[의약뉴스]

 

 

전이성 폐암의 생존율이 가파르게 상승하고 있다. 

국가암등록사업 연례보고서에 따르면, 가장 최근 통계인 2021년 기준 우리나라에서 한 해 3만 1616명의 폐암 환자가 발생, 갑상선암을 이외의 암종 중 3만 2751명이 발생한 대장암에 이어 2위를 기록했다.

나아가 전체 암 관련 사망자 중에서는 22.3%를 차지, 유일하게 20%를 상회했을 뿐 아니라, 12.2%로 2위를 기록한 간암보다도 10%p 이상 더 높았다.

이처럼 발생률과 암 관련 사망률 모두에서 여전히 폐암의 질병부담이 큰 비중을 차지하고 있지만, 최근에는 폐암의 치료 성적이 눈부시게 향상되고 있다.

실례로 전이성 폐암의 5년 상대생존율은 2011년 4.9%, 2016년에는 6.7%로 큰 변화가 없었으나, 2021년에는 12.1%로 5년 사이 거의 두 배로 상승했다.

이 기간 폐암에서는 면역항암제와 함께 강력한 표적치료제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)들이 연이어 등장, 1년을 넘기 어려웠던 전이성 폐암에서 장기 생존을 논하는 시대로 이끌었다.

이 가운데 지난해 6월, 미국임상종양학회에서는 2세대 ALK 표적치료제 알룬브릭(성분명 브리가티닙)으로 치료를 받은 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자들의 3년 전체생존율(Overall Survival, OS)이 74%에 달했다는 연구 결과가 발표됐다.

알룬브릭으로 첫 치료를 받은 환자 4명 중 3명이 3년 이상 생존했다는 의미로, 특히 절반이 넘는 환자가 3년 이상 알룬브릭 치료에 반응을 유지한 것으로 나타났다.

이제는 전이성 폐암의 치료 목표도 단순히 생존 기간을 늘리는 것에서 벗어나 삶의 질을 유지하는 방향으로 전환할 때가 됐다는 평가다.

이에 의약뉴스는 세브란스병원 종양내과 임선민 교수와 이기쁨 교수를 만나 ALK 양성 비소세포폐암의 특징과 지난해 발표된 알룬브릭의 주요 임상 데이터가 시사하는 바를 조명했다.

 

◇상대적으로 젊은 환자가 많은 ALK 양성 비소세포폐암, 강력한 표적치료제 덕에 예후 좋아
고형암 분야 최초의 표적치료제인 이레사(성분명 게피티닙)를 시작으로 전이성 폐암에는 다양한 표적치료제들이 등장해 생존기간을 연장해왔다.

특히 EGFR과 ALK 양성 비소세포폐암에서는 이미 3세대 표적치료제까지 등장해 임상 현장에서 활용되고 있으며, 4세대 표적치료제도 속속 개발되고 있다.

임선민 교수는 “유전자 돌연변이인 ALK와 EGFR은 비슷한 특성이 많다”면서 “주로 비흡연자나 아주 약한 흡연력이 있는 환자들에서 원인 유전자로 발견되며, 따라서 여성 환자가 많고, 비교적 젊은 50대에서 많이 나타난다”고 설명했다.

반면 “EGFR에 비해 ALK는 발병 빈도가 굉장히 낮은 것이 차이점”이라면서 “ALK 변이는 전체 폐암의 5% 내외로 발생한다”고 부연했다.

이 가운데 ALK 양성 비소세포폐암에서는 알룬브릭 등 2세대 ALK 표적치료제들의 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)이 30개월을 넘나들며 1차 표준요법으로 자리하고 있다.

표적치료제 하나만으로 첫 번째 치료에서 2년 이상 질병 진행 없이 삶을 유지할 수 있다는 의미다.

여기에 더해 1차 치료에서 2세대 표적치료제를 사용한 후에도 3세대 표적치료제로 치료를 이어갈 수 있다.

반면, 이미 3세대 표적치료제가 1차 표준요법으로 자리잡은 EGFR 양성 비소세포폐암에서는 표적치료제에 항암화학요법을 더하고서야 무진행생존기간이 2년을 넘어섰다.

뿐만 아니라 3세대 표적치료제를 사용한 이후에는 아직까지 항암화학요법 외에 확립된 후속 치료법도 없다.

전이성 폐암이라는 불운 속에서도 그나마 ALK 변이가 확인된다면, 축복이라 할 수 있다는 평가다.

임 교수는 “ALK는 의료진 입장에서 반가운 유전자 변이”라며 “EGFR보다 더 효과 좋고 오래 사용할 수 있는 훌륭한 치료제들이 많이 개발되어 있기 때문”이라고 강조했다. 

실례로 “ALK 치료에는 크리조티닙(crizotinib)이 가장 처음 표적치료제로 개발됐는데, 원래는 MET을 표적해 개발된 약이었지만 ALK 변이에 대한 억제 효과가 발견돼 ALK 치료에 사용됐다”면서 “지금은 ALK 변이만을 강력하게 표적하는 치료제들이 더 많이 개발됐는데, 2세대 ALK 표적치료제인 알룬브릭과 알레센자(성분명 알렉티닙, 로슈)가 대표적”이라고 소개했다.

이어 “ALK 양성 비소세포폐암은 상대적으로 환자들이 젊어서 오히려 질병 경과가 더 빠를 수 있는데, 표적치료제들의 효능이 워낙 좋아서 질병을 오래 관리할 수 있어 생존기간이 길다”며 “일반적으로 2세대 표적치료제로 3~4년까지 치료할 수 있으며, 2세대 표적치료제로 치료한 이후에는 3세대 치료제까지도 쓸 수 있다”고 설명했다.

 

◇뇌전이에 효과적인 알룬브릭, 1차 치료에서 쓰지 않을 이유 없어
이미 ALK 양성 비소세포폐암에서 2세대 표적치료제들이 중심축으로 자리한 가운데 알룬브릭은 지난해 다양한 연구를 통해 그 가치를 더욱 공고하게 다졌다.

특히 1차 치료에서 알룬브릭의 안전성과 유효성을 평가한 ALTA-1L연구와 J-ALTA 연구의 통합 분석에서는 3년 전체생존율이 74%에 달했다.

앞서 알룬브릭은 ALTA-1L 연구의 최종 전체생존율 분석에서 4년 전체생존율이 66%에 달했던 것으로 보고한 바 있다.

무진행생존기간도 2년을 훌쩍 넘어서고 있어 1차 치료에서 사용하지 않을 이유가 없다는 평가다.

한 발 더 나아가 BRIGHTSTAR 연구에서는 1차 치료를 넘어 수술 또는 방사선 요법 전 유도요법으로서도 가능성을 제시했다.

이기쁨 교수는 “올해 알룬브릭이 여러 데이터를 발표했는데, 앞서 알룬브릭은 ALTA-1L 연구를 통해 4년 시점의 전체생존율이 66%(95% CI; 56-74)라는 좋은 결과를 확인한 바 있다”면서 “특히 이 연구에서는 기저 시점에 뇌전이가 있는 환자에서 두개 내 무진행생존기간 중앙값(median iPFS)이 24.0개월(95% CI;12.9–30.8)로 보고됐다”고 설명했다.

이어 “지난 9월 세계폐암학회(WCLC)에서 발표된 BRIGHTSTAR 연구에 따르면, 알룬브릭 8주 유도요법 및 수술, 또는 방사선 국소 공고요법 후 1, 2, 3년 무진행생존율이 각각 94%, 80%, 66%로 ALTA-1L 연구 결과를 상회했다”고 소개했다

여기에 더해 “지난 6월 미국임상종양학회(ASCO)에서 보고된 ALTA-1L 및 J-ALTA 통합 분석(integrated analysis)에서는 환자 169명에 대한 무진행생존기간 중앙값이 29.3개월이었으며, 치료 2년 시점 무진행생존율은 55%였다”면서 “뇌전이 환자 대상 두개 내 무진행생존기간 중앙값은 44.1개월(95% CI; 33.9-Not Estimated), 치료 2년 시점의 두개 내 무진행생존율은 69%(95% CI; 60-76)에 달해 알룬브릭의 유의미한 치료 결과를 시사했다”고 부연했다.

또한 임선민 교수는 “ALTA-1L 연구 데이터를 보면, 알룬브릭의 무진행생존기간 중앙값이 24.0개월로 긴 편이며, 실제 리얼월드에서는 이보다 더 길어서 무진행생존기간이 29개월에서 30개월까지도 나올 것으로 생각하고 있다”면서 “약 3년을 치료할 수 있는 약제이기 때문에 1차 치료에서 쓰지 않을 이유가 없다”고 강조했다.

이처럼 알룬브릭이 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료에서 긍정적인 데이터를 제시하고 있는 이유는 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 잘 통과해 ALK 양성 비소세포폐암에서 흔하게 나타나는 뇌전이에서 강력한 효과를 보여주기 때문이라는 설명이다.

임선민 교수는 “ALK 변이 비소세포폐암은 뇌전이가 흔한 질환으로, 환자의 약 70%에서 뇌전이가 일어난다”면서 “하지만 1세대 치료제인 크리조티닙은 뇌를 투과할 수 없기 때문에, 1차부터 중추신경계(CNS) 전이에 효과가 있는 2세대 표적치료제를 쓰는 것이 현재 표준 치료법이고 결과도 더 좋다”고 강조했다. 

또한 이기쁨 교수는 “ALTA-1L 연구에 따르면 1차 치료에서 맹검독립평가위원회 평가(BIRC)에서 알룬브릭의 무진행생존기간 중앙값이 24.0개월로 크리조티닙의 11.0개월 대비 2배 이상 높았고, 연구자 평가(IRC)에서도 30.8개월로 크리조티닙의 9.2개월보다 3배 이상 높았다”며 “특히, 기저 시점에 뇌전이가 있었던 환자의 두개 내 무진행생존기간 중앙값은 BIRC 평가에서 24.0개월, 독립심사위원회 평가에서 18.4개월이었다”고 설명했다.

여기에 더해 임선민 교수는 “알룬브릭은 BBB를 잘 통과한다는 이점이 있는 약제로, 두개 내 객관적 반응률(Intracranial Objective Response Rate, iORR)이 100%까지 보고된 연구도 있다”면서 “두개 내 반응이 뛰어나 실제 진료현장에서도 뇌전이가 있는 환자에서는 알룬브릭을 선호하고 있다”고 전했다.

 

 

◇장기간 치료해야 하는 ALK 양성 비소세포폐암, 복약편의성 높고 부작용 적어야
2세대 표적치료제들이 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료의 표준으로 자리잡은 가운데, 지난해 7월 Cancer Research and Treatment에는 국내 실제 임상 현장에서 2세대 표적치료제인 알룬브릭과 알레센자를 비교한 연구 결과가 게재됐으며, 이후 10월 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2023)에서 발표됐다.

연구 결과 두 치료제 모두 객관적반응률이 90%를 상회했으며, 두개 내 객관적반응률은 100%(알룬브릭)와 92.7%(알레센자), 12개월 무진행생존율도 84.1%와 84.4%로 큰 차이가 없었다.

이처럼 약제간 치료 효과에 차이가 크지 않은 만큼, 복약편의성과 부작용 등이 약제 선택에 중요한 요소가 되고 있다는 설명이다.

이기쁨 교수는 “임상 데이터에 기반할 때는 알룬브릭과 알렉티닙 간 큰 차이는 없다”면서 “e 약제 모두 전체생존기간이나 뇌 투과도 등의 데이터가 모두 우수하기 때문에 둘 중 어떤 약으로 시작해도 비슷한 치료결과를 기대할 수 있다”고 전제했다. 

다만 “알룬브릭은 하루 한 번만 복용하면 되는 이점이 있기 때문에, 복약편의성면에서는 알룬브릭을 선호하는 편”이라며 “사회생활을 유지하고 있는 젊은 환자들이 약을 챙겨 먹기에도 편하다”고 평가했다.

보다 구체적으로 “유전자 변이가 있는 환자들은 면역항암제나 일반 항암제 치료에 반응이 없기 때문에, 폐암 4기로 진단되면 반드시 EGFR이나 ALK와 같은 변이를 확인한 후에 치료를 시작해야 한다”면서 “변이가 확인된 후에는 오랫동안 치료를 해야 하기 때문에 주로 복약편의성이 좋은 치료제를 권고한다”고 설명했다.

특히 “ALK 변이 비소세포폐암 환자들은 대부분 젊고, 진단 당시에 뇌 전이가 많이 된 환자들로, 그럼에도 좋은 표적치료제들 덕분에 다른 변이에 비해 오랫동안 치료할 수 있다”면서 “오래 치료하면서도 부작용이 없고 일상생활에 지장이 없어야 하는데, 그런 측면에서 알룬브릭은 굉장히 효과가 좋고 비교적 부작용도 적은 표적치료제”라고 부연했다.

EGFR 표적치료제와 마찬가지로 ALK 표적치료제도 3세대까지 진화했지만, EGFR 양성 비소세포폐암과 달리 ALK 양성 비소세포폐암에서는 여전히 1차 치료에서 2세대 표적치료제를 선호하는 이유가 역시 부작용과 관련이 있다는 설명이다.

기존 치료제보다 3세대의 부작용이 적은 EGFR 표적치료제와는 달리 ALK 표적치료제는 3세대의 부작용 부담이 더 크다는 것.

이기쁨 교수는 “현재 ALK 표적치료제로는 2세대인 알룬브릭, 알레센자와 3세대 로비큐아(성분명 롤라티닙, 화이자)가 있다”면서 “전체 데이터로는 로비큐아의무진행생존기간이 가장 길 것으로 예측하고 있다”고 전제했다.

그러나 “로비큐아로 치료할 경우 일부 환자에서는 심한 정신장애까지 생길 수 있어 결코 편안하게 치료할 수 있는 치료제는 아니다”라며 “불면증, 인지장애와 같은 부작용과 후속치료까지 감안해야 한다”고 지적했다.

다만 “부작용은 용량 조절을 통해 관리할 수 있고, 정신질환은 다시 좋아질 수 있는 가역적인 특정이 있다”면서도 “로비큐아의 무진행생존기간 데이터가 좋지만, 이러한 부작용도 있다는 것을 감안해야 한다”고 부연했다.

임선민 교수 역시 “로비큐아는 인지기능 장애로 인한 기분 변화, 우울감 등의 부작용으로 인해 여러 부분에서 일상생활에 영향을 받을 수 있다”며 “붓거나, 식욕이 높아져 살이 찌거나, 콜레스테롤이 올라가는 경우도 있어, 환자들에게 미리 교육하는 것이 중요하다”고 강조했다.

이어 “결국 로비큐아는 부작용이 일상생활에 많은 영향을 미치는 만큼, 알룬브릭이 가진 환자들의 삶의 질(QoL) 향상 측면이 강조될 것”이라고 평가했다.

 

◇ALK 표적치료제, 보다 다양한 환자를 대상으로 한 연구 필요
이처럼 2세대 ALK 표적치료제들이 1차 치료에서 고무적인 성과를 보여주고 있는 가운데, 최근에는 3세대를 넘어 4세대 표적치료제까지 개발 중에 있어 ALK 양성 비소세포폐암의 치료 성적은 한 층 더 개선될 것으로 전망된다.

그러나, 전이 단계를 넘어 아직까지 치료제의 사각지대에 있는 환자들을 대상으로 연구를 진행할 필요가 있다는 것이 이기쁨 교수의 지적이다.

그는 “최근에는 4세대 ALK 표적치료제까지 개발되고 있는데, 4세대 약물은 뇌 투과도가 3세대보다 더 우수할 것으로 기대받고 있다”고 전했다.

다만 “환자마다 양상이 다르기 때문에 ALK 환자의 특징이나 치료가 모두 비슷하다고 보기는 어렵다”면서 “예를 들어 TP53 변이 유전자에 따라 환자의 예후가 달라질 수 있고, 혈액에 순환 종양세포가 잔존해 있는 환자와 그렇지 않은 환자들의 예후도 다르다”고 지적했다.

보다 구체적으로 “변이 종류(Variant)를 1, 2, 3으로 나눠서 분류하는데, 이에 따른 예후도 달라서 Variant 3의 예후가 더 좋지 않다”며 “유전자 검사를 할 때 이러한 부분도 고려해 예후가 좋지 않은 환자들을 사전에 선별할 수 있는 연구를 진행하면 좋겠다”고 제언했다.

또한 “드물긴 하지만 ALK 변이 비소세포폐암 환자 중에서도 뇌전이가 진행되지 않은 초기 단계의 환자들이 있다”면서 “EGFR 변이에서 이런 유형의 환자에게 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라네제카)를 사용한 것처럼, ALK에서도 초기 환자들에 대한 추가 연구가 필요하다”고 강조했다.

이외에도 “수술이 가능한 3기에서도 애매한 환자들이 존재한다”며 “예를 들어, ALK 변이 확인 후 수술이 가능할 것 같지만 동시항암화학방사선요법(CCRT)에는 반응을 보이지 않을 것 같은 환자들이 있는데, 이런 환자들에 대한 연구도 진행됐으면 한다”고 덧붙였다.