[의약뉴스]

 

 

지난해 9월과 10월, 국내ㆍ외에서 발작야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 환자에 대한 두 건의 실제 임상현장 보고서(Rea-World Data, RWD)가 발표돼 눈길을 끌었다.

각각 우리나라와 덴마크에서 보고한 장기 RWD 분석 데이터로, 나란히 10년 생존율을 보고했지만 상당한 차이를 보였다.

이 가운데 10월 Cureus지에 게재된 덴마크 연구는 1977년부터 2016년 사이에 새롭게 PNH로 진단받은 50세 이상의 환자 데이터를 추적 관찰했는데, 1년 생존율은 92.2%, 10년 생존율은 68.4%에 그쳤다.

이보다 30여 년 앞선 1996년 프랑스 연구진이 보고했던 PNH 환자의 10년 생존율 65%와 비교해 큰 차이가 없는 수치다.

반면, 덴마크 연구보다 앞서 지난해 9월 대한의학회 학술지 JKMS(Journal of Korean Medical Science)에 보고된 국내 RWD는 보다 중증의 PNH 환자들을 분석했음에도 5년 생존율이 96.2%에 달했다.

상대적으로 젊은 환자들이 포함됐다고는 하나, 덴마크 연구에서 보고된 PNH 환자의 1년 생존율(92.2%) 보다 더 높은 수치다. 

두 연구에는 생존율에 영향을 미칠만한 결정적인 차이가 있었다. 덴마크 연구에는 솔리리스(성분명 에쿨리주맙, 아스트라제네카)를 투약한 환자가 많지 않았던 반면, 우리나라에서 진행한 연구는 모두 솔리리스 투약환자들을 분석했다.

솔리리스의 영향력은 덴마크 연구에서도 확인됐다. 비록 솔리리스를 투약한 환자가 많지 않아 사전에 하위그룹으로 지정하진 않았지만, 이 연구 역시 솔리리스 투약 환자들의 4~5년 생존율이 95.5%~98.3%로 솔리리스를 투약하지 않았던 환자들의 66.8~79.7%를 크게 상회했다.

결과적으로 두 연구 모두 솔리리스가 PNH 환자의 생존율 향상에 기여하고 있음을 실제 임상현장에서 확인한 것.

이에 의약뉴스는 국내 PNH 환자 대상 솔리리스의 10년 RWD 데이터를 보고한 세브란스병원 혈액내과 김진석 교수를 만나 이 연구가 국내 PNH 치료 환경에 시사하는 바를 들어봤다.

 

 

◇면역체계가 적혈구 파괴하는 PNH, 암만큼 위험
PNH는 유전자의 돌연변이로 생성된 비정상적인 적혈구를 체내 면역체계의 하나인 보체가 파괴해 용혈, 혈전증, 골수 부전 등을 초래하는 희귀질환이다.

김진석 교수는 “체내에는 바이러스와 같은 해로운 외부 물질로부터 몸을 방어하기 위한 시스템인 보체가 있다”면서 “보체는 우리 몸의 면역을 담당하지만 유전자 돌연변이 등 다양한 이유로 정상 세포를 공격하거나 과활성화되면 다양한 문제를 야기하기도 한다”고 설명했다. 

이어 “PNH는 적혈구 등의 혈액세포 표면에 보체로부터의 공격을 방어해 주는 단백 생성 유전자에 돌연변이가 생겨 보체가 이를 비정상 세포로 인식하게 되고, 정상 혈구를 공격하면서 용혈성 빈혈 등 증상이 나타나는 질환”이라며 “우리나라에서는 약 450명 정도의 환자가 있는 것으로 확인된다”고 소개했다.

PNH는 적혈구가 파괴되는 질환인 만큼, 치료가 적절하게 이루어지지 않을 경우 심각한 피로, 빈혈 등으로 삶의 질이 저하될 뿐 아니라, 혈전이나 감염으로 인해 사망에 이르기도 한다.

2014년 보고된 글로벌 관찰 연구에 따르면, PNH 환자 중 16%에서 혈전 관련 사건이 발생했으며, 14%에서 신장 기능 장애가 보고됐다.

뿐만 아니라 PNH 환자의 약 17%가 이로인해 일을 중단하거나 업무량을 줄이는 등 삶의 질에 영향을 받았다.

또한 프랑스 혈액학회가 1950년~1995년 사이에 진단된 PNH 환자들을 분석한 연구에서는 10년 생존율이 약 65%, 15년 생존율은 48%에 불과했다.

특히 PNH의 주요 합병증인 혈전증과 감염이 PNH로 인한 사망의 주요 원인으로 보고됐다. 그만큼 합병증이 발생하기 전 적극적인 치료가 필요하다는 의미다.

김 교수는 “PNH는 합병증의 위험이 크기 때문에 조기 진단이 중요한 질환”이라며 ”적절한 치료가 시행되지 않으면 이러한 합병증이 사망까지 이어질 수 있는 질환”이라고 강조했다

구체적으로 “혈관 내에 피떡이 생기는 것을 혈전이라고 하는데 PNH로 인한 혈전이 뇌, 심장, 신장 등 중요 장기에 생기면 바로 사망으로 이어질 수도 있다”면서 “치료제가 개발되기 전 PNH 환자들의 생존율을 보면 암 환자와 유사할 정도로 시간이 지날수록 낮게 떨어지는 생존 곡선을 보였다”고 설명했다. 

특히 그는 “PNH 환자 대부분은 혈전증과 감염으로 인한 사망 위험이 높다”면서 “일시적 용혈 감소를 목적으로 스테로이드 등 면역에 영향을 미치는 약제를 사용하는데, 이러한 약제가 면역 기능을 떨어뜨려 폐렴과 같은 감염증을 동반하거나, 재생불량빈혈과 같은 골수부전질환을 동반해 감염의 위험이 더 높아지는 경우도 많다”고 지적했다.

그나마 희귀질환임에도 불구하고 혈액학 전문의 사이에서는 워낙 잘 알려져 있어 진단은 어렵지 않다는 것이 김 교수의 설명이다.

그는 “혈액학 전문의가 아니라면, 빈혈로 추정해 철분제만 사용하다가 진단이 지연되기도 한다”면서 “그러나 혈액학 전문의들 사이에서는 PNH에 대한 인식이 높아 진단에 어려움은 크게 없는 편”이라고 설명했다.

실례로 “대부분 빈혈 관련 증상과 검사 결과로 병원에 방문하여 원인을 찾는 과정에서 PNH로 진단되고 있다”면서 “혹은 재생불량빈혈과 같은 형태의 골수부전 혈액질환을 동반해 이러한 질환의 추적관찰 과정에서 진단되기도 하며, 간혹 첫 발병에서부터 심한 혈전증이나 복통과 같은 합병증을 동반해 병원에 방문하는 등 진단 루트는 굉장히 다양하다”고 소개했다. 

그럼에도 불구하고, 증상이 나타났을 때는 이미 악화된 경우가 적지 않고, 솔리리스가 개발되기 전까지 혈모세포이식 외에는 이렇다 할 치료법도 없었다.

김 교수는 “이전에는 주로 수혈과 스테로이드를 사용했으며, 고위험군의 환자에서는 동종조혈모세포이식을 했다”면서 “동종조혈모세포이식은 완치를 기대할 수 있는 치료법이긴 하나 치료 과정에 많은 합병증이 발생할 수 있고 이러한 합병증으로 사망에까지 이를 수 있다”고 설명했다.

특히 “과거에는 합병증이 동반된 PNH 환자에게만 동종조혈모세포이식에 보험급여를 인정했다”며 “합병증이 있으면 치료 성적이 크게 떨어지는데, 합병증이 없으면 이식에 보험급여를 받기가 어렵고, 합병증이 생겨 이식을 하면 치료 성적이 떨어지는 딜레마가 있었다”고 지적했다.

 

◇솔리리스, 국내 고위험 PNH 환자 10년 생존율 96.2%
이처럼 PNH 치료에 미충족 수요가 컸던 상황에서 솔리리스가 등장, 획기적인 전기가 마련됐다. 

PNH 환자의 삶의 질과 생존율 개선은 물론, 부담이 적지 않은 동종조혈모세포이식을 피할 수 있는 길이 열린 것.

솔리리스는 C5 단백질과 결합해 신경계 말단에서 일어나는 보체의 연쇄 반응을 억제해 PNH 환자의 적혈구 파괴를 막는 최초의 PNH 치료제로, 국내에서는 지난 2010년 허가돼 2012년 건강보험 급여 목록에 등재됐다.

비록 사전승인제도로 생명을 위협할 수 있는 합병증이 동반된 환자들에게만 제한적으로 급여를 인정하고 있어 접근성에는 여전히 한계가 있지만, 지난 10년간 고위험 PNH 환자들의 생존율 개선에 기여해왔다.

실제로 김진석 교수 등 국내 연구진이 우리나라 14개 기관에서 2009년 12월부터 2020년 1월 사이에 솔리리스로 치료를 받은 PNH 환자 80명을 분석한 10년 RWD에 따르면, 5년 전체생존율(Overall Survival, PS)이 96.2%에 달했다.

뿐만 아니라 마지막 관찰 시점에서 약물 유효성을 평가한 결과, 96.3%의 환자가 솔리리스 치료 후 증상이 개선된 것으로 보고됐다.

혈관 내 용혈을 정도를 나타내는 젖산탈수소효소(Lactate DeHydrogenase, LDH)는 95%의 환자가 치료 6개월 시점부터 정상 상한치의 1.5배 이하로 개선됐다.

이 같은 효과는 8년 시점까지 유지됐으며, 전체 환자 중 61.3%는 LDH가 정상범위에 도달했다.

이와 관련, 김진석 교수는 “솔리리스 도입 당시 건강보험 재정의 문제로 솔리리스를 투여하지 않으면 사망으로 이어질 확률이 높은 중증 PNH 환자에게만 사용할 수 있도록 급여 기준이 마련됐다”면서 “해외에서는 대부분 PNH로 진단된 모든 환자에게 솔리리스 치료가 가능하지만, 우리나라에서는 심각한 합병증을 동반한 중증 환자에서만 사용할 수 있다”고 전제했다. 

이어 “그럼에도 불구하고, 치료 효과는 해외와 유사했다”면서 “이는 솔리리스의 허가 및 급여 시작 당시 사회경제적 비용 및 보건의료 환경을 고려, 정부, 학술단체, 기업이 협력해서 만든 급여 기준을 통해 최소한의 비용으로 의미 있는 치료 결과를 도출했다는 점에서 매우 의미가 크다 볼 수 있다”고 평가했다.

무엇보다 96.2% 이르는 생존율은 기존의 동종조혈모세포이식의 치료 성적을 뛰어넘는 수치로, 조혈모세포식에 따른 부담까지 줄였다는 평가다.

김 교수는 “동종조혈모세포이식은 아무리 잘해도 장기 생존율이 80%정도”라며 “솔리리스로 치료받은 환자들의 장기 생존율이 약 96%이므로 동종조혈모세포이식을 우선적으로 선택할 이유가 없다”고 의미를 부여했다.

이어 “솔리리스 치료에도 효과를 보지 못하면 동종조혈모세포이식 시도를 해볼 수는 있을 것”이라면서도 “하지만 최근 다른 보체 관련 단백 표적 치료제들이 개발되고 있어서 최근에는 거의 하지 않는 추세”라고 전했다.

뿐만 아니라 이 연구에서는 기저 시점에 혈전증이 있었던 환자 20명 중 14명에서 혈전증이 해소됐으며, 신부전이 있었던 36명 중에서는 16명이 신부전을 벗어났다.

여기에 더해 기저 시점에 폐고혈압이 있었던 15명 중 4명은 폐고혈압이 해소됐으며, 나아가 평활근 연축이 있었던 24명 중 이 증상이 유지된 환자는 단 한 명에 불과했다.

안전성에 있어서도 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었으며, 2명이 사망했으나 치료와는 관련이 없는 것으로 보고됐다.

김 교수는 “연구에서 일부 사망한 환자가 보고됐지만 PNH 질환 및 약제 관련 사망은 없었다”면서 “PNH 환자 중에서도 심각한 합병증이 동반된 환자들이었지만 솔리리스를 사용한 적절한 치료로 관련 합병증으로 사망한 경우는 없었다”고 강조했다. 

이어 “사망한 환자는 다른 암 관련 사망이거나 기저 골수부전 질환이 악화되는 과정에서 솔리리스를 중단한 이후에 발생한 감염증으로 사망했다”고 부연했다. 

또한 “혈전색전증이 있었던 환자들은 치료 일정 기간 이후 재검사에서 혈전증이 해소된 것으로 나타나 솔리리스 치료의 효과와 장기간 안전성을 확인했다”면서 “신부전이 있던 환자들 중에서도 상당히 많은 환자가 치료제 투여 이후 신장 기능이 향상돼 고무적인 결과”라고 의미를 부여했다.

 

 

이외에도 이번 연구에서는 수막구균 감염도 발생도 보고되지 않았다. 솔리리스와 같은 보체 억제제는 수막구균 감염의 위험이 높은 것으로 보고되고 있으며, 이에 국내외 허가 사항에서는 이에 대한 경고 문구를 포함하며 솔리리스 투약 전 백신을 접종하도록 명시하고 있다.

김 교수는 “보체는 외부 바이러스가 침입했을 때 이를 제거하는 역할을 하는데, 솔리리스와 같은 보체 활성화를 억제하는 약제가 투약되면 체내 보체의 활성이 약화되어 감염 위험이 증가할 수 있다”면서 “특히 수막구균은 감염 시, 패혈증으로 인한 사망 위험이 높기 때문에 적극적인 감염 예방이 필요하다”고 설명했다.

이에 “솔리리스 투여 전에 수막구균 백신 접종이 필수적이며, 솔리리스를 투약 받고 있는 환자들에게도 감염 예방에 대한 교육을 철저히 하고 있다”면서 “다행히도 연구 기간 수막구균에 의한 감염은 발생하지 않았다”고 전했다.

다만, 이 연구가 현재 급여 기준에 해당하는 고위험 환자들에서 솔리리스의 안전성과 유효성을 재확인하며 당시의 결정이 합리적이었다는 근거를 제시했지만, 급여를 인정받을 수 없는 환자들에 대해서는 해답을 주지 못했다.

합병증이 없는 환자들 중에서도 용혈로 인해 삶의 질이 크게 저하된 환자들이 적지 않을 뿐더더러, 첫 번째 합병증이 치명적인 결과로 이어지는 경우도 적지 않은 만큼 급여 대상을 보다 확대할 필요가 있다는 지적이다.

김 교수는 “PNH 환자들은 혈전증처럼 언제 터질지 모르는 폭탄을 갖고 있다고 보면 된다”며 “후유증 없이 회복될 수도 있지만, 단 한 번의 합병증 발현으로 치명적인 결과를 낳을 수 있어 보체 억제제 치료를 받지 못하고 있는 환자들은 불안감이 굉장히 높다”고 밝혔다.
 
또한 “합병증만 동반하지 않을 뿐이지 용혈이 심한 환자분들이 있는데, 국내에서는 용혈 관련 합병증 등의 문제가 발생해야 보체 억제제의 급여가 가능해 사실 앞뒤가 맞지 않는다”면서 “환자분들은 늘 극심한 피로에 시달리고 있으며, 심한 빈혈이나 수혈 등을 겪고 있고, 감기와 같은 감염에도 증상이 더욱 심해진다”고 지적했다.

이어 “솔리리스 또는 울토미리스(성분명 라불리주맙, 아스트라제네카)와 같은 보체 억제제의 국내 보험급여 기준에 맞지 않는 나머지 PNH 환자 중 절반 정도는 당장 이러한 치료가 필요한 상황”이라며 “환자 삶의 질이나 질환 특성 등 여러 가지를 고려해 현행 급여 기준을 개선할 필요가 있다”고 피력했다.

◇PNH 신약 늘어, 의료진 믿고 적절한 치료 받아야
솔리리스를 시작으로 PNH 치료 옵션이 늘어나고 있다. 지난 10년간 솔리리스가 전에 없던 치료 성적을 보여준 가운데 앞으로는 편의성을 개선한 새로운 보체 억제제와 새로운 기전의 치료제들이 등장해 더 나은 치료 환경을 제공할 것이란 평가다. 

김 교수는 “솔리리스는 내약성도 좋고 효과도 훌륭해 좋은 임상결과를 내고 있지만, 2주 간격으로 정맥을 통해 약제를 투여해야 해 환자들이 자주 병원을 방문해야 한다”면서 “이 가운데 최근 반감기를 4배 늘려 8주 간격으로 투여할 수 있는 울토미리스에 보험급여가 적용돼 편의성이 크게 개선됐다”고 밝혔다. 

이어 “다만, 이러한 보체 억제제로도 용혈을 100% 억제하기는 어려워 남아있는 용혈로 인해 빈혈 관련 증상을 호소하는 환자분들이 일부 있다”면서 “새로운 기전의 약제가 개발되고 있어 이처럼 불충분한 반응을 보이는 환자에서 기존 C5 보체 억제제의 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대하고 있다”고 전했다.  

끝으로 김 교수는 PNH 치료 환경이 크게 개선되고 있는 만큼, 전문가들을 믿고 적극적으로 치료에 임해 달라고 당부했다.

우리나라의 혈액 전문가들은 PNH에 대한 이해도가 높고, 치료 성적도 좋은 만큼 본인의 증상을 적극적으로 설명해 적절한 치료를 받아야 한다는 것.

치료제 사용시 사전승인을 받아야 하는 질환 가운데 상대적으로 PNH 치료제에 대한 사전승인률이 높은 이유 역시 PNH에 대한 혈액학 전문가들의 이해도가 높기 때문이라는 설명이다.

그는 “PNH는 의료진이 환자의 증상이나 상태를 봐야 합병증을 발견할 수 있기 때문에 병원을 잘 다니는 것이 무엇보다 중요하다”면서 “환자는 불편함을 잘 호소하고, 의료진은 환자의 증상에 맞춰 적절한 검사를 통해 우리나라 보험 기준에 맞는 합병증 동반 여부를 확인하는 것이 중요하다”고 강조했다.

이어 “국내 의료진들은 PNH에 대해 정기적으로 최신 지견을 나누고 케이스를 공유하는 등 교류를 자주 하고 있어 혈액학을 전공으로 하는 전문가의 경우 대부분 PNH에 대해 풍부한 전문적 정보를 갖고 있다”면서 “의료진을 신뢰하고 본인의 증상을 잘 공유하면 적절한 진단과 적절한 최신의 치료를 받을 수 있을 것”이라고 당부했다.