당뇨병성 황반부종(Diabetic Macular Edema, DME)에 있어 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 억제제 치료 전략이 변화하고 있다.

시력 손상이 나타나는 초기에 집중적으로 투약하는 경우 시력 회복은 물론 장기적인 시력 악화를 예방하는 데에도 효과적이라는 공감대가 형성되고 있는 것.

이 같은 변화의 중심에는 아일리아(성분명 애플리버셉트, 바이엘)가 자리하고 있다. VIVID/VISTA-DME에 이어 Protocol-T 연구를 통해 초기 집중치료의 가치를 확인한 것.

이 연구들을 바탕으로, 최근 국내외 당뇨병성 황반부종 치료 가이드라인에서는 항-VEGF 초기 집중치료가 핵심 치료 전략으로 자리잡고 있다.

특히 Protocol-T 연구에는 아일리아 외에 다른 VEGF-억제제들도 포함됐는데, 다른 치료제들보다 아일리아 초기 집중치료의 효과가 더욱 두드러져 주목을 받고 있다.

이에 의약뉴스에서는 항-VEGF 초기 집중치료 전략과 아일리아의 가치를 조명하고자 미국 존스홉킨스대학 의과대학 안과 닐 브레슬러 교수와의 서면 인터뷰를 진행했다.

◇당뇨병성 황반부종, 초기 항-VEGF 치료로 정상시력 회복 가능성 높여야
당뇨병성 황반부종(이하 DME)은 국내 3대 실명질환 중의 하나로 꼽히는 당뇨병성 망막병증(Diabetic retinopathy)의 합병증이다.

망막은 눈의 뒷면을 감싸고 있는 감광 조직이며, 황반은 사람들이 글 읽기, 운전, 안면 인식에 필요한 매우 미세하거나 또는 고해상 시력을 위해 사용하는 망막의 일부다.

DME는 망막의 중심부인 황반에 발생하는데, 황반의 손상을 가져와 해상도의 손실을 일으키며, 이로 인해 글을 읽거나, 운전을 하거나, 얼굴을 인식하는 것이 어려워지거나 불가능해질 수 있다.

특히 진단 후 2년 이내에 적절한 치료를 받지 않으면 시력이 악화돼 환자의 삶의 질을 크게 떨어뜨리는 만큼, 시력이 악화되기 전 초기에 적절한 치료가 필요한 질환이다.

브레슬러 교수는 “DME가 망막의 중심부에서 벗어난 위치에 발생할 경우에는 시력에 영향을 주지 않고 시작되기도 한다”면서 “DME가 처음으로 망막의 중심부에 발생했을 때도 어느 정도 시간 동안은 시력이 비교적 정상으로 유지될 수 있으며 환자의 1/3 정도는 2년이 지나 시력 악화가 시작된다”고 설명했다.

이어 “DME 환자의 가장 중요한 목표는 시력 손실이 있는 경우 신속하게 항-VEGF 주사를 시작하는 것, 시력 손실이 없더라도 안과전문의가 판단하는 환자의 상황에 따라 1개월에서 4개월 간격으로 모니터링 하는 것, 그리고 항-VEGF 주사 여부/치료 시점을 결정하는 것”이라고 강조했다.

아울러 “DME가 발병하지 않은 당뇨병 환자의 경우에는 DME 발병의 가장 초기 증후를 주기적으로 모니터링해 필요에 따라 적합한 모니터링과 후속 치료를 시행함으로써 환자의 평생 시력을 극대화 하는 것 중요하다”면서 “시력 손상이 시작될 때 항-VEGF 주사를 시행해 추가적인 시력 손실의 위험을 줄이고, 정상적인 시력을 회복할 수 있는 가능성을 높여야 한다”고 역설했다.

항-VEGF 주사치치료가 치료를 받지 않거나 레이저 또는 코르티코스테로이드로 치료하는 경우와 비교했을 때 시력 회복의 가능성을 더 높일 수 있다는 것이 그의 설명이다.

◇항 VEGF 초기 집중치료 권고, 최소 6개월간 매월 투약해야
실제로 VEGF 억제제는 주요 임상 연구에서 레이저 광응고술보다 우수한 최대교정시력 개선 
효과를 입증, DME 치료의 표준요법으로 자리잡았다.

브레슬러 교수는 “항-VEGF 주사를 시행하면 DME로 인해 추가적인 시력 손실이 발생할 가능성을 줄이고 시력 개선 가능성을 높일 수 있다”고 강조했다.

나아가 “EURETINA 가이드라인에서는 환자가 DME로 인한 시력 손실 증상 또는 징후를 보일 시 환자 개인 상황에 따라 4-6개월 간 매월 연속적인 주사를 맞는 치료를 시작하도록 권고하고 있다”면서 “최소 6개월 간 항-VEGF 주사를 매월 시행한 이후, 안과 전문의에 의해 가이드라인에서 정한 레이저 치료 가능 부위가 있는 것으로 판단되면 지속적이고 안정적인 레이저 치료를 추가하고, 추후에 다시 DME로 인해 시력이 악화되거나 또는 DME가 악화될 시 항-VEGF 주사를 재개하도록 권고하고 있다”고 소개했다.

이러한 가이드라인은 VIVID/VISTA-DME 연구와 Protocol-T 연구 결과를 근거로 하고 있다.

VIVID/VISTA-DME는 유사하게 디자인된 두 건의 3상 임상연구로, 각각 유럽 및 아시아 지역과 미국에서 총 872명의 DME 환자를 대상으로 진행됐다.

두 연구에서 아일리아 투여군은 첫 5개월 간 매달 투여 이후 각각 4주 간격 투여군과 8주 간격의 투여군으로 나뉘어 치료를 받았다.

1차 평가 변수는 52주차에서 기저 시력 대비 평균 최대교정시력으로, 아일리아를 투여한 두 시험군이 레이저 치료군에 비해 우월한 결과를 보인 것으로 나타났으며, 두 연구 모두 레이저 치료군 대비 우월한 아일리아 투여군의 시력개선 효과가 148주차 연구 결과에서도 유지됐다.

또한 아일리아를 포함한 3가지 VEGF 억제제로 시행산 Protocol-T에서도 항-VEGF 초기 집중치료시 치료 2년 차 시점에서도 시력 개선 효과가 확인됐다.

이와 관련 브레슬러 교수는 “해당 가이드라인(EURETINA) 권고의 근거는 이러한 항-VEGF 주사 치료 방식이 치료를 받지 않거나 레이저 치료만을 받는 경우, 레이저 치료와 함께 또는 단독으로 코르티코스테로이드 치료를 받은 경우에 비해 시력 손실의 위험을 줄이고 시력 개선 가능성을 높이는 것으로 확인됐기 때문”이라며 “연구들을 살펴보면, 5-6개월 간 매달 주사 치료를 실시할 때마다 평균적으로 시력 개선이 지속됐다”고 강조했다.

이어 “시력과 부종의 두께 개선이 6개월 이상 안정화되면 추가 치료를 받아도 시력개선이 이루어지지 않는다”면서 “따라서 6개월 후에는 DME로 인해 시력이 악화되기 시작하거나 또는 망막 두께가 두꺼워지는 경우에만 주사를 재개했다”고 설명했다.

또한 “시력이 양호한 상태에서 악화되기 시작한 즉시 DME가 확인된 경우 또는 치료를 시작할 때 시력이 중등도(moderate) 정도로 손상된 환자의 약 5%에서는 첫 해에 약 4회의 주사만이 필요할 수 있지만, 중등도 이상의 시력 손상이 있는 대부분의 환자에서는 처음 6개월 동안 최소 6회, 1년 동안 평균 9회의 주사로 치료 시 혜택을 볼 수 있을 것”이라고 부연했다.

◇VEGF 억제제 초기 집중치료의 시력 개선효과 명확...지속적인 투약은 효과 없어
브레슬러 교수에 따르면, VIVID/VISTA-DME 임상 이전에도 전문가들 사이에서는 VEGF 억제제 초기 집중치료의 효과에 공감대가 형성돼 있었다. VEGF 초기 연구 결과에서 명확하게 드러났다는 설명이다.

그는 “초기 항-VEGF 연구 결과, 치료 6개월 이후 DME 증상이 더이상 개선되지 않는다면 추후 시력과 부종이 악화돼 시력과 망막 두께가 다시 안정화될 때까지 항-VEGF 주사를 재개한다고 해도 DME 증상의 개선이 지속될 가능성은 낮은 것으로 나타났다”고 설명했다.

나아가 “초기 연구가 완료된 후 시력 개선을 평가했을 때 평균적으로 초기 집중적인 5-6회의 항-VEGF 주사 치료를 시행한 경우 지속적인 시력 개선이 나타난다는 사실이 명확했다”고 부연했다.

다만, 6개월 이후까지 집중치료를 이어가는 것은 별다른 이득이 없다는 것이 브레슬러 교수의 지적이다.

그는 “연구결과에 따르면, 항-VEGF 치료를 매월 또는 격월로 6개월 이상 계속 시행하는 것은 6개월 이후에 시력 또는 망막 두께가 악화될 때에만 항-VEGF를 투여하는 것보다 장기적으로 시력의 지속적인 개선이 없는 것으로 나타났다”고 밝혔다.

◇Protocol-T 연구, 4~6회 투약에서 지속적인 시력 개선 나타나
한편, Protocol-T 연구에서는 아일리아를 비롯해 아바스틴(성분명 베바시주맙, 로슈)과 루센티스(성분명 라니비주맙, 노바티스) 등 3가지 VEGF 억제제의 초기 집중치료 효과를 확인했는데, 특히 아일리아의 시력 개선 효과가 더 두드러졌다.

Protocol-T 연구는 DME환자를 대상으로 독립된 기관에서 수행한 무작위, 다기관, 중재연구로 세 가지 항-VEGF 약제를 사용, 각각 1년 동안 4±1주 간격으로, 2년차에는 4~16주 간격으로, 시력 및 해부학적 검사(OCT)를 진행했다.

또한 검사 결과에 따라 이전 투여 이후 시력이 개선되거나 나빠지는 경우에는 추가 투약을, 2회의 연속적인 투여 후 시력 개선이나 악화가 관찰되지 않고, 시력이 20/20보다 나쁜 경우 (not perfect)에는 6개월 이후면 투약을 중단하고 6개월 이전이면 추가로 투약했다.

연구 결과 아일리아 투약군은 기저시력 20/50(0.4) 이하 환자의 치료에서 첫 1년간 가장 우수한 최대 교정시력 평균을 나타냈으며, 평균 투약 횟수도 1년 차에 9.2회에서 2년차에 5회로 감소, 가장 적었다.

또한 최근 발표된 5년 추적 데이터에서는 2년차 연구가 종료된 후 연구에 참여했던 환자 중 사망자를 제외한 나머지 환자(전체 55명 환자 중 317명, 68%)를 3년간 추적한 결과, 5년 시점에서 아일리아를 투약한 환자들의 기저시력 대비 최대 교정시력 평균이 가장 개선된 것으로 확인됐다.

이는 VEGF 억제제 초기 집중치료에서 아일리아의 우수한 효과를 보여주는 것으로, 아직까지 약제간의 차이가 확인되지 않았지만, 치료 효과에 있어 약제간에 차이가 있음을 보여주는 근거라는 것이 브레슬러 교수의 설명이다.

그는 “대규모 임상시험을 통해 축적되고 있는 지식에 기반했을 때, DME는 일반적으로 첫 5-6개월 간 매달 주사로 혜택을 볼 수 있으며, 평균적으로 각 주사를 통해 시력이 지속적으로 개선된다”면서 “Protoco-T 연구 데이터는 시력의 지속적인 개선이 평균적으로 4, 5, 6회 주사에서 확인된다는 점을 강력하게 나타나고 있으며, 이는 첫 5~6개월 간 매달 주사로 치료를 시작하는 근거가 되고 있다”고 역설했다.

이어 “Protocol-T 연구 데이터에 따르면, 시력이 중등도 이상으로 손상된 환자에서(20/50 이하 시력) DME 치료 결과가 베바시주맙 또는 라니비주맙 보다 애플리버셉트로 치료했을 때 평균적으로 더 우수한 것으로 나타나고 있어, 약제에 차이점이 있는 것은 확실해 보인다”면서 “다만 왜 이러한 차이가 발행하는지, 치료 시작 시 시력이 약 20/50 이하일 때 이러한 다른 결과를 초래하는지에 대해 제제 간의 차이점은 알려지지 않았다”고 강조했다.

나아가 그는 “아일리아 DME 치료 결과를 2년 동안 주의 깊게 모니터링한 결과, 평균적으로 우수한 개선 및 우수한 시력을 보였다”고 부연했다.

다만 “주의 깊은 모니터링을 지속적으로 하지 않으면 여전히 치료를 시작한 기저점보다는 시력이 좋지만, 평균적으로는 시력이 저하될 수 있다”고 지적했다.

이에 “무엇보다 시력이 비교적 양호할 때 DME의 발병을 확인하는 방법과 초기 매월 주사 치료가 이루어진 후에 언제 치료가 재개되어야 하는지 판단하는 방법을 계속 고민해 주시기 바란다”며 “더 우수한 치료제가 과학적인 연구를 통해 입증될 때까지 환자, 의료진, 여러분 스스로 치료에 대한 열의를 유지할 수 있도록 계속해서 격려하시길 바란다”고 전했다.