연구에서는 제줄라 투약군의 무진행생존기간 중앙값이 13.8개월로 위약군의 8.2개월과 비교해 질병 진행 또는 사망의 위험이 34% 더 낮은 것으로 보고됐는데(HR=0.66, 95% CI 0.56-0.79), 특히 HRD 환자에서는 24.5개월과 11.3개월로 차이가 더욱 벌어져 제줄라군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 48% 더 낮은 것으로 나타났다(HR=0.52, 95% CI 0.40-0.68).
 
이 같은 연구 결과들을 토대로 미국종합암네트워크(NCCN)나 유럽종양학회(ESMO) 등 국외 주요 가이드라인에서는 난소암 치료 유지요법 시 백금기반 항암화학요법에 반응하는 환자를 대상으로 PARP 억제제 투여를 권고하고 있다.  

탄 교수는 “난소암 치료 중 최대 난제는 환자가 수술 후 백금기반 항암화학요법에 잘 반응했다 하더라도 상당히 짧은 기간, 채 1년도 안 되는 6개월 내에 재발해버리는 경우가 빈번하다는 것”이라며 “기존의 난소암 치료와 비교해 상대적으로 새로운 치료 패러다임이 이 유지요법이라는 개념으로, 최근 진행성 난소암 환자들에게는 예전처럼 종양감축술 및 1차 백금기반 항암화학요법만 시행하는 것이 아니라 그 이후 환자의 상태 및 특징에 따라 1차 유지요법을 적절히 시행하며 환자의 관해 상태가 더욱 오래 지속되도록 노력하고 있다”고 설명했다. 

이 같은 변화의 가운데 “PARP 억제제가 HRD 난소암 환자에서 우수한 효과를 보인다는 것이 보고된 후, 기존의 표준 치료, 즉 종양감축술 및 1차 백금기반 항암화학요법에 완전 또는 부분 반응한 환자들의 치료 결과를 장기간 유지하기 위한 요법으로서 PARP 억제제를 활용하는 연구가 진행됐다”면서 “최근에 진행된 연구들을 보면 최소 4건의 연구에서 PARP 억제제를 1차 유지요법 치료제로 사용했을 때 난소암 환자들의 무진행생존기간, 그리고 더 장기적으로 봤을 땐 전체생존기간까지 연장되는 결과를 확인할 수 있었다”고 강조했다.

 

◇제줄라, 장점 많은 PARP 억제제
이처럼 난소암에서 유지요법의 중요성이 강조되고 있는 가운데, 제줄라가 이에 맞는 다양한 장점을 보유하고 있다는 것이 탄 교수의 설명이다.

먼저 그는 “현재 임상 현장에서 실질적으로 많이 사용되는 PARP 억제제는 니라파립(제줄라)과 올라파립 두 가지 옵션이 있다”면서 “각 약제에 따라 투여하는 방식이나 용법용량 등에 차이가 있다”고 전제했다. 

구체적으로 “올라파립은 1일 2회 복용이 필요한 반면, 제줄라는 1일 1회 복용이 가능하다”면서 “또한, 올라파립은 BRCA 변이 난소암 환자 치료 시에는 단독 투여가 가능하지만, HRD 환자 치료 시에는 베바시주맙 병용요법으로만 허가를 받은 반면, 제줄라는 HRD 난소암 환자에서도 단독 유지요법으로 사용할 수 있다는 것이 두 약제 간의 큰 차이점”이라고 강조했다.

결과적으로 “HRD 난소암 환자 치료 시, 제줄라는 올라파립과 달리 베바시주맙 병용이 필요치 않아 별도의 정맥주사가 필요하지 않고, 하루에 1회만 복용하면 되기에 환자들의 라이프 스타일 관리 측면에서 볼 때 상대적으로 치료 편의성이 더 높은 치료제”라고 의미를 부여했다.

제줄라의 또 다른 장점으로는 개별화된 맞춤 용량(Individualized Starting Dose, ISD)을 꼽았다. 이를 통해 효능은 유지하면서 이상반응은 최소화 할 수 있다는 것.

제줄라는 중국에서 진행된 PRIME 연구에서 환자의 체중 및 혈수판 수치에 근거해 시작 용량을 1일 1회 200mg과 300mg으로 달리하는 ISD를 적용, 안전성 프로파일을 개선하면서도 무진행생존기간을 연장했다.

뿐만 아니라, 사후분석에서는 이상반응으로 인해 용량을 조절해야 했던 환자들도 용량을 유지한 환자들과 비교해 질병 진행 또는 사망의 위험에 차이가 없는 것으로 나타났다.

탄 교수는 “제줄라의 또 다른 특장점인 ISD는 제줄라 복용 시 이상반응에 대처하기 위한 방법 중 하나로, 기저상태에서 체중이 77kg 미만이거나 혈소판 수치가 15만/μL 미만인 환자에게 1일 1회 200mg을 투여하는 용법”이라면서 “연구에 참여한 환자들에서 용량 조절을 했을 때 이상반응 발생률이 감소함과 동시에 치료 효과는 동일하게 유지되는 것을 확인할 수 있었다”고 설명했다.

이어 “정리해서 말하자면 두 특장점은 제줄라가 제공할 수 있는 임상적 이점을 환자들이 더 오래 누릴 수 있도록 지원하는 요소들”이라며 “필요한 경우에는 ISD 접근을 통해서 환자들의 이상반응을 더욱 용이하게 관리하고, 1일 1회 복용법을 통해 치료 편의성을 높임으로써 환자들이 더 오랜 시간 동안 제줄라로 치료받을 수 있는 기회를 제공하는 것”이라고 의미를 부여했다.

여기에 더해 “한 가지 첨언하자면, 제줄라만 갖고 있는 특장점 중 또 한 가지 중요하고 흥미로운 특징이 다른 약물과의 상호작용(Drug-Drug Interaction, DDI)이 낮은 편이라는 것”이라면서 “올라파의 경우 간 대사를 거치게 되면서 사이토크롬 P450(cytochrome P450)이라는 효소 대사를 거치게 되는데, 제줄라는 간 대사를 거치지 않아 이 효소가 작용될 일이 없어 간 대사가 일어나는 타 약물 간의 상호작용 문제를 피할 수 있다”고 강조했다.

특히 “난소암 환자들의 대부분은 현실적으로 동반질환 등 여러 이유로 타 약제를 복용하고 있다”면서 “아무래도 약물 상호작용을 신경써야 하는 만큼, 다른 치료제를 복용 중인 환자의 경우에는 제줄라가 더 나은 치료 옵션”이라고 의미를 부여했다.

이외에도 그는 “이론적으로 봤을 때 현재 개발돼 있는 PARP 억제제들 중에서도 제줄라가 다른 약제에 비해 PARP 단백질을 DNA에 트래핑(trapping)하는 능력이 더욱 우수하다고 알려져 있다”면서 “다만 DNA 트래핑 활성과 치료 효과 간의 상관 관계는 아직 명확하게 밝혀지지 않은 상태”라고 덧붙였다.

 

 

◇유지요법, 라이프 스타일에 맞는 치료제 선호
이처럼 유지요법에 있어 다양한 장점을 갖추고 있어 환자들도 제줄라를 선호하고 있다는 것이 탄 교수의 전언이다.

그는 “기본적으로 1차 유지요법은 최대한 필요한 만큼, 오랫동안 지속해야 하는 치료법”이라면서 “제줄라 1차 유지요법은 가능하다면 3년까지는 치료를 지속하는 것이 좋다는 데이터가 있다”고 전제했다. 

이어 “보통 제줄라는 혈소판 수치 및 체중에 따라 300mg 또는 200mg을 복용하게 되는데 일부 환자의 경우는 내약성 관리 차원에서 100mg을 투여해야 할 때도 있다”면서 “필요에 따라 300mg, 200mg, 100mg까지 용량 조절이 가능하면서도 1일 1회 복용에는 변화가 없다는 점이 제줄라의 큰 이점으로, 환자들도 오랜 치료 기간 동안 1일 1회 복용하는 것이 굉장히 편하다는 의견을 주고 있다”고 밝혔다.

특히 탄 교수는 “BRCA 음성이면서 HRD 난소암 환자들은 1일 1회 제줄라를 단독으로 복용하거나 올라파립을 1일 2회 복용하면서 베바시주맙 정맥 투여 중 하나의 치료법을 선택해야 하는데, 상당수의 환자들은 편의성을 고려해 제줄라를 더 선호하는 편”이라고 강조했다.

뿐만 아니라 “개개인의 체중과 혈소판 수치에 따라 자신에게 맞춤화된 복용 용량이 적용된다는 점도 환자들에게 심리적인 안정감을 주는 듯하다”면서 “장기적으로 유지요법을 이어가는 측면에서 봤을 때 안전성 프로파일, 내약성 관리 측면에서 제줄라를 더 편하게 여기는 환자들이 대다수”라고 전했다.

여기에 더해 “각 PARP 억제제의 주요 임상 연구 결과들을 보면, 직접 비교(head-to-head) 연구가 없는 상황이라 하더라도 임상적 효과는 대부분 유사하다고 보고 있다”면서 “그렇기 때문에 더더욱 각각의 환자가 가지고 있는 개별적인 라이프 스타일과 환자의 약제 선호도를 기준으로 치료 옵션을 선택하는 사례가 많다”고 부연했다.

 

◇초기 이상반응 잘 관리하면 예후 개선
지난해 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2023)에서는 90일을 기준으로 제줄라 1차 유지요법을 평가한 결과, 90일 이상 유지한 환자에서 치료 중단까지의 시간이 더 길었다는 미국의 리얼월드(Real-World) 연구 결과가 발표됐다.

얼핏 당연한 결과라 보여지지만, 의료진이 환자들을 잘 설득해 초기 이상반응을 잘 지나면 순응도를 높여 예후를 개선할 수 있다는 측면에서 시사하는 바가 적지 않다는 평가다.

탄 교수는 “어떤 치료제든지 처음 투약 시 내약성을 고려해야 한다”면서 “PARP 억제제는 첫 복용 후 2~3개월 정도 모니터링을 지속하며 유지요법을 지속할 수 있는지 지켜보는데, 이 기간 환자들이 오심, 식욕 저하, 피로감 등의 이상반응을 겪게 되기 때문에 치료를 유지하는 데 다소 고비가 된다”고 설명했다. 

이에 “환자들이 이 시기를 잘 극복할 수 있도록 전문의와 보호자, 가족들이 최대한 적절한 지원을 해줘야 한다”면서 “이상반응이 발생했을 때 어떻게 대처야 하는지, 오심이나 구토가 발생했을 때 어떤 약을 먹어야 하는지, 어째서 이런 이상반응이 발생하는지 등에 대한 내용을 사전에 잘 교육해야 하고, 이런 지원이 체계적으로 마련됐을 때 환자들이 이를 극복할 수 있는 가능성이 높아진다”고 강조했다. 

또 “실제로 초기 투여 시 이상반응이 잘 관리된 경우 이후 내약성이 점차 개선된다는 연구 보고도 있다”면서 “이 연구를 보면 90일, 즉 3개월 동안 제줄라를 지속적으로 복용했다는 뜻인데, 이 시기에 제줄라에 대한 이상반응을 잘 관리했다는 것을 시사한다”고 평가했다.

이어 “결과적으로 내약성이 개선되는 시기에 접어들어 장기적으로 제줄라 1차 유지요법을 지속할 수 있는 가능성이 높아졌다는 뜻”이라며 “치료를 잘 이어 나가면서 무진행생존기간 개선 등의 치료 예후도 더욱 개선될 수 있음을 의미한다”고 설명했다.

 

◇제줄라, 바이오마커보다 백금 반응 여부가 더 중요
한편, 제줄라는 PARP 억제제 이지만 BRCA나 HRD는 물론 상동재조합복구정상(Homologous Recombination-Proficient, HRP) 환자를 포함한 전체 난소암 환자 대상 분석에서 긍정적인 결과를 제시했으며, 이에 따라 바이오마커와 상관없이 사용할 수 있도록 허가를 받았다.

그러나 건강보험 급여기준은 BRCA 변이 양성 난소암 환자로 제한되어 있어 제줄라의 임상적 가치를 충분히 반영하지 못하고 있다는 평가다.

이와 관련, 탄 교수는 “허가사항만을 기준으로 보면 제줄라는 굳이 HRD 진단 검사가 필요치 않은 약제”라며 “바이오마커 상태와 관계없이 처방할 수 있기 때문에 ‘처방 조건’을 기준으로 본다면 BRCA나 HRD 진단 검사보다는 환자들이 백금기반 항암화학요법에 반응을 했는지가 더 중요한 기준”이라고 강조했다. 

그 이유로 “제줄라의 글로벌 3상 임상인 PRIMA 연구는 종양감축술 후 측정 가능한 정도의 병변을 가진 상태에서 백금기반 항암화학요법에 부분 또는 완전반응한 환자들을 대상으로 진행했으며, 최근 중국에서 진행된 3상 PRIME 임상 연구는, 1차 수술로 종양이 완전 절제된(R0, Residual zero) 3기 환자까지 포함했는데, 두 연구 모두 환자들의 바이오마커 상태와 관계없이 제줄라의 유의미한 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 확인할 수 있었다”고 설명했다

다만 “각 하위군 중에서는 BRCA 변이를 비롯한 HRD 환자군에서 더 유의미한 결과가 나오긴 했다”면서 “사실 HRP 난소암 환자에 대한 치료 전략은 학계에서도 아직까지 의견이 분분한 상태”라고 전제했다. 

그러나 “명확한 답이 없는 상태에서 현재 검토할 수 있는 옵션은 두 가지로, 하나가 제줄라 단독요법 그리고 베바시주맙 단독요법”이라면서 “중요한 사실은 HRP 난소암 환자에게도 1차 유지요법으로 사용할 수 있는 두 가지 치료 옵션이 존재한다는 것으로, 현재로서는 치료 옵션이 존재한다는 사실만으로도 충분한 의미가 있는 상황”이라고 강조했다.

또한 “제줄라는 PRIMA 연구에서 바이오마커 상태에 상관없이 전체 환자군에서 유의미한 무진행생존기간 개선 효과를 보였던 만큼, 이를 실제 치료 전략에도 활용해야 한다”며 “전세계적으로 봤을 때 일부 환자들은 아예 바이오마커 상태에 대해 모를 수 있기 때문”이라고 역설했다.

예를 들어 “진단 검사를 위한 조직이 충분히 확보되지 않을 수도 있고, 진단 검사가 가능한 의료 환경이 아닐 수도 있고, 또 진단 검사가 가능하더라도 환자가 비용을 감당하지 못하는 경제적으로 어려운 상황에 놓여있을 수도 있다”면서 “여러가지 이유로 진단 검사를 받지 못하는 환자들이 상당히 많이 존재하기 때문에, 제줄라를 통해 바이오마커에 대한 검사 결과를 확보할 수 없는 상황에서도 PARP 억제제를 사용할 수 있는 환경이 형성돼 있다는 사실이 더 중요하다”고 의미를 부여했다.

그럼에도 불구하고, 가능하면 바이오마커 검사는 진행해야 한다는 것이 탄 교수의 지적이다. 바이오마커를 알고 있으면 더 많은 기회를 얻을 수 있다는 것.

그는 “가능하다면 최대한 모든 난소암 환자들을 대상으로 BRCA나 HRD 진단 검사를 시행하는 것이 필요하다”면서 “바이오마커 상태를 모르더라도 제줄라를 처방할 수 있지만, 사실 환자의 BRCA 변이 유무나 HRD 상태를 알고 있다면 필요한 경우 더 폭넓은 치료법을 제안할 수 있기 때문”이라고 강조했다. 

실례로 “추후에 새로운 임상 연구 참여를 제안한다거나, PARP 억제제가 아닌 다른 치료제를 권하는 등, 더욱 정밀화된 맞춤화 접근을 기대해 볼 수 있다”면서 “더군다나 환자가 HRP에 해당한다면 이러한 치료 대안을 알아두는 것이 큰 도움이 된다”고 조언했다.

실제로 현재 싱가포르에서는 가능하면 모든 난소암 환자에게 HRD 검사를 시행하고 있다는 전언이다.

탄 교수는 “싱가포르의 경우, 제줄라에 대한 허가사항 자체는 미국 식품의약국(FDA)와 동일하다”면서 “1차 백금기반 항암화학요법에 부분 또는 완전반응한 난소암 환자라면 HRD 상태와 상관없이 제줄라를 처방할 수 있으며, 건강보험 급여 인정 기준도 허가사항과 동일하게 설정돼 있다”고 전했다.

이어 “싱가포르에서는 가능한 모든 난소암 환자를 대상으로 HRD 진단 검사를 시행한다”면서 “다만, 앞서 설명한 것처럼 검사를 시행하기 위한 조직이 부족했거나 환자가 비용을 부담할 수 없는 경우도 존재하기 때문에, 우선은 모든 환자에게 처방 가능한 제줄라를 1차 유지요법 옵션으로 사용 중”이라고 설명했다. 

특히 그는 “환자가 베바시주맙 투여를 원치 않는 등 약제 처방에 영향을 미치는 추가적인 고려사항이 있을 수 있기 때문에 전반적인 상황을 놓고 봤을 때 제줄라가 최선의 옵션이 되고 있다”면서 “또, 환자가 항암화학요법에 잘 반응한 경우로, PARP 억제제 처방을 선호한다면 HRD 상태와 관계없이 제줄라가 좋은 치료 옵션이 되어주고 있다”고 강조했다.

치료 결과 역시 만족스럽다는 평가다. 특히 용량조절이 가능해 실제 임상현장에서 크게 도움이 되고 있다는 설명이다.

그는 “개인적으로도 그렇고 싱가포르 내에서도 제줄라를 처방받는 환자들은 대부분 200mg을 복용한다”면서 “아무래도 서구에 비해 체중이나 혈소판 수 등을 감안했을 때 300mg보다는 200mg에 대한 내약성이 더 우수한 편”이라고 전했다

다만 “50% 정도의 환자는 이상반응 관리 차원 등의 이유로 용량 조절이 필요한 편인데 그때엔 200mg을 100mg으로 줄이거나 극소수의 경우에는 격일로 100mg을 복용하는 환자들도 있다”고 밝혔다.

또한 “앞서 설명한 것처럼 PARP 억제제는 혈압 상승 등 혈액학적 이상반응과 밀접한 연관이 있어 환자들의 혈압 및 혈액 등에 대한 모니터링도 면밀히 진행하고 필요한 경우 관련 이상반응에 대한 조치를 진행한다”면서 “그래도 대부분의 이상반응은 용량 조절 또는 약제 투여 이후에 큰 문제 없이 조절되는 편”이라고 설명했다. 

이어 “전체적으로 봤을 때 싱가포르 내 실제 진료 현장에서는 제줄라가 임상 연구에서 보고된 것과 유사한 치료 효과를 보이고 있으며 또 다른 국가에서 보고되는 실제 치료 사례와도 매우 유사한 가치를 보이고 있다”고 평가했다.

◇PRIMA 전체생존율 데이터, 긍정적 결과 도출 예상
현재 제줄라의 난소암 1차 유지요법을 평가하고 있는 PRIMA 연구는 3.5년차 중간분석까지 공개됐으며, 연내 최종 전체생존율 분석 결과가 발표될 것으로 예상된다.

탄 교수는 제줄라가 비록 연구 설계상 통계적으로 의미있는 데이터를 만들지는 못한다 하더라도, 임상적으로 긍정적인 결과를 제시할 것이라 내다봤다.

그는 “현재 전체생존율 데이터가 보고된 올라파립의 경우, PAOLA-1(베바시주맙 병용요법)과 SOLO-1 연구 등 장기적인 추적관찰을 통해 BRCA 변이 또는 HRD 환자에 대한 전체생존 개선 등의 이점을 확인한 상태”라며 “통계적 유의성까지 입증하지는 못했지만 그래도 BRCA 변이 또는 HRD 난소암 환자들에게 임상적으로 의미가 있는 데이터”라고 강조했다. 

이어 “학계에서는 두 약제의 치료 효과가 유사하다고 보고 있어, PRIMA 연구에서 확인될 제줄라의 전체생존율 데이터 역시 올라파립과 유사하게 나올 것으로 예상하고 있다”고 밝혔다

다만 “PRIMA 연구 역시 전체생존율에 대한 통계적 검정력을 고려해 설계하지는 않았기 때문에 올라파립과 마찬가지로 통계적 유의성 입증이 어려울 수도 있다”고 전제했다.

그럼에도 불구하고 “중요한 점은 BRCA 변이 또는 HRD 난소암 환자의 1차 유지요법에서 유의미한 데이터가 하나 더 확보된다는 것”이라고 의미를 부여했다.

◇난소암, 아직도 가야 할 길이 멀다
탄 교수는 최근의 난소암 치료 성적이 과거에 비해 크게 발전했다고 평가하면서도 여전히 가야할 길이 멀다고 지적했다.

현재로서는 PARP 억제제의 치료 효과를 극대화 할 수 있도록 바이오마커를 활용하고, 향후에는 보다 더 발전된 치료법을 개발해야 한다는 설명이다.

그는 “1970년대를 돌아보면 당시 새로 진단받은 난소암 환자들의 평균 생존기간은 최소 12개월, 길어도 24개월 정도밖에 되지 않았다”면서 “현재는 최장 5년 정도로 생존기간이 크게 연장된 상태로, 그렇게 비교해 보면 난소암 치료 예후를 개선하는 데에서는 지대한 발전이 이뤄졌다고 할 수 있는데 아직도 가야 할 길이 멀다”고 지적했다. 

이어 “지금 난소암 분야에서 우선적으로 이뤄져야 하는 과제는 현재 사용 가능한 PARP 억제제를 보다 적절한 환자들에게, 보다 적절하게 처방하는 것”이라며 “적절한 치료가 이뤄져야 환자들의 치료 결과가 유의미하게 개선되고, 더 나아가 앞으로 필요한 연구 방향도 더욱 명확해질 것”이라고 강조했다.

구체적으로 “환자들 개개인의 분자학적인 특징을 보다 세세하게 파악하고, 가능하다면 모든 환자들의 바이오마커 상태를 확인해서 더욱 정밀화된 치료를 제공을 해주는 것이 필요하다”면서 “그렇게 해야만 현재 개발된 치료 옵션들을 보다 비용효과적으로 사용할 수 있을 것”이라고 제언했다. 

여기에 더해 “새로운 세대의 PARP 억제제 혹은 더 우수한 치료법이 개발되길 바라며, 개인적인 의견으로는 ‘정밀종양학’ 개념이야말로 향후 학계가 나아가야 할 방향 그 자체라 생각한다”면서 “현재 진행되고 있는 난소암 관련 임상 연구들도 각 환자들의 암 발현에 영향을 미치는 단백질이 무엇인지 구체적으로 밝혀내 해당 단백질을 표적하는 치료제를 연구하고 또 치료 효과를 분석하는 방향으로 진행되고 있다”고 밝혔다.

이어 “정밀종양학 개념이 더욱 발전하고 또 이를 활용한 연구가 꾸준히 진행되면 빠른 시일 내에 더 좋은 치료제가 개발될 가능성도 높아질 것”이라며 “이러한 노력이 이어진다면 결과적으로 난소암 환자들의 생존 기간 등 치료 예후를 더욱 크게 발전시킬 수 있을 것이라 생각한다”고 전했다.