[의약뉴스] 한미약품이 개발하고 있는 장기 지속형 GLP-1 RA 에페글레나타이드가 고용량에서 심혈관 및 신장 관련 이득을 더욱 극대화할 수 있다는 연구 결과가 발표됐다.

미국심장협회 공식학술지 Circulation 20일자에는 28개국 344개 기관에서 총 4076명의 심혈관 질환 고위험 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행하고 있는 AMPLITUDE-O 3상 연구의 용량 영향 관계 분석 결과가 게재됐다. 

이 연구에는 심혈관 질환 이력이 있거나 현재 신장질환이 있고, 추가로 한 가지 이상의 심혈관 질환 위험요인을 가진 제2형 당뇨병 환자에서 에페글레나타이드 4mg과 6mg의 안전성 및 유효성을 위약과 비교하고 있다.

환자들은 에페글레나타이드 4mg과 6mg, 위약군에 각각 1:1:1로 무작위 배정, 배정된 약물을 주 1회 피사 주사했다.

연구의 1차 평가변수로는 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중, 심혈관 또는 알 수 없는 원인으로 인한 사망 등 3가지 주요 심혈관계 이상반응(Major Adverse Cardiovascular Event, MACE)의 첫 번째 발생으로 정의했다.

또한 주요 2차 평가변수는 1차 평가변수에 관상동맥 재관류술 또는 불안정형 협심증으로 인한 입원을 포함한 확장 MACE, 거대알부민뇨와 기저시점 대비 알부민-크레아티닌 비율(Albumin-to-Creatinine Ratio, ACR) 30% 이상 증가, 신사구체여과율(eGFR)의 30일 이상 40% 이상 지속적인 감소, 90일 이상 신대체술, 또는 eGFR 15ml/min/1.73m2미만이 30일 이상 지속 등으로 정의한 복합 신장 사건으로 설정했다.

이외에도 확장 MACE와 복합 신장 사건에 포함된 각 구성 요소와 모든 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원, 당화 헤모글로빈 수치, 활력징후, 에페글레나타이드에 대한 항체, 췌장 효소 수치 등을 추가 변수로 정의했다.

이 가운데 지난 2021년 9월, NEJM(the New England Journal of Medicine)에는 이 연구에 대한 1.81년(중앙값)간의 추적관찰 결과가 게재됐다.

분석 결과, 1차 평가변수인 MACE은 에페글레나타이드군(4mg과 6mg 통합 분석)에서 189명(7.0%), 위약군은 125명(9.2%)에서 발생했다.

100인년(person-years) 당 MACE 발생률은 에페글레나타이드군이 3.9건, 위약군은 5.3건으로 에페글레나타이드군의 MACE 발생 위험이 27% 더 낮았다(HR=0.73, 95% CI 0.58-0.92, 비열등성 p<0.001, 우월성 p=0.007)

복합 신장 사건 역시 에페글레나타이드군에서는 353명(13.0%), 위약군에서는 250명(18.4%)이 발생, 에페글레나타이드군의 복합 신장 사건 발생 위험이 32% 더 낮았다.(HR=0.68, 95% CI 0.57-0.79, P<0.001)

다른 지표들도 긍정적이었다. 당화 헤모글로빈 레벨과 체질량, 체중, 혈압, LDL 콜레스테롤, 알부민-크레아티닌 비율 등이 모두 위약보다 에페글레나타이드 군에서 더 감소했다.

반면, eGFR은 더 높았으며, 이 같은 추세는 추적관찰 기간 동안 지속적으로 나타났다.

20일 Circulation에 게재된 논문은 이 같은 유효성을 용량에 따라 평가한 연구 결과다.

분석 결과 MACE는 6mg군에서 84명(6.2%), 위약군 대비 MACE 발생 위험이 35%(HR=0.65, 95% CI 0.50-0.86, p=0.0027) 더 낮았다.

4mg군에서는 105명(7.7%)에서 MACE가 발생, 위약보다 18%(HR=0.82, 95% CI 0.63-1.06, p=0.14) 가량 낮은 추세를 보였다.

2차 평가변수 중 확장 MACE 관련 사건은 6mg이 위약 대비 27%(HR=0.73, p=0.011), 4mg은 15%(HR=0.85, p=0.17) 더 적었다.

복합 신장관련 사건 발생률 또한 6mg이 37%(HR=0.63, p<0.0001), 4mg은 27%(HR=0.73, p=0.0009) 낮았다.

MACE 또는 모든 원인으로 인한 사망 역시 6mg이 33%(HR=0.67, p=0.0021), 4mg은 19%(HR=0.81, p=0.08) 적었다.

eGFR의 40% 이상 지속적인 감소와 신부전, 사망 등이 포함된 신기능 관련 사건 또한 6mg이 39%(HR=0.61, P=0.0072) 적었고, 4mg도 위약보다 덜 빈번한 추세를 보였다.(HR=0.97, P=0.83)

마지막으로 MACE, 모든 원인으로 인한 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 신기능 관련 사건 등의 복합적인 사건 발생 위험도 6mg이 37%(HR=0.63, P=0.0002), 4mg은 19%(HR=0.81, P=0.067) 적었던 것으로 집계됐다.

결과적으로 1, 2차 평가변수 모두에서 에페글레나타이드의 용량편익이 관찰됐다는 평가다.(p<0.012)

이와 관련, 연구진은 에페글레나타이드를 고용량으로 적정하면 심혈관 및 신장 관련 이점을 극대화할 수 있음을 시사한다고 의미를 부여했다.