‘Hittng for the cycle(싸이클링 히트)’
아스트라제네카의 3세대 EGFR-TKI 타그리소(성분명 오시머티닙)가 1세대 EGFR-TKI들에게 강력한 펀치를 날렸다.
선발주자들보다 전체생존기간(OS)을 7개월 가까이 늘린 것은 물론, EGFR-TKI 중 최초로 3년의 벽까지 넘어선 것.
선발주자들의 오금을 저리게 할 만큼 묵직한 펀치임에는 공감하는 분위기지만, 유효타 여부에는 의견이 갈리고 있다.
◇타그리소 1차 치료 환자, 절반 이상이 3년 이상 생존
28일(현지시각) 스페인 바르셀로나 피나 센터에서 진행된 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2019)에서는 예고됐던 그대로 FLAURA 임상의 최종 OS 데이터가 공개됐다.
FLAURA 임상은 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자들을 각각 타그리소와 1세대 EGKR-TKI(게피티닙 또는 얼로티닙) 군으로 나눠 1차 치료를 진행했다.
ESMO Congress 2019에서는 앞서 발표됐던 무진행생존기간(PFS)과 반응룰(ORR)에 이어 전체생존기간과 중추신경계 무진행생존기간(CNS PFS)이 공개됐다.
이 가운데 전체생존기간 중앙값은 타그리소군이 38.6개월을 기록, EGFR-TKI중 최초로 3년(36개월)을 넘어서 31.8개월에 그친 1세대 TKI를 앞섰다.(HR=0.799, P=0.0462)
3년 시점에서 생존해 있던 환자는 타그리소 치료군이 53.7%, 1세대 TKI는 44.1%로 10%p에 가까운 차이를 보였다.
또한 CNS PFS는 타그리소군이 아직 중앙값에 도달하지 않은 반면, 1세대 TKI는 13.9개월에 불과했다. 상대위험비는 0.48로 앞서 PFS에서 보여줬던 0.46 못지 않았다.
1차 치료 후 첫 번째 후속치료로 이어지기까지의 시간(중앙값)은 타그리소군이 25.5개월, 1세대 TKI는 13.7개월(HR= 0.48), 두 번째 후속치료로 이어지는 시간은 타그리소군이 31.1개월, 1세대 TKI는 23.4개월이었다.
3년차 시점에서 치료를 지속하고 있는 환자도 타그리소군이 28.0%, 1세대 TKI군은 9.4%로 상당한 차이를 보였다.
◇ORRㆍPFS이어 CNS PFSㆍOS까지 FLAURA 주요 목표 모두 달성
앞서 발표된 1차 평가변수, 무진행생존기간(중앙값)에서는 타그리소 치료군이 18.9개월, 1세대 TKI군이 10.2개월로 9개월에 가까운 차이를 보였다.(HR=0.46, P<0.0001)
2차 평가변수인 객관적 반응률(ORR)은 타그리소군이 80%, 1세대 TKI군은 76%로 유사했으며, 반응 지속기간(DOR, 중앙값)은 타그리소군이 17.2개월로 1세대 TKI군의 8.5개월보다 두 배 이상 길었다.
또 다른 2차 목표로 28일 발표된 전체생존기간과 중추신경계 무진행 생존기간까지 통계적으로 의미 있는 차이를 보여 주요 목표 달성에 모두 달성했다.
이 같은 발표 내용에 대해 하버드 의대 다나파버 암센터 파시 야니 박사는 ‘싸이클링 히트(Hitting for the cycle)’이라고 평가했다.
한 경기에서 한 선수가 단타와 2루타, 3루타, 홈런을 모두 기록하는 싸이클링 히트처럼 타그리소가 반응률과 무진행생존기간, 중추신경계 활성(CNS Activity), 나아가 전체생존기간까지 FLAURA 임상의 주요 목표를 모두 달성했다는 것.
야구에서 싸이클링 히트가 상당히 달성하기 어려운 기록이듯, 의약품의 임상 연구에서 주요 목표를 모두 달성하는 것 역시 상당히 드문 것이라는 부연도 뒤따랐다.
특히 그는 전체생존기간을 7개월 가까이 늘렸고, 3년 시점에서 치료를 지속하고 있는 환자가 대조군이 9%에 그친 반면 타그리소군이 28%에 달한다는 점을 들어 상당히 의미있는 연구결과라고 강조했다.
◇연구진 “타그리소, EGFR 양성 폐암 환자에 가장 권고하는 1차 요법이 돼야”
연구진은 무엇보다 FLAURA가 1세대 TKI로 1차 치료를 진행 한 환자 중 상당수가 2차 TKI 치료의 기회를 얻지 못하는 실제 임상 환경을 그대로 반영하고 있다는데 의미를 부여했다.
실제 다양한 리얼얼드 데이터에 따르면 1, 2세대 TKI로 1차 치료를 받은 환자 중 3분의 1은 사망 또는 전신수행능력 저하로 2차 치료를 받지 못하며, 나머지 3분의 2 중 절반은 T790m 변이가 없어 2차 TKI 치료(타그리소) 대상이 되지 못한다.
1, 2세대 TKI로 1차 치료 후 질병 진행시 2차 TKI를 받을 수 있는 환자는 3분의 1에 불과하다는 뜻이다.
FLAURA 연구에서는 1세대 TKI 치료군 가운데 질병이 진행된 환자 중 47%가 타그리소 군으로 전환됐는데, 이는 1세대 TKI군의 31%였다.
이와 관련, 연구를 발표한 미국 애틀랜타에 모리 대학 윈십 암 연구소 서레쉬 라말링암 교수는 “이는 실제 상황에서 예상되는 것과 일치한다”며 “환자의 약 50%만이 T790m 돌연변이를 일으켜 오시머티닙(타그리소)의 대상이 되기 때문”이라고 의미를 부였다.
이처럼 실제 치료 환경을 반영해 대조군에서 1세대 TKI 치료 후 타그리소로 후속치료를 진행했음에도 불구하고 7개월에 가까운 생존기간의 차이가 있었다는 것은 타그리소 1차 치료에 힘을 실어준다는 분석이다.
그간 1세대 TKI들은 타그리소가 1차 치료시 PFS에서 상당한 차이를 보였음에도 불구하고 후속 치료옵션이 없다는 이유로 타그리소 1차 치료에 의문을 제기해 왔다.
반면, 타그리소 측에서는 1, 2세대 TKI 치료 후 실제로 2차 치료의 기회를 얻을 수 있는 환자는 30%에 불과하다는 점을 들어 1차 치료부터 보다 강력한 치료제를 선택해야 한다고 주장해왔다.
그리고 FLAURA 임상에서 타그리소가 실제 진료환경(1세대 TKI치료 후 타그리소 치료)을 반영하고도 전체생존율을 크게 개선한다면, 타그리소 1차 치료 논리에 힘이 실릴 것으로 기대해왔다.
실제로 라말링암 교수는 “FLAURA 연구는 1차 목표 및 주요 2차 목표를 모두 달성했으며, 안전성 평가항목 역시 오시머티닙에 우호적이었다”면서 “이 같은 결과는 1차 치료제로 오시머티닙의 임상적 유용성과 우월성에 힘을 실어준다”고 강조했다.
나아가 “이 데이터에 따르면, 오시머티닙을 EGFR 변이 양성 폐암 환자의 1차 치료제로 우선 권고해야 한다”고 역설했다.
파시 야니 박사 역시 이 같은 주장에 어느 정도 힘을 실었다.
1, 2세대 TKI로 1차 치료 후 타그리소로 2차 치료를 받는 순차치료(EGFR-TKI sequencing) 법에 있어 아직은 T790m 변이가 나타날 환자를 사전에 충분히 정의할 방법이 없고, 30%의 환자만이 순차치료가 가능한 상황에서, 타그리소가 생존기간에 있어 이점을 보여줬다는 것.
◇후속 치료법 부재는 여전 족쇄...“‘Chemo free survival’ 비교 필요”
이 같은 현장의 분위기에도 불구하고, 타그리소 1차 치료가 순차치료보다 확실한 우위에 서진 못했다는 평가가 적지 않다.
후속 치료 옵션이 없다는 불안감을 떨쳐내기 위해서는 FLAURA보다 더 명쾌한 답을 내놓아야 한다는 지적이다.
스페인 마드리드 스페인 라몬 이 카할대학병원 필라 가리도 박사는 “1차 치료에서 오시머티닙의 결과는 환자들에게 희소식”이라면서도 “그러나 오시머티닙이 1차 치료제로 사용된다면 질병이 진행될 때 사용가능한 TKI가 없다는 점도 알아야 한다”고 지적했다.
이어 “환자들에게는 화학요법이 없는 치료기간(duration of chemotherapy-free treatment)을 최대한 늘리는 것이 중요하다”며 “가장 효과적인 TKI 순서를 알고 싶다면, 그에 특화해 디자인한 연구가 필요하다”고 평가했다.
또한, 독일 그로스한스도르프 병원 마틴 렉 교수 역시 FLURA 연구의 성과에 대해 의미를 부여하면서도 “오시머티닙 치료 후 내성이 발생하면 후속 치료가 상당히 어렵다”며 “추가적인 연구가 필요하다”고 전했다.
