[의약뉴스]

 

 

지난해 10월, 전이성 방광암 분야에서 기념비적인 사건이 발생했다.

방광암의 90% 이상을 차지하는 전이성 요로상피세포암에서 30년 만에 1차 표준요법인 백금기반 항암화학요법을 뛰어넘은 두 건의 임상 연구 결과가 연이어 발표된 것.

이 가운데 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC) 파드셉(성분명 엔포투맙 베도틴, 아스텔라스)과 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)는 항암화학요법을 포함하지 않은 조합임에도 30여년간 표준치료로 자리했던 백금기반 항암화학요법보다 사망의 위험을 절반 이상 줄인 것으로 보고해 기립박수를 받았다.

백금기반 항암화학요법을 1차 치료의 축으로 30여년에 걸쳐 구축된 전이성 요로상피세포암 치료 패러다임에 대대적인 변화가 시작됐다는 평가다.

이에 앞서 파드셉은 이미 백금기반 항암화학요법과 면역항암제(PD-1 또는 PD-L1 항체)를 모두 사용했던, 다시 말해 가용한 치료제를 모두 소진한 요로상피세포암 환자에서 생존율을 개선해 최후의 보루로 자리매김했다.

이처럼 수십년간 답보상태에 있던 전이성 방광암 치료 환경이 획기적으로 변화하고 있지만, 임상 현실은 녹록지 않다.

사회적 약자가 많은 방광암의 특성으로 인해 다른 암종보다 관심을 받지 못하다보니 치료 접근성의 제약이 해소되지 않고 있다는 것.

이와 관련, 의약뉴스는 국립암센터 비뇨기암센터 서호경 센터장을 만나 방광암의 특징과 임상 현실을 조명했다.

 

 

◇방광암, 재발 잦고 예후 좋지 않아
방광암은 한 해 약 4700여명이 환자가 발생하는 것으로 보고되고 있으며, 이 가운데 약 90%가 요로상피암으로, 통상 방광암이라 하면 요로상피암을 뜻한다.

서호경 센터장은 “요로상피암은 말 그대로 요로상피에서 발생한 암”이라면서 “소변이 지나가는 길은 요로상피로 덮여 있으며, 신장에서 소변이 만들어지면 신우에 소변이 고이고 요관을 통해서 방광에 고였다가 요도를 통해 소변이 나가는데 이런 신우, 요관, 방광에 생기는 암을 요로상피암이라고 부른다”고 설명했다.

이어 “요로상피암은 환경에 영향을 많이 받는 암으로, 담배가 가장 주요한 원인이며, 유기용매 같은 물질들이 호흡기를 통해 흡수됐다가 소변으로 배설되면서 발암 물질이 소변에 남아 요로상피암을 일으키기도 한다”면서 “주로 소변에 있는 발암 물질이 요로상피 세포를 자극해서 생기기 때문에, 소변이 저장되는 공간인 방광에서 발생하는 경우가 90% 이상이며, 신우암, 요관암이 나머지 10% 정도를 차지한다”고 부연했다.

방광암은 대부분 고령에서 발생하며, 재발과 전이가 흔해 예후가 좋지 않은 암종으로 알려져 있다.

서 교수는 “방광암은 암이 근육까지 가지 않았을 경우 비근침윤성 방광암, 근육까지 갔을 경우 근침윤성 방광암, 다른 부위로 전이가 되면 전이성 방광암이라 한다”고 설명했다.

이 가운데 “방광암의 약 70%는 비근침윤성 방광암으로, 이 경우 방광을 들어낸다면 당연히 재발하지 않지만, 의료진은 물론 환자도 원치 않기 때문에 최대한 방광을 보존하면서 치료하고자 한다”며 “방광보존술은 내시경으로 혹만 제거하고 밑바닥을 1~2mm 정도 잘라낸 다음 재발하지 않도록 방광 안에 항암제를 주입하는 방법을 사용하고 있다”고 소개했다.

그러나 “보통 암 수술의 경우 암 부위보다 넓게 절제해 강도가 센 편인데, 비근침윤성 방광암 단계에서 진행하는 수술은 보통의 암 수술보다 수술 강도가 약한 편이라 재발 위험이 높다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “요로상피암은 소변에 있는 발암 물질이 요로상피세포를 자극해서 생긴 암으로, 요로상피세포 한 군데에 암이 생겼을 경우 다른 요로상피세포들도 그 발암 물질에 의해서 똑같이 자극받은 상태기 때문에 암이 다발성으로 생기는 경향이 있다”면서 “그래서 암이 생긴 부분만 수술했다고 하더라도 다른 곳에서 재발할 수 있다”고 부연했다.

비근침윤성 방광암에서 시행하는 내시경 수술의 한계도 방광암의 재발이 높은 원인 중 하나로 꼽히고 있다.

서 센터장은 “암 수술을 할 때는 암을 건드리지 않고 수술하는 것이 원칙이지만, 내시경 수술의 경우 혹(종양)을 직접 자르면서 수술을 진행하는데, 암세포가 소변 내에 떠다니다가 다시 붙을 수도 있고 내시경으로는 잘 보이지 않는 암이 있을 수 있다”면서 “이러한 이유가 비근침윤성 방광암에서 재발이 잦은 원인”이라고 설명했다.

근침윤성 방광암 역시 방광을 들어낸다 하더라도 재발의 위험이 있다는 것이 서호경 센터장의 설명이다.

그는 “수술 당시에는 전이가 없는 것처럼 보여도 이미 미세 전이가 이루어진 경우가 있다”면서 “현재 의학 기술로는 암이 1cm가 넘어야 CT에서 확인되는데, 암세포가 밖으로 빠져나가 있는지까지는 알 수 없다”고 지적했다.

이에 “수술한 부위에 재발하는 경우는 많지 않고 다른 부위에 미세전이가 동반돼 재발하는 경우가 많다”고 전했다.

전이성 방광암 역시 “시스플라틴으로 항암치료를 시작하는데 이것만으로는 완치가 되지 않고, 부작용으로 약을 오래 쓸 수도 없기 때문에 약을 끊어야 하는데, 약을 끊으면 재발하게 된다”고 설명했다.

 

◇비근침윤셩 방광암, 치료제 접근성 떨어져 불필요한 절제로 이어지기도
방광암은 재발이 흔하고 예후가 좋지 않을 뿐 아니라, 배뇨장애를 동반하기 때문에 삶의 질도 크게 떨어진다.

특히 재발을 막기 위해 방광을 절제하면 삶의 질이 크게 저하될 뿐 아니라, 수술로 인한 합병증도 만만치 않다.

이에 가능하면 방광을 보존하려 하지만, 방광을 보존하기 위해 필요한 치료제의 접근성이 떨어져 어쩔 수 없이 절제술로 이어지는 경우도 적지 않다는 것이 서 센터장의 지적이다.

그는 “방광을 제거하더라도 소변 주머니를 차거나 장으로 방광을 만들어서 소변을 볼 수 있는 방법이 있긴 하지만, 삶의 질이 크게 떨어지고 수술하고 생기는 합병증도 만만치 않다”고 지적했다.

그나마 “비근침윤성 방광암의 경우 방광을 제거하지 않고 치료할 수 있다”면서 “제일 좋은 방법은 방광 내에서 내시경을 통해 혹을 제거하고 재발하지 않도록 약을 넣는 것으로, 대표적으로 BCG라는 약독화된 결핵균을 혹은 항암제를 주입하는 방법이 있다”고 설명했다.

다만 “BCG의 경우 세계적으로 품귀 현상이 있다”며 “치료 방법이 없으면 결국 방광을 절제해야 하는데, 약제가 없어 절제 수술을 받아야 한다는 건 매우 안타까운 일”이라고 토로했다.

BCG가 안정적으로 공급돼 환자들이 불필요한 방광 절제술을 받지 않도록 정부차원에서 해결책을 찾아야 한다는 지적이다.

서 센터장은 “방광에 항암제를 주입하는 치료 방법도 있는데 최근에는 젬시타빈이라는 치료제가 급여를 받으면서 사용할 수 있게 됐다”면서도 “해외에서는 젬시타빈, 도세탁셀 등 순차 치료(sequential treatment)를 할 수 있는데, 국내에서도 다양한 치료제를 사용할 수 있다면 좋겠지만 제한적인 상황이라 아쉬운 부분이 있다”고 전했다.

 

 

◇전이성 방광암 5년 생존율 5% 그쳐
방광암은 재발이 흔할 뿐 아니라, 전이 단계에서는 5년 생존율이 5%에 불과할 정도로 예후가 좋지 않다.

서 센터장은 “국가암통계자료에 따르면 대부분의 암에서 5년 생존율이 증가했지만, 우리나라에서 5년 생존율이 증가하지 않는 암종이 몇 가지 중 대표적인 암이 바로 방광암”이라며 “지난 30년 동안 백금기반 항암화학요법만 계속 유지해 왔기 때문에 생존율이 증가하지 않고 있다”고 지적했다.

구체적으로 “전이성 방광암의 표준 치료는 백금기반 전신 항암화학요법인 시스플라틴 기반 항암화학요법(젬시타빈+시스플라틴, Dose-dense MVAC) 또는 카보플라틴 기반 항암화학요법(젬시타빈+카보플라틴)으로 진행된다”면서 “면역항암제가 등장하기 전까지는 전이성 방광암 환자의 생존 기간을 1년 정도로 예상했는데, 시스플라틴을 쓸 수 있으면 14개월 정도, 시스플라틴을 쓸 수 없어서 카보플라틴을 쓸 경우 1년 미만으로 예상했으며, 5년 이상 생존하는 경우는 5% 정도였다”고 전했다.

그나마 최근에는 면역항암제들이 잇따라 방광암 분야에서 긍정적인 데이터를 도출, 전이성 방광암 치료 성적을 끌어올리고 있다.

서 센터장은 “방광암은 흑색종, 비소세포폐암과 함께 종양변이부담(Tumor Mutation Burden, TMB)이 높은 대표적인 암”이라며 “TMB가 높다는 의미는 암세포에서 새로운 항원이 많이 만들어진다는 것으로, 면역항암제의 주요 반응 예측인자로 알려져 있다”고 밝혔다.

다만 “방광암이 면역항암제에 비교적 반응을 잘하는 편임에도 불구하고 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)은 30~50%도 안 되는 상황”이라고 지적했다.

반면 “백금기반 항암화학요법은 요로상피암에서 반응을 잘한다는 장점이 있지만 부작용이 심하다는 문제가 있다”며 “백금기반 항암제는 보통 4~6주기(3~4개월)를 사용하는데. 쓰면 쓸수록 부작용이 축적되는 특징이 있기 때문에 오랜 기간 쓸 수는 없다”고 강조했다.

이에 “백금기반 항암화학요법으로 1차 치료를 진행한 이후 반응이 나타나는 환자에게는 바벤시오(성분명 아벨루맙, 머크)로 유지요법을 진행하고 있다”면서 “만약 1차 바벤시오 유지요법 이후 실패하면 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)로 2차 치료를 진행한다”고 설명했다.

이 가운데 “키트루다와 같은 면역항암제를 백금기반 항암화학요법과 병용한 경우 효과가 있다는 연구 결과가 알려지면서 전이성 방광암의 생존 기간이 조금 증가했다”면서 “뒷 단의 치료제가 좋아지면서 생존 기간이 조금씩 증가하고 있다는 느낌을 받고 있다”고 전했다.

이처럼 치료제가 많지 않던 전이성 방광암에서 면역항암제의 등장으로 백금기반 항암화학요법 이후 가용한 옵션들이 늘어나고 있지만, 여전히 재발률은 상당히 높다는 지적이다.

서 센터장은 “방광암은 질환 특성상 재발하는 경우가 많다”면서 “키트루다가 좋은 약이긴 하지만 객관적반응률은 20~30% 정도로, 절반 이상은 실패하는 것으로 볼 수 있다”고 설명했다.

여기에 더해 “2차 면역항암제 치료 이후에도 실패할 경우에는 치료제가 많지 않기 때문에 치료가 굉장히 어려워진다”고 지적했다.

 

◇파드셉, 예후 좋지 않은 방광암의 ‘게임체인저’
항암화학요법 이외에 마땅한 치료제가 없었던 전이성 방광암에서 면역항암제가 등장해 새로운 기회를 마련했지만, 워낙 재발이 흔한 탓에 치료 성적은 크게 개선되지 않았다.

이 가운데 최근에는 항체약물접합체 파드셉과 범-FGFR(섬유아세포성장인자수용체) TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor) 발베사(성분명 얼다피니닙, 얀센)가 연이어 등장, 새로운 기회를 마련하고 있다.

항암화학요법과 면역항암제를 모두 소진한 환자에서 생존율을 개선, 추가 치료의 기회를 제공한 것.

이 가운데 파드셉은 지난해 1차 치료에서 키트루다와의 병용요법으로 백금기반 항암화학요법 대비 사망의 위험을 50% 이상 줄인 EV-302 연구 결과를 발표, 전이성 방광암에서 30여년 만에 새로운 표준요법으로 등극했다.

현재 전이성 방광암 진료 지침이 백금기반 항암화학요법을 1차 치료의 표준으로 설계된 만큼, 향후 진료 지침 전체를 뒤바꿀 연구 결과라는 평가다.

특히 이 연구에서는 백금기반 항암화학요법 중에서도 상대적으로 예후가 더 좋은 시스플라틴 적격 환자뿐 아니라 부적격환자를 포함했음에도 생존기간을 크게 개선해 화제를 모았다.

서 교수는 “전이성 방광암은 1차 치료에서 젬시타빈과 시스플라틴 병용요법을 써도 생존기간이 1년을 조금 넘는 정도이고, 유지요법을 해도 30개월이 안 된다”면서 “EV-302 연구에서 파드셉과 키트루다 병용요법은 시스플라틴에 반응하는 환자뿐 아니라 반응하지 않는 환자들까지 포함했음에도 생존 기간이 30개월을 넘었다”고 강조했다.

이에 “전이성 방광암 1차 치료에 있어 게임 체인저가 될 수 있는 결과”라며 “앞으로 전이성 방광암 치료 패러다임이 완전히 바뀔 것”이라고 의미를 부여했다.

다만, 접근성은 해결해야 할 과제다. 지금도 항암화학요법과 면역항암제를 모두 소진해 치료제가 마땅치 않은 환자에서 급여가 적용되지 않고 있어 접근성에 한계가 있다는 지적이다.

특히 서호경 센터장은 방광암 환자들이 다른 암종에 비해 사회적 약자가 많고 고령이어서, 비용 부담으로 치료를 포기하는 경우가 많다고 토로했다.

그는 “현재 국내에서 백금기반 항암화학요법(1차 치료)과 면역항암제(1차 유지요법 또는 2차 치료) 이후에도 암이 진행되거나 재발한 환자의 치료 옵션으로 허가된 치료제로는 파드셉과 발베사가 있다”면서 “다만, 급여가 되지 않아 환자 비용 부담이 큰 편”이라고 지적했다.

그나마 “파드셉의 경우 회사에서 환자 대상 지원프로그램을 운영하고 있지만 급여 등재를 통해 실질적으로 환자 접근성을 높일 필요가 있다”고 강조했다.

특히 “방광암은 고령 환자가 대다수로, 젊었을 때 환경이 좋지 않은 공장 등에서 근무하고 은퇴한 뒤 가정을 꾸려 나가느라 경제적인 여유가 없는 경우가 많다”면서 “2차 치료까지는 어렵게 이어가지만, 한 달에 1000만 원이나 되는 치료제를 쓰는 건 매우 힘든 문제”라고 지적했다.

뿐만 아니라 “방광암은 유병률 기준 국내 10위 암으로 1년에 4700명 정도가 발생하는데, 다른 주요 암종에 비해 흔하지도 않고 환자 대다수가 고령이기 때문에 환자들이 목소리를 내는데도 제한적이다보니 그동안 사회적으로 이슈가 된 암도 아니다”라며 “급여 정책에 이러한 질환 특성 및 현재의 치료 환경을 고려할 필요가 있다”고 역설했다.