[의약뉴스]

 

 

크론병 치료 옵션이 늘어나면서 치료 목표도 높아지고 있다.

크론병은 구강부터 항문까지 모든 소화관을 침범할 수 있는 만성질환으로 염증의 침범 부위에 따라 직장 출혈, 복통, 설사 등 매우 다양한 증상을 동반한다

특히 평생에 걸쳐 악화와 완화를 반복하면서 환자의 일상생활을 저해하며, 절제술을 받아야 할 수도 있어 장기간 관해 상태를 유지하는 것을 최선의 치료 목표로 하고 있다.

과거에는 주로 증상 완화에 초점을 맞췄으나 생물학적 제제가 등장한 이후로는 내시경 검사에서 염증이 발견되지 않는, 점막 치유로 목표가 상향됐다.

여기에 더해 최근에는 조직 검사에서도 염증이 발견되지 않는 조직학적 관해, 대장을 넘어 소장까지 염증이 발견되지 않는 소장 관해 등 보다 높은 목표가 제시되고 있다.

상향된 목표를 달성할 수 있는 새로운 옵션이 늘어나고 있을 뿐 아니라, 젊은 환자들이 늘어 장기간 안정적인 상태를 유지할 수 있는 치료 전략이 더욱 절실해지고 있기 때문이다.

이 가운데 최근 인터루킨(InterLeukin, IL) 12/23 억제제인 스텔라라(성분명 우스테키누맙, 얀센)가 이 같은 흐름에 힘을 실을 연구 결과들을 연이어 발표해 이목을 끌고 있다.

우리나라 건강보험 데이터베이스 기반 연구 결과, 이전에 생물학적 제제 치료 이력이 없는 크론병 환자에서 생물학적 제제 중 스텔라라의 치료 지속률이 가장 높았다는 연구 결과가 지난해 Journal of Clinical Medicine에 게재된 데 이어 Clinical Gastroenterology and Hepatology에는 스텔라라가 유도요법 1일 차부터 크론병 증상을 완화했다는 연구 결과가 발표됐다.

이보다 앞서 2022년, 역시 Clinical Gastroenterology and Hepatology에 게재된 IM-UNITI 장기 확장연구(Long-Term Extension study, LTE)에서는 스텔라라의 장기 관해 효과와 낮은 면역원성을 확인하기도 했다.

이와 관련, 의약뉴스는 스텔라라의 크론병 1차 치료 급여 적용 5년을 맞아 삼성서울병원 소화기내과 홍성노 교수를 만나 변화하는 크론병 치료 목표와 스텔라라의 가치를 조명했다.

◇젊은 나이에 발병하는 크론병, 초기 진단시 소장 검사 필요
크론병은 주로 젊은 나이에 발병해 평생에 걸쳐 악화와 완화를 반복하기 때문에 장기간 안정적인 상태를 유지할 수 있는 치료 전략이 필요하다.

실제로 건강보험심사평가원에 따르면, 2022년 기준 크론병 환자 2명 중 1명은 2030세대로, 특히 20대 환자가 40대보다 두 배 가까이 많은 것으로 나타났다.

이 가운데 2000년을 넘어서면서 크론병에 효과적인 생물학적제제들이 등장해 치료 성적을 개선하고 있지만, 여전히 완치에는 이르지 못하고 있다.

이에 최대한 염증을 억제해 악화를 예방하는 방향으로 치료의 목표가 높아지고 있으며, 최근에는 소장 관해가 새로운 목표 중 하나로 제시되고 있다.

홍 교수는 “크론병은 붉어지고, 붓고, 통증이 생기는 염증이 악화와 완화를 반복하면서 기능을 떨어뜨리는 병으로, 그동안 내시경 검사에서 염증이 사라진 상태인 내시경적 관해를 치료 목표로 했었다”고 밝혔다.

그러나 “내시경적 관해는 경미한 변화까지도 정상으로 치유됐다고 보는 경우가 있어, 최근에는 조직 검사 시에도 염증이 발견되지 않는 조직학적 관해를 지향하고 있다”면서 “조직학적 관해는 장기 상태가 완전히 정상화되는 것으로 환자의 장기적인 예후에도 도움이 될 수 있다”고 설명했다. 

뿐만 아니라 “내시경적 관해 여부는 주로 대장 내시경을 통해 확인하는데, 대장 외에도 소장을 포함한 위장관 전체에 염증이 발생하는 크론병에서는 (내시경으로는) 관해 여부를 판단하는데 한계가 있다”고 지적했다.

그 이유로 “대장에 국한되어 염증이 있는 국내 크론병 환자는 10% 미만에 불과하고, 90% 이상은 소장까지 염증을 보이고 있기 때문”이라며 “대체로 대장에서 호전이 확인되면 소장도 호전이 있을 것이라 판단하지만 직접적으로 보여주는 근거가 아니기 때문에 최근에는 소장과 대장을 분류해서 보고 있다”고 부연했다. 

이에 “소장 관해를 확인하기 위해 대표적으로 소장 내시경이나 MRI, CT를 사용한 소장 조영술을 활용하고 있다”며 “소장 조영술을 통해 장벽의 두께, 염증 소실 여부, 출혈 여부 등을 확인해 영상의학적으로도 관해에 도달하는 것을 치료 목표로 삼고 있다”고 강조했다. 

이어 “이러한 장벽 관해는 합병증이 없는 초기 상태에서 약물 치료를 시작해 유지치료를 꾸준하게 했을 때 도달할 수 있다”면서 “따라서 빠른 진단과 적극적인 치료를 통해 관해에 도달할 수 있도록 치료 계획을 수립하고 있다”고 전했다.

특히 소장에 염증이 있는 크론병 환자들은 상대적으로 예후가 좋지 않기 때문에 보다 적극적으로 치료할 수 있도록 처음부터 소장 검사를 진행해야 한다는 것이 홍 교수의 설명이다.

그는 “염증의 소장 침범은 나쁜 예후로 연결되는 경우가 많아 소장에 염증이 있는 크론병 환자는 합병증을 동반한 환자, 젊은 환자, 과거 수술 이력을 가진 환자와 비슷한 고위험군으로 보기도 한다”면서 “따라서 첫 진단 시 반드시 소장 검사를 진행할 것을 권하고 있다”고 밝혔다.

실례로 “소장 조영술을 통해 소장 평가를 진행하고 일부에서는 조금 더 디테일한 내시경적 소장 평가를 위해 캡슐 내시경이나 소장 내시경을 진행하고 있다”며 “이를 통해 염증이 확인될 경우, 다음 단계의 치료를 빨리 진행하는 등 비가역적인 데미지를 줄이기 위해 노력하고 있다”고 전했다.

 

 

◇생물학적제제 장관 염증 유발하는 원인에 작용
크론병의 치료 목표가 높아지고 있는 배경에는 효과적인 치료제, 즉 생물학적 제제가 자리하고 있다. 

기존의 치료제들이 주로 증상 완화에 초점을 맞추었던 것과는 달리, 생물학적 제제는 장관에서 염증을 유발하는 근본 원인에 작용해 보다 안전하고 효과적으로 장기간 관해를 유지할 수 있다.

실례로 스텔라라는 IM-UNITI 연구의 장기 확장연구를 통해 크론병에서 장기간의 안전성 및 효능을 확인했다.

이 연구는 기존에 스텔라라의 안전성과 유효성을 평가한 IM-UNITI 연구에서 44주간의 유지요법을 받은 환자들을 다시 12주 간격 투여군과 8주 간격 투여군에 배정해 272주까지 치료를 이어갔다. 

연구 결과 12주 간격 투여군 중 45.2%, 8주 간격 투여군에서는 54.9%가 치료 252주 차(5년)에도 임상적 관해를 유지했다.

특히 스텔라라로 임상적 관해를 보인 환자 중 12주 간격 투여군의 89.5%, 8주 간격 투여군은 93.3%가 코르티코스테로이드 없이 관해를 유지했으며, 12주 간격 투여군의 66.7%, 8주 간격 투여군은 72.2%에서 면역억제제 없이 관해를 유지했다.

홍 교수는 “과거 치료제는 염증을 줄이는 것보다 증상을 개선하는 데 초점을 맞췄다면, 새로 등장한 생물학적제제는 장관에 염증을 일으키는 원인을 표적하기 때문에 장기적으로 염증을 줄일 수 있는 이점이 있다”고 설명했다.

이어 “특히 스테로이드나 면역억제제, TNF-α 억제제는 비특이적으로 전신 면역에 영향을 미치는 반면, 스텔라라는 염증에 관여하는 인터루킨 12와 23만 억제하기 때문에 부작용을 줄이면서 장기적인 관해를 유지할 수 있다”면서 “스텔라라를 포함한 생물학적 제제는 생물학적제제 경험이 없는 환자의 약 30~50%에서 임상적 관해에 도달했으며, 10~20% 정도의 환자에서는 장벽 관해나 점막 치유를 보이는 것으로 나타나 정상인과 동일한 생활이 가능하다는 것을 확인하기도 했다”고 강조했다.

실제로 우리나라에 생물학적 제제가 도입된 이후 크론병으로 인한 합병증과 수술이 줄어들었다는 것이 홍 교수의 설명이다.

그는 “국내 크론병 치료에서 TNF-α 억제제를 사용할 수 있게 된 것은 20년이 넘었다”면서 “2000년대 초 보험 적용을 받은 이후 2010년부터 보편적으로 처방됐는데, 생물학적제제 경험이 쌓인 현시점에서 생물학적제제 처방 전후의 예후를 비교해 보면 장관 손상, 섬유화, 협착 등으로 인한 수술률이 감소한 것으로 확인된다”고 밝혔다. 

다만 “TNF-α 억제제는 오래 사용할수록 치료 효과가 떨어지는 한계가 있어 2/3 정도의 환자에서는 재발을 겪는 것으로 알려져 있다”며 “재발 과정에서 장관 손상, 합병증 등이 누적될 수 있는데, 최근에는 재발 위험을 최소화한 새로운 기전의 생물학적 제제가 등장해 예후도 조금씩 개선되고 있다”고 전했다.

 

◇스텔라라, 빠르고 지속적인 효과와 낮은 내성 발생률 및 안전성 확인
이처럼 TNF-α 억제제의 한계가 조금씩 드러나고 있는 상황에서 스텔라라는 다양한 연구를 통해 빠르고 지속적인 효과에 더해 장기간의 안전성 데이터까지 확보했다.

먼저 IM-UNITI LTE에서는 스텔라라를 투약한 환자 중 5년의 연구 기간 동안 1회 이상 항약물항체 검사를 진행한 환자 중 양성을 보인 환자 비율이 5.8%(532명 중 31명)에 그쳐 낮은 면역원성을 확인했다. 

이와 관련, 홍 교수는 “TNF-α 억제제는 크론병 치료에서 전통적으로 사용되는 약제로, 데이터가 많이 누적되어 있다”면서 “TNF-α가 주요 염증 요인이기 때문에 TNF-α 억제제로 이를 억제했을 때 크론병에 좋은 효과를 얻을 수 있다는 장점이 있다”고 전제했다.

그러나 “TNF-α는 장 외에도 우리 몸 전체에서 면역을 담당하기 때문에 이를 억제할 경우 결핵, 감염 등의 부작용 발생 위험이 있으며, 면역이 과하게 조절돼 건선과 같은 피부 질환 등이 발생하는 경우도 있다”면서 “이 외에도 종양 발생과 같은 이론적인 리스크도 있다”고 한계를 설명했다.

뿐만 아니라 “내성의 문제도 중요한 고려사항”이라며 “초기 효과는 좋지만 1년에 약 10% 이상의 환자들이 치료 효과가 떨어지는 내성을 겪는 것으로 확인된다”고 지적했다.

반면 “스텔라라는 인터루킨 억제제로 모든 면역 체계를 건드리는 것이 아니라 염증이 발생할 때 과하게 발생하는 일부 요인만 억제하기 때문에 전반적으로 부작용의 위험이 낮아 안전성 측면에서 강점을 가지고 있다”며 “특히 스텔라라는 TNF-α 억제제의 부작용으로 발생할 가능성이 있는 건선과 같은 피부 질환에서도 효과를 확인해 질환을 함께 관리할 수도 있다”고 강조했다. 

여기에 더해 “완전 인간 단일클론항체로 내성 발생 위험이 비교적 적다는 이점도 있다”며 “낮은 내성 발생률과 안전성 측면에서 장기적으로 봤을 때 장점이 있는 약제”라고 평가했다.

뿐만 아니라 스텔라라는 위약과 비교한 UNITI 연구의 사후 분석 및 TNF-α 억제제 아달리무맙(오리지널 제품명 휴미라, 애브비)과 직접 비교한 SEAVUE 임상에서 빠르고 지속적인 효과와 안전성을 재확인했다.

UNITI 연구의 사후 분석에서는 이전에 생물학적제제 치료 실패 여부나 및 내약성 반응에 관계없이 스텔라라를 유도요법으로 투여한 환자에서 빠르면 1일 차에 대변 빈도, 복통 등의 증상 개선이 나타나기 시작했으며, 이러한 초기 증상 개선 효과는 10일차까지 모든 증상에서 일관되게 나타났다.

SEAVUE 임상에서도 스텔라라군은 최초 정맥 투여만으로 치료 2주 만에 23%가 임상적 관해에 도달했다.

이와 관련, 홍 교수는 “일반적으로 TNF-α 억제제가 빠른 효과를 보인다고 알려져 있으나, 스텔라라와 TNF-α 억제제를 직접 비교한 SEAVUE 임상에 따르면 초기 관해 효과는 유사하게 나타났다”며 “환자마다 관해를 느끼는 시기가 조금씩 다를 수 있지만 통계학적으로는 차이가 없고, 오히려 스텔라라군에서 높게 나타나고 있다”고 설명했다.

또한 SEAVUE 임상에서 치료 52주차에 임상적 관해를 보인 환자 비율은 스텔라라 투여군에서 65%, 아달리무맙군에서는 61%로 나타났으며, 내시경 반응(호전)을 보인 환자 비율은 스텔라라 투여군이 42%, 아달리무맙은 37%로 집계됐다.

홍 교수는 이 같은 연구 결과를 토대로 스텔라라가 소장 관해에서도 이점을 제공할 수 있을 것으로 전망했다.

그는 일단 “환자 별로 치료제 간 효과가 다르고, 관련한 임상 연구가 없어 명확하게 말하기는 어렵다”고 전제했다. 

그러나 “참고할 만한 연구 중 일본에서 진행된 한 연구에서는 스텔라라가 대장은 물론 소장 병변에서도 유의한 개선 효과를 보이기도 했다”면서 “SEAVUE 임상에서도 초기 관해, 임상적 관해 효과 등이 유사하거나 스텔라라에서 더 높게 나타나기도 해 소장 관해 역시 이 연구 결과와 큰 차이가 없을 것으로 보인다”고 평가했다.

한 발 더 나아가 스텔라라는 TNF-α 억제제보다 치료 지속률도 더 높은 것으로 보고되고 있다.

SEAVUE 임상에 따르면, 52주간 부작용으로 인한 치료 중단율이 스텔라라 투여군에서 6%로 아달리무맙군의 11%보다 낮았다.

여기에 더해 지난해 발표된 우리나라 건강보험 데이터베이스 기반 연구 결과에서는 이전에 생물학적 제제 치료 이력이 없었던 환자에서 스텔라라의 2년 치료 지속률이 88.6%로 TNF-α 억제제 인플릭시맙(오리지널 제품명 레미케이드, 얀센)의 80.8%이나 아달리무맙의 81.6%를 상회했다.

생물학적제제 치료 경험이 있는 환자에서도 스텔라라 투여군의 2년 치료 지속률이 79.2%로 인플릭시맙의 70.9%와 아달리무맙의 73.6%를 웃돌았다.

특히, 스텔라라 치료군은 18~29세의 젊은 환자가 72.3%에 달해 젊은 환자에서 높은 치료 지속률을 입증했다.

이와 관련 홍 교수는 “지속률이 낮다는 것은 한 약제에서 실패해 다른 약제로 바꾼다는 것으로 증상이 재발했다는 것을 보여준다”면서 “즉, 환자가 해당 약제로 얼마나 임상적 관해, 임상적 반응을 보였는지를 나타내 현실적인 치료 효과를 보여주는 지표”라고 의미를 부여했다.

이어 “앞서 말했듯 스텔라라는 완전 인간 단일클론항체로 내성에 대한 위험이 낮고, 부작용 위험도 적다”면서 “TNF-α 억제제의 경우 감염이나 피부 질환 등의 부작용으로 중단하는 경우가 있는데, 스텔라라는 부작용에 의한 치료 중단율이 낮아 지속률이 높게 나오는 것으로 생각된다”고 평가했다.

 

 

◇안전성 우수한 스텔라라, 편의성도 장점
홍 교수는 크론병 치료제 선택에 있어 가장 중요한 고려 요인으로 ‘안전성’을 꼽았다.

TNF-α 억제제와 비교해 스텔라라가 효과의 측면에서 뒤지지 않는 가운데 안전성에 장점이 있는 만큼, 안전성을 고려해야 하는 환자라면 스텔라라를 우선 고려하고 있다는 것.

뿐만 아니라 편의성의 측면에서도 투약 간격이 길어 TNF-α 억제제보다 장점이 있다는 것이 그의 설명이다.

홍 교수는 “크론병이 장기적인 치료가 필요한 질환인 점을 고려했을 때 동일한 투여 방법에 동일한 상황이라면 의료진과 환자는 안전성을 최우선 순위로 둔다”고 전제했다.

이어 “현재 국내 중등도~중증 치료 가이드라인에서는 TNF-α 억제제, 스텔라라 등 4개의 생물학적제제를 1차 치료제로 권고하고 있다”면서 “생물학적제제를 선택할 때는 환자의 선호도, 순응 가능성 등을 고려하여 선택한다”고 밝혔다. 

이 가운데 “실제 임상 현장에서는 뵙는 크론병 환자분들은 나이, 동반 질환 등과 같은 여러 문제를 가지고 있는 경우가 많다”며 “이러한 조건의 환자라면 안전성이 우수한 스텔라라를 고려하기도 한다”고 전했다.

실례로 그는 “TNF-α 억제제에서 실패를 경험한 환자들의 경우, 인터루킨과 같은 염증이 주요 원인일 수가 있어 이런 환자들에게는 다음 치료로 사용하기도 하며, 빠른 관해 효과 및 관해 유지 효과가 TNF-α 억제제와 비교해 전혀 부족하지 않아 환자의 상황에 따라 치료 전략을 세우고 있다”고 부연했다.

여기에 더해 “스텔라라는 편의성도 개선한 약제”라며 “투여 주기가 길면 3달에 1번으로 진행돼 1년에 4번의 투여로 효과를 유지할 수 있어 편의성 측면에서도 강점이 있다”고 덧붙였다.