‘건선, 제대로 치료하자(Treat Psoriasis Seriously)’
건선 치료 환경이 급변하고 있다. 강력한 치료효과를 앞세운 생물학적제제의 등장으로 이제는 완치에 가까운 치료 효과를 기대할 수 있는 시대가 된 것.
특히 최근에는 건선 증상을 100% 가까이 개선하는 인터루킨(Interleukin, IL) 억제제들이 쏟아져 나오며 선택의 폭도 넓어지고 있다.
중증 건선 환자라 하더라도 제대로 된 치료만 받으면 지긋지긋한 건선 증상으로부터 벗어날 수 있는 길이 열렸다는 의미다.
이에 세계건선협회연맹(IFPA, International Federation of Psoriasis Associations)는 올해 세계 건선의 날 슬로건을 ‘건선, 제대로 치료하세요(Treat Psoriasis Seriously)’로 지정, 적극적인 치료를 주문하고 나섰다.
이 가운데 지난 9월, 인터루킨 억제제 시장에 또 하나의 신무기가 등장해 주목을 받고 있다. IL-23을 선택적으로 차단하는 트렘피어(성분명 구셀쿠맙, 얀센)가 급여목록에 등재된 것.
트렘피어는 건선 발병의 주요 원인이 되는 인터루킨-23(IL-23)의 하위 단백질인 p19와 선택적으로 결합해 IL-23의 신호전달 경로를 차단한다.
이에 따라 IL-12까지 차단했던 IL-12/23 억제제나 IL-17A 억제제보다 건선 증상 개선에 보다 강력한 효과를 나타내면서도 내약성이 우수하다는 것이 사측의 설명이다.
이와 관련, 최근 서울 인터컨티넨탈 서울 코엑스에서 개최된 제 70차 대한피부과학회 추계학술대회에서는 캐나타 웨스턴 대학 린 건써 박사가 참석, 건선 치료에 있어 IL-23의 역할과 트렘피어의 가치를 공유했다.
이 자리에서 의약뉴스는 건써 박사로부터 트렘피어의 주요 임상결과 및 기존 인터루킨 억제제와의 차이를 조명했다.
◇트렘피어, 효과와 안전성 모두 장점이 많은 치료제
린 건써 박사는 트렘피어를 건선 치료에 있어 장점이 많은 치료제라고 평가했다. 건선 치료제의 핵심이라 할 수 있는 ‘강력한 효과’와 ‘우수한 안전성’은 물론 ‘장기간의 지속성’까지 확보했다는 설명이다.
건써 박사는 우선 “그 동안 건선 치료를 위해 국소 치료제와 전신 치료제를 많이 사용해왔으며, 이 외에도 MTX, 비타민A 계열 제제 또는 사이클로스포린(Cyclosporine)을 사용했으나 증상을 완전하게 호전시키지는 못했다”면서 “특히 MTX는 간 및 골수 독성 문제가 있어 간염 환자의 경우 안전성 우려로 사용할 수 없는 등 제한적이었다”고 지적했다.
반면 “IL-23을 타깃하는 트렘피어는 장점이 많은 치료제”라며 “트렘피어는 임상시험을 통해 치료 효과를 입증했는데, 실제로 트렘피어 투여군의 절반 가량의 환자들이 100% 피부개선(PASI100)을 보이는 결과가 나왔다”고 소개했다.
뿐만 아니라 “완전히 개선된 상태(PASI 100)가 3년동안 유지됐다”며 “이런 부분에서 트렘피어는 이전의 치료제와는 확연한 차이를 보여준다”고 의미를 부여했다.
효과 뿐 아니라 약제를 사용(투약)하는 과정에서도 모니터링이 필요하지 않다는 장점이 있다는 것이 그의 설명이다.
그는 “기존 치료제는 사용하는 과정에서 모니터링를 해야 하는 번거로움이 있었다”며 “예를 들어 사이클로스포린으로 치료할 시 혈액검사, 소변검사 및 혈압 측정 등을 지속해야 했다”고 설명했다.
그러나 “트렘피어는 안전성 프로파일에서 상당히 우수한 결과를 보였다”며 “다시 말해 위약군과 대조했을 때 차이가 없어, 일반적으로 건선 환자들에서 관찰되는 문제가 없었다고 할 수 있다”고 부연했다.
이어 “가장 일반적인 이상반응인 상기도 감염에서도 위약군과 (트렘피어 투여군간의) 차이가 없었다”면서 “두통의 빈도를 보아도 위약군과의 차이가 없어, 전체적으로 봤을 때 트렘피어의 내약성이 우수하다”고 소개했다.
또한 “트렘피어는 간, 골수 등 장기에서의 문제가 발생하지 않기 때문에 혈액검사를 진행해야 하는 번거로움이 없다”며 “즉, 트렘피어는 효능이 우수하고 안전성이 입증된 치료제”라고 강조했다.
◇이전 치료제와 무관하게 우수한 치료효과 보여...결핵에서도 안전
뿐만 아니라 트렘피어는 가장 최근에 소개된 생물학적 제제로 이전에 소개됐던 생물학적 제제를 사용했던 환자들에게서도 높은 치료효과를 입증, 기존 치료제로 만족스러운 결과를 얻지 못했던 환자들에게도 희망이 될 것이란 평가다.
이에 대해 건써 박사는 “초기의 생물학제제는 이전에 다른 생물학제제를 이미 사용한 경우 새로운 치료제에 대한 반응이 상당히 낮은 문제가 있었다”면서 “그러나 트렘피어는 TNF-a 억제제나 세쿠키누맙, 익세키주맙을 포함한 IL-17 억제제 등 이전에 다른 생물학제제를 사용했던 환자들에서도 높은 반응을 보였는데, 다시 말해 과거에 생물학제제 치료 이력이 있어도 트렘피어의 증상개선 효과 높다는 장점이 있다”고 강조했다.
나아가 “트렘피어는 세계 곳곳에서 문제가 되고 있는 결핵을 우려할 필요가 없다는 장점이 있다”면서 “다만 과거 TNF-a 억제제를 사용했을 때 결핵이 발생했던 경험이 있어, 트렘피어 역시 결핵 검사를 하도록 하고 있다”고 부연했다.
◇IL-12/23 억제제보다 뛰어난 효과 입증
트렘피어 이전에도 인터루킨-23을 타깃하는 약제는 있었다. 건선 치료제 분야에 최초로 소개된 인터루킨 억제제 스텔라라(성분명 우스테키누맙, 얀센)다.
그러나 트렘피어가 인터루킨-23만을 선택적으로 차단하는 것과는 달리 스텔라라는 인터루킨 12도 함께 차단했다.
이러한 차이는 효과에서 벌어졌다. 안전성의 측면에서는 큰 차이가 없었지만, 효과면에서는 트렘피어가 더욱 우수했다는 것.
건써 박사는 “안전성은 두 제품 모두 우수하다”며 “그런데 800명이 넘는 환자가 참여했던 스텔라라-트렘피어 비교임상(NAVIGATE 임상)에서 트렘피어가 효과가 더 우수하다는 것이 입증됐다”고 소개했다.
실제로 “해당 임상에서 스텔라라 사용으로 PGA 0 또는 1 에 도달하지 않은 환자들 중 일부는 스텔라라를 계속해서 사용하도록 하고 나머지는 트렘피어로 전환했는데, 스텔라라를 계속 사용한 환자군보다 트렘피어로 전환한 환자군에서 PGA 0 또는 1 달성률이 2배 가량 높았다”고 강조했다.
이어 “일반적으로 IL-12와 IL-23, 2개의 경로를 동시에 차단하는 것이 IL-23 1개만 차단하는 것보다 더 좋을 것이라고 생각할 수 있으나 사실은 그렇지 않다”며 “안전성은 앞서 말한 대로 두 제제 모두 우수하다고 볼 수 있지만, 임상에서도 입증됐듯이 효과 면에서는 IL-23만 선택적으로 차단하는 게 더 우수하다고 볼 수 있다”고 설명했다.
◇IL-17A 억제제 대비 안전성 강점
트렘피어보다 한 발 앞서 시장에 진입한 IL-17A 억제제들 역시 강력하고 빠른 치료효과를 앞세우고 있다.
그러나 IL-17A 억제제와의 직접 비교 연구가 현재 진행 중이어서 효과의 차이를 속단할 수 없으며, 속효성의 차이 역시 크지 않다는 것이 건써 박사의 지적이다.
그는 먼저 “IL-17을 차단하는 것이 더 우수하다는 주장은 세쿠키누맙과 우스테키누맙 비교 임상 연구에서 세쿠키누맙이 더 우수한 효능을 보였던 결과가 있기 때문”이라며 “ 제가 현재 참여하고 있는 임상 중에서 세쿠키누맙과 트렘피어를 비교하는 임상이 있는데 최종 결과가 나와 봐야 어느 쪽이 승자가 될 것인지 알 수 있을 것”이라고 지적했다.
또한 “ 약효가 나타나는 속도는 50%의 환자가 PASI75에 도달하기까지 걸리는 시간을 가지고 비교해 볼 수 있는데, 에타너셉트와 비교한 연구에서 세쿠키누맙의 투여 환자 중 50%가 5.5~6주차에 PASI75에 도달한 반면, 트렘피어와 아달리무맙을 비교한 연구에서 트렘피어는 6주차에 50% 환자가 PASI75에 도달했으나 아달리무맙은 7주차에 효과가 나타났다”면서 “즉, 세쿠키누맙과 트렘피어는 단 0.5 주의 차이에 불과하며, 수년간 건선을 앓아온 환자 입장에서 이 며칠은 큰 차이가 아니다”라고 평가했다.
반면 “무엇보다 중요한 것은 IL-23억제제의 약효 지속성 부분”이라며 “트렘피어 투여군에서 PASI100을 달성한 환자들의 경우 이 상태를 3년간 유지한다는 것이 입증됐으며, 현재 5년 데이터를 모으고 있는데 5년까지도 잘 유지할 것이라 기대하고 있다”고 강조했다.
이어 “건선의 재발은 암이 재발한 것과 마찬가지로 상당한 두려움을 주기 때문에 아무것도 없는 깨끗한 피부를 유지할 수 있다는 부분에서 환자들의 만족도가 상당히 높다”고 소개했다.
오히려 안전성의 측면에서 살펴보면, IL-17A 억제제에 비해 트렘피어의 장점이 더 많다는 것이 그의 설명이다.
건써 박사는 “IL-23 억제제나 IL-17억제제 모두가 환자들의 피부를 100% 개선할 수 있다 하더라도 안전성 측면에서는 차이가 있다”면서 “IL-17 억제제의 경우 칸디다감염과 이스트감염에 상당히 취약하다”고 지적했다.
실례로 네덜란드와 이탈리아의 리얼 월드 데이터 중 네덜란드 연구에서 4명, 이탈리아 연구에서는 2명이 칸디다감염 또는 이스트감염으로 인해 세쿠키누맙 투약을 중단했다는 것.
특히 그는 “이러한 사실이 감염 재발이 계속됐기 때문이라기보다 이러한 균을 치료하기 위해 사용했던 항균제가 더 이상 균을 치료할 수 없었기 때문이라는 점에 주목할 필요가 있다”고 강조했다.
반면 “IL-23 억제제의 경우 이런 문제가 전혀 없었다”면서 “IL-17은 Th17 세포를 포함한 여러 세포로부터 나오는 것으로 추정되고 있는데, IL-23 억제제는 Th17 세포의 분화와 생존을 조절하여 작용을 나타내기 때문에 다른 세포로부터 나오는 일부 IL-17이 칸디다감염으로부터 보호하는 역할을 할 수 있는 반면, IL-17억제제는 여러 세포에서 나오는 IL-17을 완전히 차단해 이스트감염에 취약할 수 있다는 가능성을 가지고 있다”고 차이를 설명했다.
실제로 유전적으로 IL-17 감소증이 있는 환자들의 경우 선천적으로 칸디다감염에 매우 취약할 수밖에 없는데, 같은 이유로 IL-17억제제로 인해 이스트감염에 걸릴 수 있다는 설명이다.
또한 “IL-23계열과 IL-17계열의 안전성 차이는 염증성장질환(IBD)에서도 나타난다”며 “일반적으로 건선 환자들의 크론병 유병률이 높고 한국의 경우도 크론병 유병률이 점점 높아지고 있는데, IL-17을 차단하는 세쿠키누맙이나 아직 임상 단계에 있는 비메키주맙(IL-17A/17F억제제) 그리고 IL-17수용체 억제제인 브로달루맙 등 IL-17계열의 치료제들은 IBD 환자의 상태를 악화시키거나 크론병에서 안전성 문제가 있는 것으로 나타났다”고 지적했다.
반면 “IL-23 계열은 이런 안전성 우려가 없다”면서 “캐나다와 마찬가지로 한국도 스텔라라가 크론병 치료제로 허가 받은 것으로 알고 있는데, 트렘피어도 지금 진행 중인 임상 결과에 따라 크론병 적응증이 적용될 것으로 기대된다”고 밝혔다.
◇트렘피어, 건선이 유발하는 동반질환 감소 효과 기대
건선은 피부로 나타나는 증상으로 인한 고통도 크지만, 대사 이상 및 심혈관 질환 등의 전신적 합병증을 동반하는 경우가 많아 관리가 필요한 질환이다.
이와 관련, 건써 박사는 아직까지 트렘피어를 통해 동반질환까지 줄일 수 있을 지에 대해서는 확실한 데이터가 없지만, 트렘피어와 동일하게 IL-23을 억제하는 스텔라라가 그 가능성을 보여준 만큼 기대해 볼만 하다고 평가했다.
그는 일단 “아직까지 트렘피어가 심혈관계 동반질환에 미치는 효과에 대해 정확하게 연구가 진행된 사례는 없다”고 전제했다.
그러나 “스텔라라가 한국에서 오랜 기간 사용이 되어 왔고, PET스캔을 통해 동맥경화 환자에게서 플라크(plaque)의 크기가 줄어든다는 것이 입증된 바 있다”며 “IL-23 계열인 스텔라라에서 동맥경화가 줄어든다는 맥락에서 볼 때 트렘피어도 비슷한 효과를 보이지 않을까 생각한다”고 밝혔다.
특히 “한국이 이 분야에 대해 상당히 많은 연구를 진행했기 때문에 아마 한국에서 곧 좋은 결과가 나올 것”이라고 기대를 전했다.
◇중증 건선 1차 치료, TNF-α 억제제 선택할 이유 없어
현재 트렘피어는 다른 생물학적 제제들과 마찬가지로 경구약제 치료와 광선치료에 각각 3개월씩 총 6개월 이상 받고도 체표면적 10% 이상, PASI 10이상인 경우 급여를 인정받을 수 있다.
동일한 급여 기준에 인터루킨 억제제는 물론 TNF-α 억제제들까지 다양한 선택지가 존재하고 있는 것.
그러나 건써 박사는 다양한 선택지 중에서도 IL-23을 가장 먼저 선택할 필요가 있다고 강조했다.
약효와 안전성, 지속성 등 건선 치료제를 선택하는 데 있어 중요한 세 가지 측면을 두루 갖추고 있는 것이 IL-23 억제제라는 설명이다.
그는 “IL-23 억제제로 먼저 치료하는 것이 옳다”면서 “약효 지속성에서도 문제가 없는 것으로 나타났고, 임상 결과가 3년까지 나와 있지만 실제로 이보다 더 긴 기간을 사용한 환자들을 보더라도 트렘피어를 통한 장기 치료에 전혀 문제가 없었다”고 그 이유를 설명했다.
반면, TNF-a 억제제를 우선적으로 선택하는 것에 대해서는 부정적인 의견을 피력했다. 약효와 안전성, 지속성 등 세 가지 측면 모두 부족함이 있다는 것.
건써 박사는 “TNF-a 억제제는 결핵에 대한 우려가 있으며, 특히 아달리무맙의 경우 두 개의 임상에서 트렘피어에 비해 효능이 떨어진다는 사실이 입증된 바 있다”면서 “TNF-a 억제제는 약효 지속성 면에서도 트렘피어와 비교해 별로 우수하지 않은 것으로 나타났다”고 지적했다.
이어 “질환이 빠르게 재발했다는 것은 환자 입장에서 절망적인 상황이 또다시 전개되는 뜻”이라며 “건선 환자들은 고립된 생활을 할 뿐만 아니라 피부 병변 때문에 위축돼 수영장도 가지 못하고, 자녀와의 외출, 가족과의 시간조차 제대로 보내지 못하는 등 상당히 절망적인 삶을 살고 있는데, 약효 면에서도 덜 우수하고 부작용이나 이상반응의 가능성이 더 높은 약제를 굳이 선택할 이유가 없다”고 강조했다.
다만 “유일한 예외가 있다면, 건선성 관절염을 동반한 환자의 경우”라며 “임상 2상에서 트렘피어가 일부 건선성 관절염 환자에게 효과가 있다는 것이 입증되고 있지만 아직까지 적응증은 없다”고 부연했다.
그럼에도 불구하고 “TNF-a 억제제로 치료해야 하는 심각한 건선성 관절염 환자를 제외하고는 굳이 TNF-a 억제제를 1차 치료제로 선택할 이유가 없다”고 목소리를 높였다.
◇건선 표면적 적더라도 위치에 따라 초기부터 사용할 수 있어야
한편, 건써 박사는 국내에서는 생물학적 제제를 사용할 수 있는 급여 기준으로 건선 표면적을 내세우고 있지만, 환자의 삶의 질을 고려해 보다 합리적인 기준을 마련할 필요가 있다고 언급했다.
비록 표면적이 적다 하더라도 얼굴처럼 노출된 부위에 건선 증상이 나타나는 환자라면, 삶의 질 측면에서 고통은 더욱 크다는 지적이다.
이와 관련 건써 박사는 “결국은 비용이 문제”라며 “만일 비용적인 문제가 없다면, 건선 치료에서 처음부터 IL-23 억제제를 사용하는 것이 MTX나 아세트레틴, 사이클로스포린을 먼저 사용하는 것보다 피부 병변 개선 효과가 좋다”고 전제했다.
예를 들어 “사이클로스포린은 독성 때문에 3~4개월만 사용하는 것이 일반적”이라며 “다른 약제의 경우, 약 30~40%의 환자만이 75%의 피부 병변 개선(PASI75) 효과를 보이는 반면 VOYAGE1 임상(아달리무맙과 비교한 첫 번째 임상) 결과 트렘피어 투여군의 91.2%가 75%의 개선효과(PASI75)를 보여 그 우수성을 입증했다”고 강조했다.
이어 “극히 일부의 환자들은 이전의 치료제(MTX, 아세트레틴 등)를 사용해 어느 정도 병변을 개선할 수도 있다”면서도 “MTX의 경우 약가가 저렴해서 많이 사용되고 있는데, 환자들은 오심이나 상당한 피로 증세를 호소하는 것으로 알려져 있다”고 지적했다.
그런가 하면 “일부에서는 ‘만약 건선 환자들이 초기단계부터 인터루킨 억제제를 사용하면 건선성 관절염을 예방할 수도 있을 것이다’는 의견도 제시하고 있으나, 아직까지는 입증된 바는 없다”고 인터루킨 억제제를 무조건 초기부터 사용하는 것에 대해서도 한계를 그었다.
반면 “심장에 대한 영향을 보면, 영국의 데이터베이스에서는 중등도에서 중증 건선을 가진 환자는 수명이 5% 줄어든다는 결과가 있는데, 궁극적으로 환자들의 피부를 낫게 해주는 것은 환자들의 수명과도 직결되어 있다는 뜻”이라면서 “결론적으로 비용의 문제가 없다면 MTX 등 과거 약제로 치료하고자 하는 환자들은 별로 없을 것이며, 생물학제제로 초기 치료를 할 것”이라고 강조했다.
나아가 “현재 제가 활동하고 있는 캐나다 온타리오 주는 건선이 차지하는 체표면적이 10% 미만이라 하더라도 병변이 얼굴, 손, 발, 성기 등 예민한 부위에 발생할 경우 보험 적용이 가능한데, 환자들의 삶의 질과 밀접하게 연관이 있는 부위들이기 때문”이라며 “한국은 그렇지 않은 것으로 알고 있는데, 건선 표면적의 크기보다도 병변의 위치에 따라서 환자들의 삶의 질이 좌우된다는 부분을 감안할 필요가 있어 보인다”고 전했다.
