“파브리병 환자의 좌심실비대 예방에는 효소대체요법이 가장 효과적이다.”
인구 약 10만 명당 한 명 꼴로 나타나는 희귀 유전질환인 파브리병은 30%이상의 환자들이 심장병으로 인해 사망에 이르고, 평균 수명도 50세에 불과할 정도로 예후가 좋지 않은 질환이다.
그럼에도 불구하고 파브리병은 여전히 의사들에게도 상당히 낯선 질환으로 꼽히고 있으며, 실제로 국내외 여러 연구에서 증상이 나타난 이후 평균 10년 이상 지나서야 확진을 받고 있는 것으로 알려져 있다.
하지만 최근에는 파브리병을 비롯한 리소좀 저장 질환(Lysosomal storage disorders)에 효과적인 효소대체요법들이 소개되면서 질환에 대한 인식도 조금씩 개선되어가고 있다.
여기에 더해 최근 수년 사이 파브리병에 사용되는 효소대체요법에 건강보험이 적용되며 치료 환경 또한 크게 개선됐다.
다만, 아직까지 국내에서는 파브리병이나 효소대체요법에 대한 경험이 적어 보다 조기에 환자를 발견하고, 적절한 시기에 효소대체요법을 시행하기 위한 연구와 해외 사례를 공유하기 위한 교류가 활발하게 진행되고 있다.
이 가운데 최근 일본에서는 파브리병 환자의 심장증상에 대한 효소대체요법의 장기적 효과를 확인한 임상 연구결과가 발표됐다.
의약뉴스는 이 데이터를 국내에 소개하고자 방한한 일본 자혜대학병원 심장의학과 켄이치 혼고 교수와 국내 최초로 ‘비후성 심근증 및 파브리병 클리닉’을 개설해 성인 파브리병 환자의 진료 시작한 연세대학교 세브란스병원 심장내과 홍그루 교수를 만나 일본 데이터의 의미를 국내 현실에 맞춰 조명해 봤다.
◇효소대체요법 남성과 여성 파브리병 환자 모두의 좌심실비대증 예방에 효과적
일본은 전 세계에서 파브리병 시장의 규모가 두 번째로 큰 국가로 알려져 있다. 외신에 따르면 지난해 전 세계 파브리병 효소대체요법 처방액 12억 달러 중 약 13%가 일본에서 발생한 것으로 추산되고 있다.
현재도 일본에서는 약 700명 이상의 파브리병 환자들이 치료를 받고 있는 것으로 알려져 있는데, 이로 인해 일본에서는 이미 오래 전부터 파브리병에 효소대체요법을 시행, 오랜 경험을 쌓아왔다.
켄이치 혼고 교수가 몸담고 있는 자혜대학병원 역시 임상시험 단계를 포함해 16년간 효소대체요법을 시행해 왔다.
그는 최근 유럽 심장학 저널((European Heart Journal)에 게재된 ‘일본 파브리병 환자의 심장증상에 대한 효소대체요법의 장기적 효과(Long-term benefit of enzyme replacement therapy on cardiac manifestation in Japanese Fabry disease)’의 공동저자이기도 하다다.
혼고 교수는 “이 연구는 파브리병 환자에서 발생하는 심장비대증이 효소대체요법 치료를 통해 얼마나 억제되는지 알아보기 위해 진행됐다”면서 “효소대체요법 치료를 받지 않는 파브리병 환자 데이터는 매우 적어 유럽 파브리병 환자 데이터를 바탕으로 효과를 비교했다”고 소개했다.
이어 “연구결과 남성과 여성 파브리병 환자 모두 효소대체요법을 통해 좌심실비대증이 크게 개선되는 것을 확인할 수 있었다”면서 “여성 파브리병 환자는 좌심실비대증이 나타나기 전에 효소대체요법을 실시하는 것이 좌심실비대증 예방에 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났으나, 남성의 경우 좌심실비대증의 발생 유무와 예방효과간 유의미한 차이는 없었다”고 설명했다.
효소대체요법의 효과가 남성과 여성에서 다소 차이를 보이는 이유는 파브리병이 X염색체 유전질환이기 때문이다.
이에 대해 혼고 교수는 “파브리병은 X염색체 유전질환인데, 남성은 X염색체가 하나이기 때문에 모든 세포에서 효소 활성도가 떨어져 좌심실비대증이 나타나는 연령과 진행속도가 매우 빠르다”면서 “그러나 여성은 X염색체가 두 개이므로 어느 X쪽이 활성화 되는지에 따라 세포의 효소 활성도가 달라지고, 좌심실비대증의 발생연령이 남성환자에 비해 높고, 진행상황도 개별적으로 차이가 있다”고 설명했다.
이어 “따라서 여성 파브리병 환자는 좌심실비대증이 나타나기 전에 효소대체요법 치료를 시작하는 것이 더 효과적”이라고 강조했다.
또한 홍그루 교수는 “남성 파브리병 환자의 경우 X염색체가 모든 세포에서 공통적으로 발현되므로 말초신경, 통증, 안과, 피부질환 등 모든 기관에서 당지질 축적에 따른 증상이 나타나기 때문에 파브리병 진단이 빠르게 이뤄지고 조기 치료가 가능하며, 조기진단 및 치료를 통해 심근비대증의 진행을 막을 수 있다”면서 ”반면, 여성 파브리병 환자의 경우 X염색체의 어느 부분에 문제가 생기는지에 따라 심장, 콩팥, 뇌경색 등 다양한 패턴으로 증상이 나타나기 때문에 진단과 치료가 늦어지게 된다“고 부연했다.
◇조기 진단 후 가급적 빨리 효소대체요법 시행해야 좌심실비대 막을 수 있다
일본에서의 연구 결과가 남성과 여성에서 다소 차이를 보이긴 했지만, 공통적으로는 보다 조기에 효소대체요법을 시행하는 것이 좌심실비대를 예방하는 데 효과적이라는 사실을 보여줬다.
이와 관련, 홍그루 교수는 “아직 우리나라에는 효소대체요법 치료에 대한 장기 데이터는 없는 상황”이라며 “국내 파브리병 환자는 100명 정도이며, 그 중에서 심장 비대가 동반된 환자 수는 20~30명에 불과하다”고 유럽이나 일본과 달리 국내에서 효소대체요법에 대한 연구가 부족한 배경을 설명했다.
그러나 “유럽이나 일본의 데이터를 통해 조기 진단 후 가급적 빨리 효소대체요법 치료를 시작하는 것이 좌심실비대를 막을 수 있는 가장 좋은 치료법이라는 것을 공통적으로 확인할 수 있다”고 일본 데이터에 의미를 부여했다.
◇핵심은 ‘조기진단’, 의사들이 관심 가져야
조기진단을 통해 적절한 시기에 효소대체요법을 시행한다면 치명적인 심장질환으로 진행되는 것을 예방할 수 있다는 근거는 얻어냈지만, 문제는 조기진단이 쉽지 않다는 데 있다.
이에 대해 혼고 교수는 “파브리병의 조기진단을 위해 가장 중요한 것은 가족력을 통한 유전적 진단”이라며 “남성 파브리병 환자는 소아기에 발견되는 경우가 많으나 여성의 경우 조기에 증상을 발견하기 어렵고 특히 심장 관련 증상은 더욱 발견이 어려워 가족력을 바탕으로 조기진단을 시도하고 있다”고 자혜대학병원의 접근 방법을 소개했다.
또한 홍그루 교수는 “조기진단이 어려운 가장 큰 이유는 파브리병을 의심하지 않기 때문”이라며 “파브리병 환자를 접한 경험이 있는 의사는 다음에도 파브리병을 의심해보고 비교적 쉽게 진단할 수 있으나 파브리병을 의심하지 않는 경우 진단이 불가하다”고 지적했다.
이어 “최근 학회 차원에서 많은 노력을 기울여 특히 심장내과에서 파브리병 환자의 진단이 많이 이뤄지고 있다”며 “파브리병 환자는 원인 모를 심근비대, 부정맥, 자율신경이상 등의 증상을 나타내는데, 실제로 일반적인 비후성심근증과 다른 패턴을 보이는 환자의 검사 결과 약 100명 중 1명 정도로 파브리병을 발견할 수 있었으며, 새로운 기준을 통해 (파브리병 환자의 발견율을) 10%정도로 높일 수 있었다”고 소개했다.
나아가 “과거에 비해 조기진단에 대한 연구가 많이 이뤄지고 있으며 파브리병 고위험군을 설정하기 위한 연구도 진행 중”이라며 “최근 신경과나 신장내과 등에서도 파브리병에 대한 관심도가 높아져 단백뇨나 신장투석 치료 환자 중에서 파브리병 환자가 발견되고 있다”고 밝혔다.
아직 검사 수 대비 발견율이 낮다는 한계가 있지만 파브리병에 대한 홍보와 연구가 진행돼 5년 전에 비해 실제 임상에서 발견 사례가 꽤 많아졌다는 것이 홍 교수의 설명이다.
◇효소대체요법 시작 시점, 다학제적 진료 통해 결정해야
효소대체요법을 조기에 시행하는 것이 심장질환 예방에 효과적이라고는 하지만, 적지 않은 비용을 부담해야 하는 만큼 적절한 치료 시작 시점에 대해서는 논란이 있다,
치료 경험이 많은 일본 역시 마찬가지다. 혼고 교수는 “일본에도 파브리병 환자에서 효소대체요법 시작 시점에 대한 명확한 기준은 없다”면서 “많은 병원에서 효소대체요법을 실시하고 있으나 치료 시점은 각 병원에서 결정한다”고 소개했다.
구체적으로는 “남성 환자의 경우 사지통증 등 증상이 발생하는 조기에 바로 효소대체요법 치료를 시작한다”면서 “여성 환자의 경우 높은 치료비로 인해 각 병원 별 치료 시작 시점이 다르다”고 설명했다.
이어 “자혜대학병원에서는 임상시험 단계부터 오랫동안 효소대체요법 치료 경험을 가지고 있고 남성 환자들에게 충분한 효과 데이터를 축적했기 때문에 되도록 빠르게 효소대체요법 치료를 실시하고자 노력하고 있다”며 “진단 기술 수준 역시 10년 전에 비해 높아져 현재는 과거에 비해 빠르게 효소대체요법 치료를 시작하고 있다”고 밝혔다.
이와는 달리 국내에서는 파브리병 진단을 받은 후 심실비대증이나 단백뇨와 같은 증상이 확인돼야 효소대체요법에 건강보험을 적용받을 수 있다.
이에 대해 홍그루 교수는 “문제는 가족 유전자 검사를 통해 조기에 파브리병 진단을 받은 환자라도 심근비대나 단백뇨 등 증상이 없어 효소대체요법 보험 적용 문제로 치료를 시작할 수 없는 경우”라며 “혼고 교수가 발표한 데이터와 같이 조기진단 후 효소대체요법 치료로 좌심실비대증의 진행을 막을 수 있다는 연구결과가 많이 발표돼 좌심실비대증이 진행되기 전에 효소대체요법 치료를 시작할 수 있는 근거가 마련된다면 보험 적용이 가능할 것”이라고 기대를 밝혔다.
이어 “현재 국내에서는 2년 전부터 심장 두께뿐 아니라 심장 이완기 기능의 변화 등 심장의 미세한 변화를 감지할 수 있는 여러 기술에 대한 연구가 진행되고 있다”며 이러한 연구이 좌심실비대증 예방을 위한 효소대체요법 시행 시점의 근거를 제공해 줄 것으로 전망했다.
이와 함께 홍 교수는 효소대체요법을 적시에 시행할 수 있으려면 다학제 진료팀을 구성해야 한다고 주문했다.
그는 “예를 들어 가족력을 통해 파브리병이 진단됐으나 심실비대증이나 단백뇨와 같은 증상이 없는 경우 효소대체요법치료를 시작 시점을 결정하는데 문제가 된다”며 “심장내과에서는 심장만, 신장내과에서는 신장만 검사하므로 다른 장기에 나타나는 이상 증상을 놓칠 수 있기 때문”이라고 지적했다.
이에 “파브리병과 관련된 소아청소년과, 심장내과, 신장내과, 신경과, 마취과, 안과까지 팀이 구성돼야 한다는 것을 강조하고 싶다”며 “매년 주기적으로 전체 검진을 통해 가능한 조기에 증상을 발견해야 하며, 개별 분과가 아닌 팀에서 진단된 환자를 환자를 관리한다면 (증상이 나타났을 때) 빠르게 효소대체요법 치료를 시작할 수 있을 것”이라고 강조했다.
혼고 교수 역시 홍그루 교수가 강조한 다학제적 진료팀의 필요성에 공감했다.
그는 먼저 “일본의 경우 많은 병원에서 효소대체요법을 실시하고 있지만, 환자 수가 많은 것은 아니어서 파브리병 진단은 도쿄 시내에 집중된 몇 개의 병원으로 국한돼 있으며, 다른 지역 환자들의 접근성이 떨어진다”며 “때문에 도쿄 병원에서 진단 이후 지역 병원에서 효소대체요법 치료를 받을 수 있도록 연계하고 있다”고 소개했다.
이어 “일본에도 다학제적 진료팀은 구성돼있지 않은데, 자혜대학병원의 경우 연령과 상관없이 주로 소아과에서 파브리병의 진단을 진행하고 있다”면서도 “파브리병의 진단과 치료를 위해 여러 과가 모여 치료를 실시할 수 있는 다학제적 팀은 매우 유용한 방법이라 생각한다”고 밝혔다.
이에 홍 교수는 “우리나라 역시 대부분 소아과에서 진단이 이뤄지고 있으며, 성인 환자에 대한 진단이 시작된 것은 오래되지 않았다”며 “연세세브란스병원의 ‘비후성 심근증 및 파브리병 클리닉’이 최초로, 클리닉을 통해 많은 파브리병 환자들이 진단을 받았고, 관련 분과와 협진, 환자 관리, 가족력 조사, 환자 교육 등을 받을 수 있다”고 부연했다.
◇아갈시다제 알파, 적은 용량으로 효과 확인돼 좋은 치료옵션 될 것
한편, 이번에 소개된 일본 데이터에서는 상대적으로 최근에 소개된 아갈시다제 알파(제품명 레프라갈, 샤이어)를 통해 효소대체요법을 받은 환자들도 포함됐는데, 결과에는 차이가 없었다.
혼고 교수는 “초창기에는 아갈시다제 베타를 사용했으나 공급의 어려움으로 아갈시다제 알파로 교체했다”며 “하지만 한 가지 약제만 사용한 환자의 수가 매우 적어 약제별 효과를 비교하기 어려웠다”고 전제했다.
그러나 “이번 연구발표 후 아갈시다제 알파만을 5년간 사용한 환자 데이터를 추가 분석했다”면서 “그 결과 남성과 여성 환자 모두에서 아갈시다제 알파를 사용했을 때 좌심실비대증을 크게 억제할 수 있었으며, 남성의 경우 아갈시다제 알파만 사용한 환자는 없었는데 전체 환자 결과와 비교해 큰 차이가 나타나지는 않았다”고 소개했다.
이에 대해 홍그루 교수는 “현재 파브리병 치료에는 아갈시다제 알파, 경구용 치료제, 샤페론 치료 등 다양한 옵션이 존재한다”면서 “이 가운데 아갈시다제 알파는 사람 세포에서 유래돼 아갈시다제 베타에 비해 면역원성이 적다”고 설명했다.
이어 “글리코실화반응(Glycosylation)이 사람과 동일한 패턴을 보이므로 장기간 투여 시 항체 형성이 상대적으로 적게 나타나 면역반응으로 고생하는 환자들이 효과를 볼 수 있다”며 “또한 환자의 몸무게 1kg당 0.2mg의 적은 용량으로도 효과를 낼 수 있어 주사 시간이 40분 정도로 짧아 편리하다는 점에서 향후 좋은 치료옵션이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.
◇파브리병 핵심 키워드 ‘의심ㆍ효소대체요법’
끝으로 혼고 교수와 홍그루 교수는 파브리병 환자를 치료함에 있어 가장 중요한 키워드로 ‘의심’과 ‘효소대체요법’을 꼽았다.
희귀 유전질환인 만큼 조기 진단을 위해 관련 증상이 나타날 경우 먼저 파브리병을 의심해야 하며, 적절한 시기에 효소대체요법을 시행할 수 있어야 하며, 나아가 효소대체요법이 만능은 아님을 알아야 한다는 것.
먼저 혼고 교수는 “파브리병은 심장뿐만 아니라 신체 모든 기관에서 진단될 수 있는 질병이기 때문에 파브리병을 의심하는 것이 가장 중요하다고 생각한다”면서 “홍 교수의 제안처럼 하나의 조직이나 팀이 있으면 보다 쉽게 진단이 이뤄질 것이라 생각한다”고 밝혔다.
이어 “일본에서는 자혜대학병원을 포함해 많은 병원에서 파브리병 의심 환자가 컨설턴트에게 조언을 받을 수 있는데, 컨설턴트는 파브리병 의심 증상이 있는 환자에게 어떤 병원에서 어떤 검사를 받을 수 있는지 조언하는 역할을 한다”고 소개했다.
나아가 “병원 별 파브리병 환자의 효소대체요법 시작 시기가 다른 점은 문제”라며 “현재 일본 내 병원들과 효소대체요법 시작 시점을 일률적으로 정하기 위한 논의를 진행 중”이라고 전했다.
또한 홍그루 교수는 “우리나라의 경우 일본에 비해 파브리병 환자 수도 적고 치료나 연구의 역사가 짧은 편”이라먼서 “하지만 국내 진단기술이 발전하고 있는 만큼 앞으로 아시아 여러 나라들과 공동연구를 통해 한국과 일본뿐 아니라 전세계 파브리병 환자에게 도움이 될 수 있을 것”이라고 기대를 밝혔다.
이어 “파브리병의 조기진단을 위해 가족력 위주의 유전자 검사의 중요성을 다시 한 번 강조하고 싶다”고 목소리를 높였다.
나아가 “파브리병의 치료는 크게 두 가지로 나눌 수 있는데, 첫 번째는 부족한 효소를 채워주는 효소대체요법이며, 두 번째는 각 환자가 가지고 있는 여러 표적 장기의 이상에 대한 치료”라며 “파브리병은 효소대체요법 치료만 하면 된다고 생각하는 경우가 있는데 파브리병에 의해 발생한 각 장기의 증상 치료를 함께 진행하는 것 역시 중요하다”고 거듭 강조했다.
