[의약뉴스] 면역항암제 중 최초이자 현재로서는 유일하게 HER2 음성 위/식도/위-식도접합부위암 1차 치료에 적응증을 보유하고 있는 옵디보가 관련 적응증 허가 2년여 만에 급여 적용까지 이끌어냈지만, 여전히 숙제가 적지 않다는 지적이 나오고 있다.
위암은 우리나라에서 발병률 2~4위를 오르내리는 다빈도 암으로, 내시경 검사가 일반화되면서 조기발견과 그에 따른 생존율 개선이 이루어지고 있지만, 전이 단계에서 발견되면 가장 예후가 좋지 않은 암종이기도 하다.
위암과 발병률이나 전이 단계의 생존기간이 유사했던 폐암은 표적치료제와 면역항암제의 발전으로 생존율이 크게 개선돼, 최근에는 전이 단계에서도 5년 이상 생존하는 환자들이 적지 않지만, 위암의 5년 생존율은 여전히 5~7%에 불과하다.
폐암과 달리 표적이 많지 않고, 이질성이 강해 치료제가 잘 듣지 않기 때문으로, 그나마 HER2 돌연변이 양성 환자에서는 HER2 표적치료제들이 등장해 생존기간을 연장했지만, HER2 음성 환자의 1차 치료 단계에서는 항암화학요법 외 이렇다 할 대안이 없었다.
이 가운데 옵디보는 기존의 항암화학요법(젤록스+FOLFOX)과 시너지를 발휘, 면역항암제 중 최초로 HER2 음성 위/식도/위-식도접합부위암 환자의 1차 치료에서 표준요법으로 등극했다.
29개국 175개 의료기관에서 2687명의 환자를 모집해 진행한 대규모 3상 임상, Checkmate-649에서 진행성/전이성 위ㆍ식도ㆍ위식도접합부선암 환자들의 생존율을 개선크게 개선한 것.
PD-L1 발현율(CPS) 5% 이상인 환자에서 전체생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 옵디보+항암화학요법군이 14.4개월, 항암화학요법군은 11.1개월로 옵디보+항암화학요법군의 사망 위험이 30% 더 낮았다.(HR=0.70, 94%CI 0.61-0.81)
12, 24, 36개월 시점의 전체생존율은 옵디보+항암화학요법군이 57%와 31%, 21%, 항암화학요법군은 46%, 19%, 10%로 집계됐다.
전체 환자군에서는 옵디보+항암화학요법군의 전체생존기간 중앙값이 13.7개월, 항암화학요법군은 11.6개월로 역시 옵디보+항암화학요법군의 사망 위험이 21% 더 낮았다.(HR=0.79, 95% CI 0.71-0.88)
12, 24, 36개월 시점의 전체생존율은 옵디보+항암화학요법군이 55%, 28%, 17%, 항암화학요법군은 48%, 19%, 10%로 집계됐다.
PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서도 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 옵디보+항암화학요법군이 8.3개월, 항암화학요법군은 6.1개월로 옵디보+항암화학요법군의 질병 진행 또는 사망 위험이 30% 더 낮았다.(HR=0.70, 94%CI 0.60-0.81)
12, 24, 36개월 시점의 무진행생존율은 옵디보+항암화학요법군이 37%, 19%, 13%, 항암화학요법군은 23%, 11%, 8%로 집계됐다.
전체 환자군에서도 옵디보+항암화학요법군의 무진행생존기간 중앙값이 7.7개월, 항암화학요법군은 6.9개월로 역시 옵디보+항암화학요법군의 질병 진행 또는 사망 위험이 21% 더 낮았다.(HR=0.79, 95% CI 0.71-0.89)
12, 24, 36개월 시점의 무진행생존율은 옵디보+항암화학요법군이 33%, 16%, 11%, 항암화학요법군은 24%, 10%, 7%로 집계됐다.
고빈도 현미부수체 불안정성(MSI-H) 환자 역시 옵디보+항암화학요법의 전체생존기간 중앙값이 38.7개월, 항암화학요법은 12.3개월로 옵디보+항암화학요법의 사망위험이 66% 더 낮았다.(HR=0.34, 95% CI 0.16-0.74)
현미부수체 안정(MSS) 환자 또한 옵디보+항암화학요법의 전체생존기간 중앙값이 13.8개월, 항암화학요법은 11.5개월로 옵디보+항암화학요법의 사망위험이 21% 더 낮았다.(HR=0.79, 95% CI 0.71-0.89)
PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 2차 무진행생존기간(PFS2) 중앙값은 옵디보+항암화학요법이 13.7개월, 항암화학요법은 9.8개월로 옵디보+항암화학요법 후 2차 치료에서 질병 진행 또는 사망의 위험이 33% 더 낮았다.(HR=0.67, 95% CI 0.58-0.77)
전체 환자에서 2차 무진행생존기간 중앙값은 12.1개월과 10.4개월로 역시 옵디보+항암화학요법 후 2차 치료에서 질병 진행 또는 사망의 위험이 24% 더 낮았다.(HR=0.76, 95% CI 0.68-0.85)
PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)은 옵디보+항암화학요법군이 60%, 항암화학요법군은 45%로 집계됐으며, 전체 환자군에서는 각각 58%와 46%로 모두 병용요법군이 더 높았다.
PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 반응 지속기간(Duration of Response DoR) 중앙값은 병용요법군이 9.6개월, 항암화학요법군은 7.0개월로 집계됐으며, 전체 환자군에서는 8.5개월과 6.9개월로 집계돼 역시 병용요법군의 반응이 더 오래 지속되는 것으로 확인됐다.
PD-L1 발현율 5% 이상인 환자에서 12, 24, 36개월 시점의 반응 유지율은 옵디보+항암화학요법이 44%, 25%, 19%, 항암화학요법은 30%, 14%, 12%로 집계됐다.
전체 환자에서는 옵디보+항암화학요법의 12, 24, 36개월 시점 반응 유지율이 41%, 21%, 16%, 항암화학요법군은 28%, 11%, 9%로 보고됐다.
이러한 연구 결과들을 토대로 옵디보는 이달부터 HER2 음성 전이성 위/식도/위식도접합부위암 1차 치료에서 항암화학요법과의 병용요법에 급여를 인정받고 있다.
그러나 Checkmate-649 연구의 1차 평가변수가 PD-L1 발현율 5% 이상의 환자로 구분했던 탓에 PD-L1 발현율에 상관없이 사용할 수 있도록 허가를 받았지만, 건강보헙 급여는 5% 이상으로 제한됐다.
심지어 PD-L1 5% 미만의 환자들이 자기부담금으로 옵디보를 투약할 경우, 기존에 급여를 인정 적용받았던 항암화학요법까지 비급여로 전환돼 반발을 사고 있다.
이와 관련, 옵디보 위암 1차 치료 급여 확대를 기념해 한국오노약품공업(대표 최호진)과 한국BMS제약(대표 이혜영)이 마련한 기자간담회에서 연세암병원 종양내과 라선영 교수는 PD-L1 발현율 5% 미만의 환자에서 급여기준을 정상화할 필요가 있다고 강조했다.
라 교수는 “HER2 음성 위암 1차 치료에서 생존율을 개선한 옵디보+항암화학요법에 급여가 적용돼 의사로서 감사하게 생각하고 있다”고 전했다.
그러나 “1차 목표를 PD-L1 발현율 5% 이상으로 했지만, 전체 환자에서도 효과가 있고 임상적 이득이 좋았던 만큼 모든 환자에게 급여가 적용됐으면 좋겠다”고 피력했다.
특히 “위암 환자 중 약 10% 정도가 MSI-H 환자로 보고되고 있는데, 이러한 환자에서는 PD-L1 발현율이 낮더라도 HER2 양성 위암에서 HER2 표적치료제가 보여주는 것 이상의 효능을 보여주고 있다”며 “그럼에도 불구하고 PD-L1 발현율 5% 이상으로 제한하면 5%에서 이러한 환자들을 놓치게 된다”고 지적했다.
무엇보다 기존의 항암화학요법에 면역항암제를 추가했을 때 최소한 손해가 되지는 않는 만큼, 기존의 항암화학요법까지 비급여로 전환하는 것은 문제가 있다는 지적이다.
라 교수는 최근 유럽종양학회 가상플레너리를 통해 Checkmate-649 연구와 유사하게 설계된 KEYNOTE-859 연구에서 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)와 항암화학 병용요법이 PD-L1 발현율 1% 이상의 환자에서 생존율을 개선했다고 발표한 바 있다.
이와 관련 라 교수는 “다양한 연구에서 면역항암제와 항암화학병용요법이 HER2 음성 전이성 유방암 1차 치료에서 PD-L1 발현율과 상관없이 이득을 제공한다는 결과가 지속적으로 도출되고 있다”고 강조했다.
이어 “면역항암제 단독이 아니라 기존에 사용하고 있던 항암화학요법에 면역항암제를 추가하는 만큼(최소한의 효능은 보장된 만큼), 부작용의 위험이 크게 증가하지 않는다면 더 많은 환자들이 사용할 수 있도록 해야 한다”고 역설했다.
여기에 더해 “옵디보+항암화학요법이 2차 무진행생존율을 개선한다는 것은, 첫 치료에서 종양세포를 확실하게 잡아 더 나빠지지 않게 한다는 것으로 그만큼 순차치료가 중요하다는 의미”라면서 “이러한 환자들이 쓸 수 있는 방법을 찾아야 한다”고 덧붙였다.
