릭시아나(성분명 에독사반, 다이이찌산쿄)가 경피적 대동맥판막 치환술(TAVI)을 받은 심방세동 환자에서 비타민K 길항제(VKA) 대비 NACE (출혈성 및 허혈성 사건 복합변수) 발생률의 비열등성을 입증했다.

이는 집적 작용 경구용 항응고제(direct oral anticoagulants, DOAC) 중에서는 TAVI 환자를 대상으로 VKA와 비교해 긍정적 결과를 도출한 첫 번째 임상연구라는 평가다.

다만 단계적으로 유효성과 안전성의 비열등성과 우월성을 확인해 가려던 이 연구 중, 1차 안전성 평가변수(주요 출혈)에서 비열등성 입증에 실패, 우월성 평가로 이어지지는 못했다.

유럽심장학회는 28일(현지시간), TAVI(TAVR) 시술 후 릭시아나 또는 VKA로 항응고요법을 받은 환자들을 분석한 ENVISAGE-TAVI AF 임상 결과를 공개했으며, 이 연구 결과는 NEJM(New England Journal of Medicine)에도 동시에 게재됐다.

연구에는 우리나라를 포함해 14개국 173개 기관에서 총 1426명의 환자가 참여했으며, 거의 대부분(99%)의 환자가 TAVI 시술 이전에 심방세동을 가지고 있었다.

연구에 참여한 환자들은 TAVI 시술 이후 1대 1로 무작위 배정, 릭시아나 60mg 또는 VKA로 항응고요법을 시행했으며, 연구자의 판단에 따라 항혈소판요법을 병행할 수 있었다.

이 가운데 릭시아나 투약군에서는 크레아티닌청소율(CrCL)이 15~50ml/min 이하이거나 체중이 60kg 이하인 경우, 또한 P-gp 억제제 투약시 용량을 조절해야 하는 국가의 경우 이를 투약하고 있는 경우 30mg을 투약했다.

또한 VKA군에서는 항응고수치(INR) 2~3으로 조절하도록 했으며, 일본은 70세 이상의 경우 1.6~2.6으로 조절했다.

환자들의 평균 연령은 82세, 여성이 약 47.5%, 아시아인이 약 12.7%로(백인 약 83.2%), 평균 CHA2DS2-VASc는 4.5였다.

또한, 릭시아나군의 46%, VKA군의 50.4%가 경구용 항혈소판제 복용 대상이었으며, 릭시아나 용량 조절 조건 중 1가지 이상에 해당하는 환자는 46.4%엿다.

연구의 1차 유효성 평가 목표는 모든 원인으로 인한 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 전신 혈전색전증, 판막혈전증, 주요 출혈 등의 복합평가변수(NACE)로, 1차 안전성 평가 변수는 헤모글로빈 감소로 인한 과다 출혈, 수혈, 주요 출혈, 치명적 부위의 증상성 출혈 또는 치명적 사건 등의 주요 출혈로 정의했다.

또한 1차 유효성 평가변수에서 비열등성이 입증되면 1차 안전성 평가변수의 비열등성을 평가하고, 다시 이를 충족하면 1차 안전성 평가변수에서 우월성을 평가한 후 다시 또 이를 충족하면 1차 유효성평가변수의 우월성을 평가하도록 했다.

이번에 발표된 자료는 평균 추적 관찰 약 1년 반(548일) 시점의 분석 결과로, 1차 유효성 평가변수와 안전성 평가변수의 비열등성을 확인했다.

이 가운데 1차 유효성 평가변수에 있어 릭시아나 군에서는 170명, VKA 군에서는 157명에서 NACE 관련 사건이 발생했다.

환자인년으로 환산하면 연간 100명의 환자 가운데 릭시아나 군에서는 17.3명, VKA에서는 16.5명이 발생, 릭시아나군의 상대 위험비(Hazard Ratio, HR)가 1.05(P=0.01)로 비열등성을 입증했다.(비열등성 경계 HR=1.38)

1차 안전성 평가변수에 있어서는 릭시아나군의 98명, VKA군에서는 68명에서 주요 출혈 사건이 발생했다.

환자인년당으로 환산하면 연간 100명 중 릭시아나 군에서는 9.7명, VKA군은 7.0명이 발생, 릭시아나군의 상대 위험비(HR)가 1.40(P=0.93)으로 경계(1.38)를 넘어서 비열등성 요건을 충족하지 못했다.

이에 따라 1차 안전성 평가변수의 우월성과 1차 유효성 평가변수의 우월성을 확인해 가려던 다음 단계로는 진행하지 못했다.

다만 허혈성 뇌졸중과 모든 원인으로 인한 사망을 분석한 결과, 릭시아나의 허혈성 뇌졸중 발생위험이 25%(HR=0.75), 모든 원인으로 인한 사망은 14%(HR=0.86) 낮은 것으로 집계됐다.

이 가운데 환자인년으로 환산한 허혈성 뇌졸중의 발생 빈도는 릭시아나군이 100명 당 2.1명, VKA군은 2.8명이었으며, 모든 원인으로 인한 사망은 릭시아나군이 7.8명, VKA군은 9.1명이었다.

나아가 환자인년 기준 뇌졸중 또는 모든 원인으로 인한 사망도 릭시아나군이 100명당 10.0명, VKA군은 11.7명으로 릭시아나군의 위험이 15% 더 낮았다.(HR=0.85)

반면, 양 군의 프로톤 펌프 억제제(PPI) 복용 비율이 70% 전후로 비슷했음에도 불구하고, 주요 위장관계 출혈은 릭시아나군에서 56명(100 환자 인년 당 5.4명), VKA군은 27명(100 환자인년 당 2.7명)으로 릭시아나군의 위험이 2배 이상 높았다.(HR=2.03)

특히 릭시아나 투여군에서 발생한 주요 위장관계 출혈 중 1건은 치명적 출혈이었다는 것이 연구진의 설명이다.

또한 1차 안전성 평가변수인 주요 출혈에서 비열등성을 입증하지 못한 주요 원인도 주요 위장관계 출혈 빈도가 높았던 것과 연관이 있다고 부연했다.

나아가 사전에 항혈소판제 대상으로 정의됐던 환자들에서 VKA군과 비교해 릭시아나군이 상대적으로 주요 출혈의 빈도가 더 높은 경향을 보였다고 분석했다.

이와는 달리 사전 정의에 따라 릭시아나 30mg으로 용량을 줄인 환자에서는 VKA와 비교한 릭시아나의 NACE 및 주요 출혈의 빈도에는 차이가 없었다고 강조했다.

따라서 릭시아나를 처방하는 데 있어 용량 조절 대상이라면 용량을 줄이고, 항혈소판 요법은 피하도록 하는 것이 합리적이라는 평가다.