[의약뉴스] 아스트라제네카가 유방암 분야에서 두각을 나타내고 있다.

11일 개막한 유럽종양학회 유방암 학술대회(ESMO Breast Cancer 2023) 중 첫 번째 Proffered Paper Session에서는 DESTINY-Breast04와 02, CAPItello-291 등 유방암 관련 3상 임상에 대한 추가 분석 결과들이 연이어 발표됐다.

DESTINY-Breast04와 02는 아스트라제네카가 다이이찌산쿄와 공동개발하고 있는 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC) 엔허투(성분명 트라스투주맙데룩스테칸)를 평가한 임상 3상이며, CAPItello-291는 최초의 AKT 억제제 카피바서팁(Capivasertib)과 파슬로덱스(성분명 풀베스트란트, 이상 아스트라제네카)의 병용요법을 평가하고 이는 임상 3상이다.

이 가운데 DESTINY-Breast04는 엔허투가 HER2 저발현 유방암에서 최초로 생존기간을 연장, 지난해 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2022)를 뜨겁게 달군 임상 연구다.

HER-2 양성 유방암 환자를 대상으로 진행한 DESTINY-Breast02 역시 이전에 선발 ADC인 캐싸일라(성분명 트라스투주맙 엠탄신, 로슈)로 치료를 받았던 환자들에서 새로운 ADC인 엔허투로 생존기간을 연장 화제를 모았다.

호르몬수용체 양성(HR+) 유방암 환자를 대상으로 한 CAPItello-291 또한 70%에 이르는 환자들이 가자 강력한 치료옵션인 CDK4/6 억제제를 투약했음에도, 카피바세르팁을 통해 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)를 연장, 기대를 모으고 있다.

이 가운데 이번 학술대회 첫 날에는 DESTINY-Breast04에서 확인된 안전성을, DESTINY-Breast02는 환자가 보고한 결과(Patient-Reported Outcomes, PRO)를, CAPItello-291는 이전 치료법에 따른 무진행생존율을 추가 분석, 그 결과를 공개했다.

여기에 더해 대회 2일차에도 DESTINY-Breast04 연구에 대한 또다른 추가 분석 결과와 PARP저해제 린파자(성분명 올라파립)를 삼중음성 유방암에서 평가한 DORA 연구, 다이이찌산쿄와 협업하고 있는 또다른 ADC, 파트리투맙 데룩스테칸(HER3-DXd)을 HR+/HER2- 유방암 환자에서 평가하고 있는 SOLTI-TOT-HER3 연구 결과 연관 분석 결과도 발표할 예정이어서, 이번 학술대회를 통해 유방암 분야에서 아스트라제네카의 위상이 한층 강화될 것으로 보인다.

◇DESTINY-Breast04, 엔허투 안전성 재확인
엔허투는 지난해 표준 치료법이 없던 HER2 저발현 전이성 유방암 환자의 생존기간을 연장, 최초의 HER2 저발현 전이성 유방암 치료제로 등극했다.

1차 평가변수인 무진행 생존기간 중앙값은 엔허투가 9.9개월로 대조군(의사가 선택한 항암화학요법)의 5.1개월보다 두 배 가까이 연장됐으며, 질병 진행 또는 사망의 위험은 절반을 줄였다.(HR=0.50, P<0.0001)

뿐만 아니라 전체 생존기간(Overall-Survival, OS) 중앙값도 23.4개월로 대조군의 16.8개월보다 6개월 이상 연장됐으며, 사망의 위험은 36%를 줄였다.(HR=0.64, P=0.001)

추가 분석에서 엔허투는 이전에 CDK4/6 억제제 투약 이력이나 HER2 발현율에 상관없이 이득을 보인 것으로 나타났으며, 삶의 질 악화도 지연시키는 것으로 확인됐다.

다만, 메타 분석을 포함한 다양한 연구에서 엔허투가 상대적으로 이상반응 발현율이 높다는 보고가 있었다.

그러나, 일각에서는 엔허투 투약군의 생존기간이 월등히 길고, 그에 따라 투약 횟수가 늘어나면서 이상반응에 노출될 위험도 증가한다는 반론이 있었다.

실제로 지난해 ASCO에서 공개된 DESTINY-Breast04 연구의 첫 번째 분석 결과는 중앙추적 관찰 18.4개월 시점의 자료로, 엔허투 투약군의 치료 지속기간 중앙값이 8.2개월로 대조군의 3.5개월보다 두 배 이상 길었다.

이에 11일 공개된 추가 분석은 DESTINY-Breast04 연구에서 보고된 이상반응을 약물 노출 횟수를 보정해(Exposure-Adjusted) 재평가했다.

분석 결과 약물 노출 빈도는 엔허투 투약군이 28.35 인년(Patient-Year)으로 대조군의 63.59인년보다 4배 이상 높았다.

이를 보정해 분석한 결과, 모든 등급의 치료 관련 이상반응은 엔허투 투약군이 1.30 인년으로, 대조군의 2.66 인년의 절반 수준에 그친 것으로 집계됐다.

3등급 이상의 치료 관련 이상반응, 모든 등급의 심각한 이상반응, 3등급 이상의 심각한 이상반응은 엔허투 투약군이 각각 0.69인년, 0.36인년, 0.28인년으로 모두 대조군의 1.82인년, 0.68인년, 0.49인년을 크게 하회했다.

치료관련 이상반응으로 인한 투약 중단은 두 그룹이 각각 0.21인년과 0.22인년으로 유사했으나, 치료관련 이상반응으로 인한 용량 감량이나 일시 중단은 엔허투가 0.30인연과 0.50인년으로 대조군의 1.04인년과 1.13인년의 절반 이하로 집계됐다.

이상반응 유형별로는 엔허투 투약군이 메스꺼움과 구토, 혈소판감소증 등이 조금 더 흔했으나, 대조군은 빈혈과 호중구감소증, 탈모, 발열 등이 더 흔했으며, 특히 호중구감소증은 세 배 이상 더 흔하게 발생했다.

두 그룹에서 발생한 이상반응들은 대체로 초기에 발생률이 높았고, 점차 줄어드는 양상을 보였으나, 엔허투 투약군은 메스꺼움과 구토가, 대조군은 호중구감소증이 3주기 이후에도 10% 이상의 환자에서 보고됐다.

이 가운데 엔허투 투약군의 환자 중 약 절반이, 대조군에서는 3분의 1이 항구토제를 투약했다.

결과적으로 엔허투 투약군 371명 중 메스꺼움으로 인해 용량을 감량해야 했던 환자는 17명(4.6%), 일시적으로 투약을 중단해야 했던 환자는 5명(1.3%), 치료를 완전히 중단한 환자는 1명에 그쳤다. 

또한 구토로 용량을 감량해야 했던 환자는 3명에 그쳤고, 일시 중단은 없었으나 완전히 중단한 환자는 1명이 보고됐다.

상대적으로 대조군은 호중구감소증의 부담이 커서 호중구 감소증 발생 후 28일 이내에 백혈구 촉진제(G-CSF)를 투약한 환자가 19.8%로 엔허투의 6.7%보다 세 배 가까이 높았다.

그럼에도 불구하고 호중구 감소증으로 용량을 조절하거나 일시적으로 투약을 중단해야 했던 환자는 각각 14.05와 22.7%로 3.0% 및 9.2%의 엔허투 투약군을 크게 상회했다.

다만, 호중구감소증으로 치료를 완전히 중단한 환자는 없었으며, 열성 호중구감소증으로 치료를 중단한 환자는 오히려 엔허투 투약군에서 1명이 발생했다.

치료와 관련한 면역관련 이상반응은 엔허투 투약군에서 12.1%로 대조군의 0.6%를 크게 상회했으나, 대부분의 환자는 3등급 미만이었으며, 분석 시점에서 약 70%의 환자가 회복됐거나 회복 중이었으며, 일부는 후유증을 동반한 상태로 회복됐다.

한편, 이번 연구에서는 이상반응 양상을 65세 전후로 구분해 평가했는데, 엔허투 투약군의 이상반응 발현율은 연령에 따른 차이가 거의 없었으며, 대조군 대비 무진행 생존에서 이득 65세 전후 모두에서 유지됐다.

이와 관련 연구진은 이번 보고에서도 엔허투가 이전에 보고됐던 관리가능한 안전성 프로파일을 유지했으며, 이는 HER2 저발현 전이성 유방암 환자에서 새로운 표준 치료제로서 엔허투를 지속적으로 지지하는 결과라고 의미를 부여했다.

◇DESTINY-Breast02, 엔허투, 삶의 질 악화 지연
DESTINY-Breast02 임상에서는 엔허투가 대조군(의사가 선택한 항암화학요법)보다 삶의 질 악화를 지연하는 것으로 확인됐다.

특히 이 연구에서는 엔허투에서 가장 흔하게 보고되는 메스꺼움과 구토로 인한 살의 질 악화가 초기에 발생해 이내 회복되는 것으로 나타나 엔허투 치료의 부담을 덜었다.

HER2 저발현 환자를 대상으로 진행한 DESTINY-Breast04와는 달리 DESTINY-Breast02는 이전에 캐싸일라 치료 이력이 있는 HER2 양성 전이성 유방암 환자를 대상으로 진행한 3상 임상이다.

이 연구에서 엔허투 투약군의 무진행 생존기간 중앙값은 17.8개월, 대조군은 6.9개월로 엔허투의 질병 진행 또는 사망 위험이 64% 더 낮은 것으로 보고됐다.(HR=0.36, P<0.000001)

12개월 및 24개월 무진행 생존율은 엔허투가 62.3%와 42.2%로 대조군은 27.2%와 13.9%로 상당한 차이를 보였다.

11일 공개된 환자 결과는 항암 관련 설문지인 EORTC QLQ-C30, 유방암 관련 설문지인 EORTC QLQ-BR45, 일반적인 설문지인 EQ-5D-5L 등 3가지 평가지를 활용했다.

먼저 글로벌 건강 상태(Global Health Status,, GHS)는 엔허투군이 39주기까지, 대조군은 21주기까지 유지됐다.

EORTC QLQ-C30 기준 전반적인 삶의 질 악화까지의 시간 중앙값은 엔허투군이 14.1개월, 대조군은 5.9개월로 엔허투의 삶의 질 악화 위험이 44% 더 낮았다.(HR=0.56, P<0.0001)

EORTC QLQ-C30 기준 신체기능 저하까지의 시간 중앙값도 엔허투군이 18.7개월로 대조군의 6.8개월을 크게 상회, 엔허투의 신체기능 악화 위험이 54% 더 낮은 것으로 집계됐다.(HR=0.46, P<0.0001)

EORTC QLQ-C30 기준 통증 악화까지의 시간 중앙값 역시 엔서투군은 18.7개월, 대조군이 5.8개월로 엔서투의 통증 악화 위험이 62% 더 낮았다.(HR=0.38, P<0.0001)

EQ-5D-5L 시각 아날로그 척도(Visual Analogue Scale, VAS)  악화까지의 시간 도한 엔허투가 16.6개월, 대조군은 7.3개월로, 엔허투의 악화 위험이 41% 더 낮았다.(HR=0.59, P<0.0001)

엔허투는 다양한 삶의 질 평가 도구 각가의 세부 항목에서도 모두 대조군보다 악화 위험을 줄인 것으로 확인됐다.

이 가운데 EORTC QLQ-C30 중 구토와 오심 점수의 변화는 초반에 엔허투 투약군에서 조금 악화됐지만, 이내 개선돼 안정적으로 유지되는 것으로 보고됐다.

이와 관련, 연구진은 이번 연구 결과와 이전에 보고된 유효성 결과를 토대로 엔허투가 캐싸일라에 내성을 보인 HER2 양성 전이성 유방암 환자에서 이득을 제공한다고 의미를 부여했다.

◇신약 후보물질 카피바서팁, 이전 치료 이력에 상관없이 이득 제공
아스트라제네카의 신약후보물질로 HR+/HER2- 전이성 유방암에서 긍정적인 결과를 도출하며 기대감을 높이고 있는 카피바서팁은 CAPItello-291 임상의 추가 분석에서 이전 치료 이력에 상관없이 일돤된 이득을 제공하는 것으로 확인됐다.

카피바서팁은 AKT1, 2, 3을 모두 억제하는 최초의 범AKT 억제제로 CAPItello-291 임상에서 파슬로덱스에 추가 이득을 제공하는 것으로 보고된 바 있다.

이 연구는 이전에 진행성 유방암으로 내분비요법 2차례 이하, 항암화학요법은 1차례 이하만 시행한 환자를 대상으로 진행했으며, CDK4/6 억제제 투약 이력이 있는 환자도 포함했으나, mTOR 억제제나 PI3K억제제, SERD제제 투약 이력이 있는 환자는 제외했다.

연구에 참여한 환자 중 40% 이상이 간 전이가 있었으며, 3분의 2는 내장 전이가 있었고, 내분비 내성이 있는 환자도 60%를 상회했다. 또한 전이 단계에서 CDK4/6 억제제를 투약한 환자들이 약 70%에 달했다.

연구의 1차 평가변수는 전체 환자 및 AKT 경로 변경 환자에서 무진행생존율로, 카피바서팁은 두 그룹 모두에서 질병 진행의 위험을 낮췄다.

전체 환자군에서는 카피바서팁과 파슬로덱스 병용요법군의 무진행 생존기간 중앙값이 7.2개월로 파슬로덱스 단독(위약 병용)군의 3.6개월보다 두 배 더 길었으며, 질병 진행 또는 사망의 위험은 40% 더 낮았다.(HR=0.60)

AKT 경로 변경 환자에서는 카피바서팁 투약군의 무진행 생존기간 중앙값이 7.3개월로 위약군의 3.1개월보다 두 배 이상 길었으며, 질병 진행 또는 사망의 위험은 50% 더 낮았다.(HR=0.50)

전체생존율 역시 카피파서팁군에서 더 높은 양상을 보이고 있으나 아직은 데이터가 충분하게 완성되지 않았다.

이 가운데 11일 공개된 추가 분석에서 카피바서팁군은 CDK4/6 치료 이력에 상관없이 무진행 생존기간을 연장한 것으로 확인됐다.

CDK4/6 억제제 치료 이력이 있는 환자에서 카피바서팁군의 무진행 생존기간 중앙값은 5.5개월로 위약군의 2.6개월보다 두 배 이상 길었으며 질병 진행 또는 사망의 위험은 41% 낮았다.(HR=0.59)

CDK4/6 억제제 투약 이력이 없는 환자에서도 카피바서팁 투약군의 무진행 생존기간 중앙값이 10.9개월로 위약군의 7.2개월보다 3개월 이상 길었고, 질병 진행 또는 사망의 위험은 36% 더 낮았다.(HR=0.64)

특히 연구진은 파슬로덱스 단독요법이 CDK4/6 치료 이력에 따라 상당한 차이를 보이고 있음에도 불구하고, 카피바서팁 병용요법에서 이득이 유지됐다는 측면을 강조했다.

연구팀에 따르면, 파슬로덱스 단독요법은 CDK4/6 억제제 치료 이력이 없는 환자에서 무진행 생존기간 중앙값이 7.2개월, CDK4/6 억제제 치료 이력이 있는 환자에서는 2.6개월로 상당한 차이를 보였다.

카피바서팁의 이득은 CDK4/6 치료 기간에도 영향을 받지 않는 것으로 확인됐다.

CDK4/6 억제제 치료 기간이 12개월 미만인 환자와 이상인 환자에서 카피바서팁 투약군의 무진행 생존기간 중앙값은 각각 4.9개월과 5.5개월로, 위약군의 2.0개월과 2.9개월을 크게 상회했다.

카피바서팁의 이득은 이전에 전이 단계에서 항암화학요법을 받았던 환자들에서도 유지됐다.

이전에 항암화학요법 치료 이력이 있는 환자와 그렇지 않은 환자에서 카피바서팁군의 무진행 생존기간 중앙값은 각각 3.8개월과 7.3개월로 위약군의 2.1개월과 3.7개월을 상회했다.

간전이가 있는 환자와 없는 환자에서도 카피바서팁의 무진행 생존기간 중앙값은 3.8개월과 9.2개월로 위약군의 1.9개월과 5.5개월을 크게 웃돌았다.

이와 관련, 연구진은 카피바서팁과 파슬로덱스 병용요법이 CDK4/6 억제제 사용 이력과 무관하게 내분비요법 중 또는 이후 질병이 진행된 호르몬수용체 양성 전이성 유방암 환자의 매리 치료 옵션이 될 가능성이 있다고 평가했다.