릴리 “레테브모, 진정으로 혁신적인 치료법”

RET 변이에 강력한 선택성...기존 치료 대비 생존기간 월등히 개선

[의약뉴스] 한국릴리(대표 알베르토 리바)가 국내 최초의 RET(REarranged during Transfection) 표적 치료제 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)에 대한 자부심을 드러냈다.

기존 혈관내피성장인자 억제제(VEGF 억제제) 계열 표적치료제들에 비해 월등한 선택성을 바탕으로 한계가 뚜렷했던 RET 변이 폐암 및 갑상선암에서 진정한 의미의 표적치료 시대를 열었다는 자평이다.

레테브모는 지난 3월 11일, 식품의약품안전처의 신속심사제도를 통해 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자를 위한 치료제로 허가를 받았다.

이에 한국릴리는 25일, 레테브모의 허가를 기념하는 기자간담회를 개최하고 주요 임상 성과와 치료 환경 개선을 위한 과제를 조명했다.

▲ 한국릴리 알베르토 리바 대표가 국내 최초의 RET(REarranged during Transfection) 표적 치료제 레테브모(성분명 셀퍼카티닙)에 대한 자부심을 드러냈다.

기자간담회에 연자로 참석한 연세대학교 종양내과 홍민희 교수에 따르면, RET 변이는 1985년 처음 발견됐지만 레테브모가 등장하기 전까지 의미있는 표적치료제는 없었다.

그나마 혈관신생억제제(VEGF 억제제) 계열의 다중 표적치료제들이 RET 변이에도 일부 작용하는 것으로 알려져 활용됐지만, 성적은 신통치 않았다.

뿐만 아니라 RET 변이 환자는 일반적으로 PD-L1 발현율이나 종양변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB)이 낮아 면역항암제의 치료 효과를 기대하기도 어려웠다.

결국 RET 변이 전이성 고형암 환자는 주로 세포독성 항암제에 의존해 왔으며, 이로 인해 표적치료제가 있는 다른 유전자 변이 환자에 비해 예후가 좋지 않았다는 것이 홍 교수의 설명이다.

이 가운데 등장한 레테브모는 융합 및 점 돌연변이를 포함한 RET 유전자 변이를 표적하는 RET 억제제로, 기존의 VEGF 억제제들보다 RET 변이에 대한 선택성이 250배 이상 더 높다.

이에 따라 RET 변이 전이성 고형암 환자에서 강력한 효과와 안전성을 기대할 수 있다는 평가다.

실제로 허가의 기반이 된 LIBRETTO-001 임상에서 레테브모는 기존 치료에서 기대하기 어려웠던 높은 반응률과 생존률을 보였다.

LIBRETTO-001은 RET 변이가 있는 진행성 혹은 전이성 고형암 환자 702명을 대상으로 진행된 임상 1/2상으로, 이전에 치료를 받은 경험이 있거나 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자와 RET 변이 갑상선 수질암 환자, RET 융합-양성 갑상선암 환자가 참여했다.

주요 평가변수는 독립적 검토위원회에서 평가한 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 등이었다.

▲ 홍민희 교수는 “RET는 비소세포폐암 환자중 2~6%에서 확인되는 드문 변이로 기존 연구에서는 RET 변이 여부를 확인하기 어렵지만, 과거 세포독성항암제의 무진행 생존기간이 3~4개월이고 면역항암제까지 병용하더라도 6개월여라는 점을 감안하면 2년에 가까운 레테브모의 무진행생존기간은 3~4배 이상 좋은 데이터”라고 의미를 부여했다.

이 가운데 이전에 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 85%(95% CI, 70-94)였다.

추적 기간(중앙값 7.4개월) 동안 79%에서 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.

나아가 질병조절률(Disease Control Rate, DCR)은 97%로 거의 대부분의 환자에서 종양의 크기가 줄어든 것으로 나타났다.

백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 환자군에서도 객관적 반응률이 64%(95% CI, 54-73), 반응지속기간 중앙값은 17.5개월(95% CI, 12.0-NE)로 큰 차이를 보이지 않았다.

뿐만 아니라 최근 유럽종양학회 폐암학술대회에서 보고된 레테브모의 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 이전 치료 경험이 없는 환자에서 22.0개월로 2년에 가까웠고, 치료 경험이 있는 환자에서는 24.9개월로 2년을 넘어섰다.

이와 관련, 홍민희 교수는 “RET는 비소세포폐암 환자중 2~6%에서 확인되는 드문 변이로 기존 연구에서 RET 변이 여부를 확인하기 어렵지만, 과거 세포독성항암제의 무진행 생존기간이 3~4개월이고, 면역항암제까지 병용하더라도 6개월여라는 점을 감안하면 2년에 가까운 레테브모의 무진행생존기간은 3~4배 이상 좋은 데이터”라고 의미를 부여했다.

특히 그는 “잘 알려진 EGFR이나 ALK변이 폐암에서도 표적치료제의 처음 무진행생존기간이 1년을 넘기지 못했었다는 점을 감안하면 상당히 훌륭한 성적”이라고 평가했다.

여기에 더해 “반응이 나타나기까지의 시간(Time To Response, TTR) 중앙값은 1.8개월"이라며 "이는 8주 간격으로 추적하는 연구 설계를 감안하면 대부분 첫 번째 검사 시점에서부터 반응이 확인됐다는 의미”라고 강조했다.

뿐만 아니라 레테브모는 RET 융합-양성 비소세포폐암에서 흔하게 나타나는 뇌 전이 환자에서도 강력한 효과를 보였다.

전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자는 평생에 걸쳐 최대 50%까지 뇌 전이를 경험하는 것으로 알려져 있다.

이에 LIBRETTO-001 임상에서는 비소세포폐암 2차 평가변수로 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이 환자의 객관적 반응률을 별도로 평가했다.

그 결과 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있고 뇌전이 부위의 측정이 가능한 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응이 확인됐다.

특히 홍 교수는 “레테브모의 두개내 질병조절률은 100%로, 82%에서 두개내 반응이 나타났으며, 23%는 완전반응(Complete Response, CR)을 보였다”고 부연했다.

▲ 서울아산병원 내분비내과 김원구 교수는 “갑상선 수질암의 경우 (RET 변이와 무관하게) 통합 분석에서는 카보잔티닙이나 반데타닙의 무진행 생존기간 중앙값이 9~11개월”이라며 “이를 보면 레테브모의 무진행 생존기간이 월등히 좋은 결과라 해석할 수 있다”고 의미를 부여했다.

레테브모는 갑상선암 환자군에서도 효과를 확인했다.

LIBRETTO-001 임상 중 이전에 반데타닙이나 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82), 완전 반응 비율은 11%였으며, 반응지속기간의 중앙값은 22.0개월(95% CI, NE-NE)이었다.

반데타닙이나 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자군에서도 객관적 반응률이 69%(95% CI, 55-81)로 차이가 없었고, 추적 기간 동안 84%의 환자가 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.

또한, 이전에 소라페닙이나 렌바티닙 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%(95% CI, 54-94), 반응지속기간의 중앙값은 18.4개월(95% CI, 7.6-NE)로 집계됐으며, RET 융합-양성 갑상선암의 주요 2차 평가변수 중 하나인 무진행생존기간의 중앙값은 20.1개월(95% CI, 9.4-NE)로 확인됐다.

이와 관련, 기자간담회에 연자로 참석한 서울아산병원 내분비내과 김원구 교수는 “방사성요오드치료에 불응한 진행성 갑상선암 관련 기존의 연구에서는 RET 변이에 맞춘 분석 자체가 없어서 RET 변이 환자가 얼마나 포함됐는지 알지 못한다”고 지적했다.

또한 “갑상선 수질암의 경우도 비슷하지만 상대적으로 RET변이 환자의 비율이 높은데, (RET 변이와 무관하게) 통합 분석에서는 카보잔티닙이나 반데타닙의 무진행 생존기간 중앙값이 9~11개월”이라며 “이를 보면 레테브모의 무진행 생존기간이 월등히 좋은 결과라 해석할 수 있다”고 의미를 부여했다.

특히 김 교수는 레테브모의 안전성에 주목했다. LIBRETTO-001 임상 중 레테브모에서 가장 흔한 부작용은 고혈압으로 35% 정도에서 나타났고 18%는 2가지 이상의 고혈압 치료제를 복용해야 하는 상황으로 이어졌는데, 이는 80~90%에서 고혈압이 발생하고 50% 이상에 2가지 이상의 고혈압치료제를 복용해야 했던 기존의 치료제들에 비해 레테브모의 내약성이 상당히 우수한 것으로 볼 수 있다는 설명이다.

뿐만 아니라 부작용으로 인한 일시적 중단이나 용량 감량 역시 기존 치료제들은 80~100%에 가까웠지만, 레테브모는 일시적 중단이 42%, 용량 감량이 31%로 절반 이하라고 강조했다.

한편, 릴리 측에서는 레테브모의 허가로 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS)이 중요성이 더욱 커졌다고 강조했다.

한국릴리 항암제사업부 마케팅팀 강동수 과장은 “NGS는 우수한 민감도와 특이도를 가지고 있어 RET 변이와 같은 새로운 바이오마커를 검사할 수 있는 효율적인 검사 방법”이라며 “특히 RET 융합 변이와 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있어 RET 유전자 변이 확인에 효과적인 진단 도구”라고 설명했다.

이어 “ESMO에서도 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 NGS 검사를 통해 RET와 같은 레벨1 변이를 평가하도록 권고하고 있다”고 부연했다.

의약뉴스 송재훈 기자(sjh1182@newsmp.com) 다른기사 보기