[의약뉴스] 지난해 OlympiA 3상 1차 중간분석 중 전체 생존율(Overall Survival, OS) 물음표를 남겼던 린파자(성분명 올라파립, 아스트라제네카)가 9개월 만에 의문부호를 제거하는 데 성공했다.

17일 새벽(한국시간) 유럽임상종양학회 가상 기조강연(ESMO Virtual Plenary)에서는 OlympiA 3상 임상의 2차 중간분석 결과가 공개됐다.

이 연구는 근치적 국소 치료 및 선행보조 또는 보조 화학요법을 완료한 생식세포 BRCA 변이 양성(gBRCAm) HER-2 음성 고위험 조기 유방암 환자를 위한 보조요법(1년)으로 린파자 정제의 효능과 안전성을 시험하는 임상 3상, 이중 눈가림, 병행 집단, 위약대조, 다기관 시험이다.

연구에는 삼중음성 또는 호르몬 수용체 양성 유방암 환자를 포함, 총 1837명의 환자들이 참여했으며, 82%는 삼중음성 유방암환자였고 27% 정도는 백금항암제를 투약했다.

연구의 1차 평가변수는 침습적 무질병 생존기간(Invasive Disease-Free Survival, IDFS)이었으며, 2차 평가변수는 원격 무전이 생존율(Distant Disease-Free Survival, DDFS)과 전체 생존율(Overall Survival, OS), 안전성 등이었다.

다만, 1차 평가변수에서 통계적 유의성이 확인되면 2차 평가변수 중 무전이 생존율을 평가하고, 여기에서도 통계적 유의성이 확보되면 전체 생존율을 평가하도록 설계했다.

이 가운데 2020년 연말, 이 연구의 독립적 데이터 모니터링 위원회(Independent Data Mornitorning Committee, IDMC)는 린파자의 지속적인 임상적 유의성을 확인했다며 사전 계획보다 조기에 1차 분석을 진행해 그 결과를 보고하도록 했다.

이에 따라 아스트라제네카는 지난해 미국임상종양학회 연례학술회의(ASCO 2021)을 통해 OlympiA 연구의 중앙 추정관찰 2.5년 시점 중간 분석 결과를 공개했다.

당시 미국임상종양학회는 이 연구 결과를 ASCO 2021에 초청한 다섯 가지 기조 강연 연구 중에서도 첫 손에 꼽으며 이목을 집중시켰다.

기대대로 연구 결과는 긍정적이었다. 1차 평가변수인 침습적 무진병 생존율에 대한 분석 결과 린파자 1년 보조요법군은 위약군 대비 침습적 질병 또는 사망의 위험이 42% 낮았다.(IDFS HR=0.58, P<0.0001)

3년 시점의 침습적 무질병 생존율은 린파자군이 85.9%, 위약군은 77.1%로 8.8%p의 차이를 보였다.

이에 따라 다음 단계로 진행된 원격 무전이 생존율에 대한 평가 결과, 린파자 보조요법군은 위약군 대비 원격전이 또는 사망의 위험도 43% 낮았다.(DDFS HR=0.57, P<0.0001)

3년 시점의 원격 무전이 생존율은 린파자군이 87.5%, 위약군은 80.4%로 7.1%p의 차이를 보였다.

다음 단계로 분석한 전체 생존율에서는 린파자 보조요법군이 사망의 위험도 위약군보다 32% 낮았으며(OS HR=0.68, P=0.024), 3년 시점의 전체생존율도 린파자군이 92.0%, 위약군이은 88.3%로 린파자군이 3.7%p 더 높았다.

다만, 사전에 정의한 전체 생존율의 통계적 유의성 범주(P<0.001)에는 들어서지 못해 아쉬움을 남겼다.

아무래도 짧은 관찰기간의 영향이 작용했을 것이라는게 연구진의 평가였다.

실제로 관찰기간을 1년  더 추가, 9개월여 만에 공개된 2차 중간분석 결과에서는 전체 생존율에서도 통계적 유의성을 확보했다.

2차 분석은 1차보다 1년이 늘어난 중앙 추적관찰 3.5년 시점의 자료로, 1차 평가변수인 침습적 무질병 생존에서는 대조군과의 격차가 앞선 1차 분석보다 줄어들었다.

침습적 무질병 생존율의 상대위험비(Hazard Ratio, HR)가 0.58에서 0.63으로 상승한 것은 물론, 대조군과의 격차도 3년 시점 8.8%p에서 4년 시점에는 7.3%p로 축소된 것.

2차 평가변수인 원격 무전이 생존율의 상대 위험비도 0.57에서 0.61로 상승했으나, 대조군과의 격차는 3년 시점 7.0%p에서 4년 시점에는 7.4%p로 더 벌어졌다.

나아가 전체 생존율의 상대 위험비는 0.68로 앞선 1차 분석과 동일했으며, 대조군과의 격차는 3년 시점에 3.8%p(1차 분석 당시에는 3.7%p로 집계)에서 4년 시점에는 3.4%로 줄어들었다.

그러나 P 밸류는 0.024에서 0.009로 하락, 사전에 정의한 0.015(1차 분석 시점에는 0.010)내로 진입해 통계적 유의성을 확보했다.

또한 주요 하위 분석에서 린파자는 BRCA1, BRCA2, 호르몬 수용체 양성(HR+), 삼중 음성(TNBC) 등 다양한 하위그룹에서 이질성 없이 일관된 치료효과를 보였다.

결과적으로 린파자 투약군의 침습적 무질병 생존율과 원격 무전이 생존율 및 전체 생존율과 대조군 대비 절대적인 차이는 앞선 1차 분석과 일관되게 유지됐다는 것이 연구진의 설명이다.

안전성에 있어서도 새로운 이상반응은 나타나지 않았으며, 린파자 관련 이상반응으로 인해 사망한 환자도 없었다고 부연했다.