[의약뉴스]

 

 

폐렴구균 백신 시장이 다시 커버리지 논쟁으로 뜨겁게 달아오르고 있다.

13가 폐렴구균 백신 프리베나13(화이자)이 도입된 후 10여년 만에 커버리지를 확대한 후발 주자들이 잇따라 시장 진입을 타진하고 있는 것.

폐렴구균은 폐렴뿐 아니라 수막염, 중이염, 균혈증 등 영유아에게 치명적인 침습성 질환을 유발하는 주요 원인균이다. 

실례로 수막염은 발병시 중증도에 따라 24시간 내 사망으로 이어지기도 하며, 생존 환자의 20~30%는 정신지체, 뇌전증, 실명, 감각 신경 난청, 언어 습득 지연 등 심각한 후유증을 일으킬 수 있다.

문제는 폐렴구균의 종류가 너무나 다양하다는 데 있다. 현재까지 보고된 폐렴구균은 혈청형에 따라 100여 가지로 분류되고 있다.

이처럼 수많은 폐렴구균을 모두 예방할 수 있는 백신을 개발하기란 쉽지 않다. 이에 실제 일상에서 가장 흔하게 보고된, 혹은 치명적인 질병을 유발하는 혈청형들을 선택적으로 보호할 수 있는 백신이 우선적으로 도입됐다.

이 가운데 영유아에서도 예방 효과를 얻을 수 있는 단백접합백신 중에서는 프리베나13이 가장 많은 혈청형을 포함, 커버리지가 가장 넓었다.

이에 지난 10여년 간 국내외에서 가장 폭넓게 사용되며 실제 임상 현장에서(Real-World) 예방효과를 입증해왔다.

그러나 13가 백신(프리베나13) 접종이 늘면서 이를 통해 예방할 수 있는 혈청형으로 인한 질병 부담이 줄어들었고, 상대적으로 백신에 포함되지 않은 혈청형으로 인한 질병 부담이 늘었다. 

이에 보다 커버리지가 넓은 백신의 필요성이 대두됐으며, 15, 20, 21가 등 더 많은 혈청형을 포함한 백신이 속속 개발되고 있다. 

다만 프리베나13이 지난 10여 년간 다양한 연구를 통해 실제 임상현장에서 예방효과(Real-World Effectiveness)를 입증해 온 반면, 새롭게 개발됐거나 개발 중인 백신들은 아직 면역원성 데이터로 예방 효과를 가늠하고 있다.

결국 새롭게 폐렴구균 백신을 접종해야 하는 경우, 상대적으로 커버리지가 좁지만 프리베나13이 지난 10여년 간 축적한 실제 예방 효과를 신뢰할 것인가, 아니면 면역원성을 믿고 보다 넓은 커버리지에 무게를 둘 것인가 선택의 기로에 놓이게 됐다.

이와 관련, 의약뉴스는 다년간 보건복지부 예방접종위원회 위원장을 역임하며 영유아 대상 폐렴구균 백신의 국가예방접종(NIP) 도입을 이끄는 등 국가 감염병 관련 정책 결정에 중요한 역할을 해온 서울대학교 소아청소년과 이환종 교수를 만나 폐렴구균 백신에 있어 커버리지와 리얼월드 데이터, 그리고 면역원성의 무게를 조명했다.

 

◇13가 백신 커버리지 밖 혈청형, 국가별 영향력 달라
폐렴구균 백신의 실제 예방효과와 면역원성의 상관관계를 논하기에 앞서, 백신에 포함된 혈청형이 실제 일상에서 미치는 영향력부터 고려해야 할 필요가 있다.

백신에 포함된 혈청형이 임상 현장에서 크게 영향을 주지 않는다면, 예방효과를 논하는 것 자체가 무의미할 뿐 아니라, 실제 예방효과를 입증하기도 어렵기 때문이다.

세계보건기구(WHO) 및 대한소아청소년학회에서도 폐렴구균 예방백신 선택 시 백신이 포함하고 있는 혈청형 범위와 지역별 혈청형 분포, 항생제 내성 패턴 등을 고려해야 한다고 언급하고 있다.

이환종 교수는 7가에서 13가로 커버리지가 확대된 프리베나의 발전 과정을 예로 들어 설명했다.

그는 “국가마다 혈청형의 분포에 차이가 있기 때문에, 각 나라마다 폐렴구균 질환으로 자주 발생하는 혈청형이 다르다”고 전제했다.

이어 “첫 폐렴구균 백신인 7가 백신의 경우, 미국에서 가장 많이 발생하는 폐렴구균 혈청형 7가지를 대상으로 개발됐지만, 미국 외 타국가에서는 7가 백신 혈청형이 차지하는 비율 미국만큼 높지 않았다”면서 “당시 미국에서는 전체 침습성 폐렴구균 감염의 약 80%가 7가 백신의 혈청형에 해당했던 반면, 한국의 경우 7가 백신 혈청형이 차지하는 비율은 약 50~60%에 그쳤다”고 지적했다.

이어 “우리나라를 포함해 미국 이외의 국가에서는 7가지 백신 혈청형 외 비백신 혈청형으로 발생하는 폐렴구균 질환이 많았으며, 특히 19A로 인한 감염이 크게 늘었다”면서 “이에 19A혈청형을 포함해 총 6가지(1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) 혈청형을 추가한 13가 백신이 출시됐다”고 설명했다.

그러나 최근 우리나라에서 허가된 15가 백신의 경우, 추가된 두 가지 혈청형(22F, 33F)의 영향력이 크지 않아 추가 예방 효과도 제한적일 것이란 설명이다.

이 교수는 “15가 백신은 13가 백신에서 폐렴구균 혈청형 22F와 33F를 추가했는데, 22F와 33F의 경우 13가 백신에 포함되지 않은 혈청형 중 미국에서 많이 발생하는 혈청형”이라며 “그러나 다른 나라에서는 상황이 다르다”고 밝혔다. 

특히 “우리나라 소아의 경우, 현재로서는 22F와 33F가 차지하는 비율이 많지 않기 때문에 국내에서는 13가 백신에 비해 15가 백신이 추가로 제공하는 질병 예방 효과가 크지는 않을 것 같다”고 피력했다.

실제로 13가 백신에 포함되지 않은 혈청형 중 5세 이하 소아에서 가장 빈번한 침습감염 혈청형이 미국에서는 22F, 33F, 23B(2015년-2016년)로 보고되고 있지만, 캐나다는 15B, 15C(2019년), 프랑스는 24F(2019년), 이스라엘은 12F(2018년-2019년)로, 국가마다 다르게 보고되고 있으며, 우리나라에서는 6C, 23A, 15B 등이 가장 큰 비중을 차지하고 있다.

다만 이 교수는 “미국에서는 22F와 33F 혈청형이 많이 발견되기 때문에, 근시일 내 미국에 거주할 예정이거나 해외에 나갈 계획이 있다면, 가수가 많은 것이 도움이 될 수는 있다”면서 “실제로 현재 미국에서는 20가 폐렴구균 백신까지 출시된 상황”이라고 부연했다.

 

◇면역원성 데이터만으로 효과를 보장할 수 없다
추가된 혈청형의 질병부담이 크지 않다 하더라도 기존의 13개 혈청형에 대한 예방 효과에 차이가 없다면, 혈청형이 추가된 백신을 선택하지 않을 이유가 없다.

실제로 15가 백신은 허가 임상에서 기존 13개 혈청형에 대한 면역원성에서 비열등성을 입증했다. 

다만, 면역원성을 실제 예방효과로 인정하기는 어렵다는 것이 이 교수의 지적이다. 현실적인 한계로 인해 면역원성만으로 허가할 수밖에 없지만, 실제 예방효과는 실사용 근거(Real-World Effectiveness)를 확인해야 한다는 것.

그는 “이미 효과가 증명된 백신이 사용되고 있는 경우, 같은 질병을 예방하는 새로운 백신이 개발되면 윤리적인 차원에서 위약 비교 임상시험을 할 수 없다”면서 “이러한 이유로 백신은 면역원성을 기준으로 허가가 진행되고 있다”고 전제했다. 

그러나 “면역원성이 실제 효과와 꼭 일치하는 것은 아니기 때문에, 예방 접종 시 실제 효과를 입증하는 실사용 근거가 중요한 데이터”라며 “면역원성보다 리얼월드 데이터인 실사용 근거를 신뢰해야 한다”고 강조했다.

보다 구체적으로 “면역원성 데이터만으로 효과를 보장할 수는 없기 때문에, 면역원성 보다 실제 예방 효과를 확인하는 것이 중요하다”면서 “면역원성은 새로운 백신에 대한 리얼월드 데이터가 없을 때 허가를 받기 위한 참고 자료로 쓸 수 있지만, 추가된 혈청형에 대한 효과가 있는지에 대해서는 리얼월드 데이터를 통해 실제 백신을 접종 효과를 확인해야 한다”고 역설했다.

 

◇프리베나13, Real-World Effectiveness의 중요성을 증명하는 좋은 예시
이 교수는 프리베나13이 실사용 근거의 중요성 증명하는 좋은 예라고 꼽았다. 

7가 백신 개발 당시 19F 혈청형으로 19A에 대한 면역원성도 증가해 교차 예방 효과를 기대했지만, 실제 임상 현장에서는 그렇지 못했던 반면, 19A 혈청형을 포함하고 있는 프리베나13이 도입된 후로 실제 19A 혈청형으로 인한 감염 사례가 줄어들었다는 것.

이 교수는 “리얼월드 데이터의 중요성을 증명하는 가장 대표적인 예시가 7가 백신을 접종했을 때 발생한 혈청형 대치 현상(serotype replacement)”이라면서 “7가 백신 접종 후 이 백신에 포함된 혈청형으로 인한 폐렴구균 질환이 감소한 반면, 백신에 포함되지 않은 혈청형으로 인한 질환이 증가했다”고 밝혔다. 

이어 “이러한 대치 현상은 백신이 개발되기 전까지는 예측하지 못했었던 것”이라면서 “대치 현상에서 대표적으로 증가한 혈청형은 19A 혈청형으로, 7가 백신을 사용하는 대부분의 국가에서 19A 혈청형의 비율이 증가했다”고 설명했다. 

19A 혈청형의 증가를 예측하지 못했던 이유에 대해서는 “19A와 같은 그룹에 속해 있는 19F 혈청형이 7가 백신에 포함되어 있기 때문에 교차 반응을 통해 7가 백신의 19F 혈청형이 19A 발병률까지 줄여줄 것이라 기대했었다”고 설명했다.

구체적으로 “7가 백신을 사용하면 백신에 포함된 6B에 대한 항체도 올라가고 백신에 포함되지 않은 6A에 대한 항체도 6B의 50% 수준으로 증가했다”면서 “이처럼 6A에 대한 항체가 올라가니까 6A 발생이 감소할 것이라고 예측했고, 실제 예측대로 예방효과가 나타났다”고 밝혔다.

이에 “19F가 포함된 7가 백신을 사용하면 19A에 대한 항체도 19F 항체의 50% 가량 증가해, 6B에 대한 교차반응으로 6A 혈청형 발생이 감소했듯 19F에 대한 교차반응으로 19A가 감소할 것으로 예상했다”고 전했다. 

그러나 “기대와 달리 19A는 증가세를 기록했다”면서 “즉 면역원성 데이터가 동일하더라도, 실제 효과는 혈청형에 따라 다르게 나타날 수 있다는 것”이라고 지적했다. 

반면 “이후 출시된 13가 백신은 19A를 직접 포함하고 있어 13가 백신을 사용했을 때 19A가 크게 감소하는 리월 월드 데이터를 확인할 수 있었다”면서 “이처럼 19A 혈청형의 증가와 감소를 통해 알 수 있는 7가 백신과 13가 백신의 리얼 월드 데이터가 예방 접종 시 실제 효과(Real-World Effectiveness)의 중요성을 증명하는 좋은 예시”라고 역설했다.

면역원성의 비열등성만으로 기존 백신과 동등한 예방효과를 보여줄 것이라 판단하는 것 역시 무리라는 지적이다.

이 교수는 “백신은 생물학적 제제로, 일반 화학 약품과 달리 다른 백신과 동일하게 디자인해 개발하더라도 실제 효과는 성분의 제조 과정 등에 따라 다르게 나타날 수 있다”면서 “즉 실제 예방 효과는 지켜봐야 한다”고 강조했다.

◇신규 백신, 국내 리얼월드 데이터 확보하기 어려워
이처럼 면역원성 데이터만으로 실제 예방효과를 담보할 수는 없는 상황에서 새롭게 도입되는 백신들이 리얼월드 데이터를 확보하기도 쉽지는 않을 것이란 평가다.

프리베나13이 도입된 후 지난 10여년간 이 백신에 포함된 혈청형으로 인한 감염 사례가 크게 줄어 새로운 백신의 효과를 평가하기 어렵다는 것.

이 교수는 “외국의 사례를 살펴보면, 13가 백신과 10가 백신이 둘 다 출시됐을 무렵, 10가 백신이 조금 더 저렴하다는 이유로 13가 백신을 사용하다 10가 백신으로 교체한 국가들이 있었다”면서 “13가 백신은 10가 백신 혈청형에 포함되지 않은 3, 6A, 19A 총 3가지 혈청형을 더 보유하고 있는데, 10가 백신으로 접종을 교체한 국가의 경우 19A 혈청형의 발생률이 증가하는 현상이 나타났다”고 밝혔다.

이어 “15가 백신의 실제 효과도 15가 백신 접종 후 리얼월드 데이터를 통해 혈청형 역학에 어떤 변화가 있는지 지켜봐야 한다”면서도 “한국은 이미 약 10년간 13가 백신을 접종해왔으며, 현재 13가 백신 혈청형으로 인한 폐렴구균 질환은 거의 발견되지 않아 15가 폐렴구균 백신 도입 이후에 분석되는 데이터가 13가와 15가 백신 중 어떤 백신의 영향인지 판별하기 어려울 것”이라고 지적했다.

보다 구체적으로 “현재 우리나라에서는 거의 대부분의 소아가 13가 백신을 접종하고 있고, 15가 백신에 추가된 22F, 33F 혈청형의 발생률은 매우 미미한 수준”이라면서 “때문에 시간이 축적돼도 15가 백신의 실사용 근거 데이터를 명확히 얻기는 어려울 것 같다”고 피력했다.

다만 “13가 백신 접종률이 매우 저조한 상황에서 대부분의 소아가 15가 백신만 접종한 이후 데이터를 분석하면 변화를 확인할 수 있을 것”이라면서도 “하지만, 2가지 백신 모두 접종 가능한 우리나라에서 15가 백신의 점유율이 13가 백신보다 훨씬 높아지긴 어려울 것”이라고 덧붙였다.

◇국내 혈청형 역학에 맞는 백신 커버리지 필요
이처럼 이환종 교수는 백신의 면역원성보다 실사용 근거를 더 신뢰해야 한다면서도, 13가 백신으로 예방할 수 없는 혈청형에 대한 고민도 필요하다고 언급했다.

새로운 백신은 면역원성 데이터로 허가를 받을 수 없는 상황에서, 이 백신이 추가로 제공하는 커버리지가 실제 임상현장에 미치는 영향을 국가별로 고려해야 한다는 것.

이 교수는 “미국에서 처음 7가 폐렴구균 백신을 도입한 후에도 약 20%의 비백신 혈청형 감염사례가 남아있었다”면서 “마찬가지로 지난 10년간 13가 백신을 접종해왔지만 비백신 혈청형에 대한 폐렴구균 질환은 여전히 발생하고 있다”고 지적했다. 

실례로 “현재 미국은 13가 백신 접종에도 정복해야 할 비백신 혈청형 감염사례가 약 10% 가량 남아있다”면서 “즉, 향후 등장할 새로운 폐렴구균 백신이 해당 10%의 혈청형 역학과 얼마나 일치하는지가 중요하다”고 강조했다. 

이에 “각 국가별 혈청형 역학에 따라 효과적인 커버리지를 보유한 백신의 도입과 선택이 중요한 백신 접종 전략이 될 것”이라며 “국내에서 발생하는 폐렴구균 질환 혈청형을 커버하지 못하는 백신은 도입이 돼도 의미있는 효과가 없기 때문에, 결국 국내 혈청형 역학과 백신 커버리지를 고려해 백신을 선택해야 할 것”이라고 전했다.