“역사적으로 이러한 연구(FOURIER)는 없었다.”

심혈관질환 초고위험군에 대한 LDL-c 목표가 갈수록 낮아지고 있는 가운데, 지난 1일부터 관련 질환으로 급여범위가 확대된 암젠의 PCSK9 억제제 레파타(성분명 에볼로쿠맙)의 급여기준이 상당히 적절하다는 평가가 나왔다.

레파타는 지난 1일부터 죽상경화성 심혈관계 질환(ASCVD) 초고위험군 환자의 2차 사건 예방에 급여를 인정받고 있다.

급여 기준은 ASCVD 초고위험군 환자에서 최대내약용량의 스타틴과 에제티미브를 병용 투여했음에도 불구하고 반응이 불충분한 경우, 즉 LDL-c 수치가 기저치 대비 50%이상 감소하지 않거나 LDL-c가 70mg/dL 이상인 경우다.

초고위험군이란 ▲주요 죽상경화성 심혈관계 질환 2개 이상 또는 ▲주요 죽상경화성 심혈관계 질환 1개 및 고위험요인 2개 이상인 경우를 뜻한다.

이 가운데 주요 죽상경화성 심혈관계 질환이란 최근 1년 이내 급성관상동맥 증후군, 심근경색 과거력, 허혈성 뇌졸중 과거력, 증상이 있는 말초동맥질환 등을 의미한다.

또한 고위험 요인은 65세 이상, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증, 주요 ASCVD가 아닌 관상동맥우회술이나 경피적 관상동맥중재술 과거력, 당뇨, 고혈압, 만성신질환, 흡연, 최대내약용량의 스타틴과 에제티미브 투여에도 불구하고 LDL-c가 100mg/dL 이상인 경우, 울혈성 심부전 과거력 등이다.

레파타는 전세계 49개국 1242개 센터 2만 7564명의 환자가 참여한 FOURIER 연구를 통해 LDL-c 강하효과 및 이에 따른 심혈관계 위험 감소 효과를 입증했다.

최대내약용량의 스타틴을 복용하고 있는 환자들이 포함된 이 연구에서 레파타 추가 투약군은 위약군에 비해 심근경색이나 뇌졸중 발생 및 심혈관계 사망사건 위험에 대한 복합 평가변수를 20% 줄였다.

구체적으로 심근경색은 27%, 뇌졸중은 21%, 관상도맥 재관류술 위험은 22% 낮았다는 것이 사측의 설명이다.

뿐만 아니라, 이러한 효과는 기저 LDL-c나 동반질환은 물론, 치료 기왕력과 무관하게 일관된 경향을 보였다.

또한 LAPLACE-2 연구에서는 레파타 투여군의 LDL-c 강하효과가 위약과 비교해 치료 1주만에 최대 75% 감소했으며, 이러한 효과는 장기간 유지된 것으로 확인됐다.

특히 레파타와 관련된 5개 2상 임상에 참여한 환자들을 대상으로 최대 5년간 추적 관찰한 OSLER-1 연구를 통해 5년간 치료효과가 유지되는 것을 확인했으며, 이상반응 발생률 역시 시간이 흐를수록 줄어드는 경향을 보였다.

이러한 연구 결과들을 바탕으로 국내외 가이드라인은 가능하면 LDL-c를 최대한 낮추는 방향으로 변화하고 있다.

국내에서는 ASCVD 초고위험군 환자를 대상으로 LDL-c를 70mg/dL이하로 낮추도록 권고핫고 있으며, 유럽에서는 지난해 55mg/dL까지 낮추도록 권고하고 나섰다.

이와 관련, 삼성서울병원 순환기내과 권현철 교수 “역사적으로 이러한 연구는 없었다”고 평가했다.

그 이유로 그는 “LDL-는 낮으면 낮을수록 좋다는 것이 다양한 연구를 통해 학문적으로 정립된 컨셉”이라며 “현재 이러한 목표를 이룰 수 있는 것은 PCSK9 억제제 뿐”이라고 강조했다.

특히 그는 “임상에서는 100mg/dL이하면 만족하고 있지만, 이는 스타틴이 유일한 옵션일 때 고용량 스타틴 요법에 대한 막연한 부담감 때문에 생긴 것”이라며 “반면, FOURIER 임상은 스타틴으로 평균 90mg/dL까지 조절된 환자들에게서 레파타를 통해 30mg/dL로 낮아졌고, 3년간 유지됐다”고 100mg/dL에 만족할 수 없는 이유를 설명했다.

비록 다른 PSCK9 억제제 관련 연구에서는 100mg/dL을 경계로 다소 다른 결과가 도축되기는 했으나, 지금까지 진행된 근거들을 기반으로 보면 LDL-c를 낮출수록 좋다는 것은 명확하다는 설명이다.

무엇보다 그는 임상 연구 초기에 줄어든 주요 심혈관계 사건 발생률의 차이가 시간이 흐를수록 더욱 벌어지고 있음을 강조하며, “장기간 치료시 차이는 더욱 커질 것”이라고 분석했다.

이어 “의사들이 노벨상을 줄 수 있다면 주고 싶은 약제가 스타틴이었는데, 이에 버금가는 혁신이 PCSK9 억제제”라며 “이를 통해 환자들의 삶도 크게 변화할 것”이라고 기대를 밝혔다.

나아가 그는 FOURIER 연구에 대해 “역사적으로 이러한 연구는 없었다”면서 “(현재의 급여기준은) 학문적으로 타당하게 설정됐으며, 이에 학계에서도 긍정적으로 감사하게 생각하고 있다”고 밝혔다.

한편, 권 교수는 급여확대에도 불구하고 초기에는 일부의 환자들에게 제한적으로 활용될 것이란 전망을 내놨다.

그는 “가격이 싸다면 모든 환자들에게 권고될 것”이라면서도 “처음에는 가이드라인대로 확대되기 보다 정말 고위험군의 환자들에게 선택적으로 사용되다가, 안전성이나 효과에 대해 보다 확신이 들 때 가이드라인처럼 확대될 것”이라고 전망했다.

또한 우리나라보다 낮은 55mg/dL을 제시하고 있는 유럽 가이드라인에 대해서는 “학문적으로 LDD-c는 낮출수록 좋다는 것이 확립되어 있지만, 그만큼의 비용과 노력이 필요하다”면서 “미국이나 우리나라까지 확산돼 적용되기까지는 시간이 오래걸릴 것”이라고 내다봤다.

아울러 “에제티미브 제제역시 증거에 기반하면 (고용량 스타틴에 더해) 추가적인 효과는 있지만, 이벤트 감소율은 크게 높지 않다”면서 “(PCSK9 억제제 관련) 급여기준에서 뺼 수 있다면 좋긴 하다”고 언급했다.