“키트루다와 옵디보는 전혀 다른 약이다.”
제약산업에 동반진단이 화두로 떠오르고 있다. 갈수록 좁아지는 신약허가의 관문, 급격하게 증가하는 신약개발비용 등 개발자 측면에서 뿐 아니라, 고령화 사회로 인한 재정 부담이라는 지불자의 입장에서도 보다 효율적인 ‘선택과 집중’의 수단으로서 동반진단이 최선의 해답지로 자리잡아가고 있다.
특히 지난해에는 면역항암제 시장을 뜨겁게 달구고 있는 키트루다(MSD)와 옵디보(BMS, 오노)의 운명이 엇갈리면서, 그 배경이 됐던 동반진단이 다시 한 번 주목을 받기 시작했다.
스스로 발목을 잡았다는 혹평을 들었던 키트루다가 폐암 1차 치료제 시장에 진입한 반면, 옵디보는 실망스러운 임상데이터를 내놓으면서 1차 치료제 진입에 실패, 동반진단의 가치가 재조명된 것.
국내에서도 키트루다는 최초로 동반진단과 함께 허가를 획득하며 패러다임의 변화를 주도하고 있다.
그럼에도 불구하고 동반진단에 대한 국내의 인식은 여전히 부족한 것이 현실이다. 일부에서 동반진단 시대를 대비해야 한다는 목소리가 커지고 있지만, 지난해 개최된 한 심포지엄에서 복지부는 동반진단의 급여를 위해서는 체계 자체를 바꾸어야 한다며 모호한 태도를 보였다.
다른 일부에서는 동반진단이 오히려 의약품 선택에 제한을 준다며 그 가치에 의문을 제기하고 있다.
이에 의약뉴스는 미래창조과학부 항암제동반진단사업단 신영기 단장(서울대학교 약학대학)을 만나 동반진단의 의미와 가치를 들어봤다.
◇효과 있는 환자들에게 제대로 처방되도록 하는 것이 ‘동반진단’
신 단장은 동반진단을 ‘약을 실제 임상에서 효과가 있는 환자들에게 제대로 처방하도록 하는 것’이라고 정의했다.
이와 함께 그는 동반진단의 역사를 2000년 전후 나타나기 시작한 신약허가 절벽, Innovation Gap에서 찾았다.
R&D 비용은 기하급수적으로 증가하는 반면, 실제 신약 허가건수는 오히려 줄거나 증가하지 않는 Innovation Gap을 해결하기 위해 바이오마커의 개념이 도입됐고, 그 결과물로 동반진단이 탄생했다는 설명이다.
그는 “Innovation Gap이 나타나는 원인을 보니 대부분 동물실험에서 기대가 컸던 약물들이 임상 2상에서 실패하는 것으로 나타났다”면서 “그 이유는 동물실험에서 나타난 효과나 안전성이 전체 인구집단을 반영하지 못했기 때문”이라고 지적했다.
성별이나 나이는 물론 인종별로도 다양하게 나타날 수 있는 인구집단을 한정된 동물실험으로 대변할 수는 없었다는 것.
이러한 과정에서 핵심경로 연구(critical path research)와 중개연구(translational research)라는 개념이 도입됐는데, 신 단장은 critical path research에서 가장 강조하는 것이 바이오마커라고 설명했다.
그는 “critical path research란 규제자들을 설득할 수 있는 신뢰성 있고 검증 가능한 과학적 증명법을 만드는 것”이라며 “critical path research에서 가장 강조하는 것이 바이오마커로, 이를 기반으로 신약개발이 이뤄져야 약물의 허가 가능성이 높아진다”고 강조했다.
실제로 지난해(2016년) 발표된 바이오마커 관련 연구결과에 따르면, 항암제의 경우 임상 1상에서 허가 완료까지 바이오마커가 없는 경우 승인율은 8.4%에 불과했던 반면, 바이오마커가 있는 경우는 25.9%로 3배 정도의 차이가 나타났다.
신 단장은 “과거 어떠한 과학적, 혹은 기술적 혁신으로도 이렇게 신약의 허가율을 높인 바가 없었다”면서 “따라서 바이오마커를 기반으로 신약을 개발했을 때 승인율이 3배 높아졌다는 것은 아주 혁신적인 것”이라고 의미를 부여했다.
나아가 “바이오마커를 기반으로 한 신약개발과 실제 임상적용을 연결하는 규제개념이 ‘동반진단’”이라며 “다시 말해, 실제 임상에서 약을 효과가 있는 환자들에게 제대로 처방하도록 하는 것이 동반진단”이라고 정의했다.
이어 “지금까지 임상시험을 해 오던 방식이 완전히 바뀌는 것”이라며 “바이오마커를 기반으로 약을 개발하는 방식이 임상시험의 방식을 완전히 바꾸게 되었고, 그 임상시험이 바뀌는 상황에서 나온 결과물이 바로 동반진단”이라고 정리했다.
◇키트루다의 임상 3상은 엄청난 모험의 성공 사례
비록 바이오마커를 활용한 임상시험의 성공률이 더 높다고는 하지만, 약은 물론 동반진단까지 임상을 진행해야 하는 만큼 이를 추진하는 제약사로서는 상당한 부담이 있으며, 그런 면에서 키트루다의 도전은 높이 평가해야 한다는 것이 신 단장의 설명이다.
그는 “동반진단을 위해서는 바이오마커를 가지고 전향적으로 임상시험을 진행해야 한다”며 “전향적 임상은 A라는 바이오마커를 가지고 cut-off value가 얼마 이상인 환자만을 기존 치료법과 비교해 무작위 치료를 진행하는 것”이라고 설명했다.
이어 “초기에 동반진단을 개발하는 입장에서 보면, 바이오마커에 대한 판단이 잘못되면 임상 자체가 실패한다”며 “또, 임상시험 진행 전략을 짜는 입장에서 보면 약물 임상 자체도 어려운데, 바이오마커 임상까지 진행해서 위험도를 높이는 것이 아니냐는 의심들이 있을 수 있다”고 지적했다.
뿐만 아니라 그는 “이러한 임상의 결과가 약을 처방할 수 있는 환자 수를 줄여 판매수익을 줄일 수 있다”며 “그러니 설령 바이오마커가 알려져 있다 하더라도 이를 활용해 전향적 임상시험을 진행할 것인지는 전략적인 측면에서 감행하기 어려운 일”이라고 강조했다.
그럼에도 불구하고 키트루다는 임상 3상에서 PD-L1을 바이오마커로 cut-off 50% 이상에서 기존의 표준치료법인 도세탁셀과의 비교 임상을 진행, PD-L1 발현율 50% 이상인 폐암 환자에서 키트루다의 효과가 도세탁셀보다 우월하다는 것을 입증했다.
이에 대해 신 단장은 “이처럼 임상 3상에서 전향적으로 바이오마커 진단을 입증하고자 할 때에는 이에 앞서 1상과 2상에서 어마어마한 임상연구를 진행해야만 한다”며 “사실 키트루다는 임상 3상에서 엄청난 모험을 했고, 그것에 대해 성공한 것”이라고 MSD의 도전을 높이 평가했다.
◇같은 바이오마커를 테스트한다 해도 모두 동반진단이라 볼 수 없다
이처럼 위험 부담에도 불구하고 동반진단이 가치가 있는 이유를 신 단장은 ▲환자의 안전 ▲경제적 부담 ▲치료제 선택의 기회라는 세 가지 측면으로 설명했다.
우선 그는 환자의 안전이라는 측면에서 “어떠한 약물을 사용할 때 약물의 효과가 없을 것이 분명한데도 처방해서 약물의 부작용을 환자가 감내하도록 만들 권리는 누구에게도 없다”면서 “이는 윤리적인 문제”라고 강조했다.
이어 경제적 부담에 대해 “치료비를 부담하는 환자와 세금을 내는 국민들이 경제적 부작용(financial toxicity)를 겪도록 해서는 안 된다”면서 “불필요한 처방으로 국가와 개인의 재정에 부담을 주는 행위는 문제가 된다”고 지적했다.
또한, 기회의 측면에서는 “최근 항암제를 비롯해 선택할 수 있는 약물의 종류가 굉장히 많은 상황에서 다른 치료제를 선택할 수 있는 기회를 잃게 하면 안된다”고 의미를 부여했다.
따라서 전향적으로 진행된 임상연구를 통해 가치가 입증되어야만 진정한 동반진단이라 할 수 있다는 것이 신 단장의 지적이다.
그는 “동반진단은 cut-off에 대한 판정이므로 진단의 위양성 및 위음성 결과, 재현성 등은 매우 큰 문제로 인식되어야 한다”면서 “같은 바이오마커를 테스트 할 수 있는 검사법이라고 해서 모두 동반진단으로 분류될 수 없는 이유”라고 강조했다.
◇키트루다와 옵디보는 전혀 다른 약이다
이러한 측면에서 키트루다와 옵디보는 비록 같은 PD-1을 타깃으로 한다 하더라도 같은 약제로 볼 수 없으며, 근거 없이 같은 약이라고 주장하는 것은 근거 기반의 의료를 총체적으로 뒤흔드는 발언이라는 것이 신 단장의 일갈이다.
그는 먼저 “(키트루다와 옵디보가) 같은 약이라는 근거는 불충분 하다”면서 “두 약 중 하나는 미국에서 1차 치료 임상시험에 실패했으며, 폐암 2차 치료에서도 환자군이 다른 임상시험 결과를 제시했다”고 지적했다.
특히 그는 “미국에서 한 약물은 1차 치료제로 허가를 받았고, 다른 약물은 허가되지 않았다는 것은 결국 두 약물이 다르고, 그 근거 역시 다른 것으로 봐야 한다”고 목소리를 높였다.
뿐만 아니라 키트루다의 경우 폐암 환자 중 PD-L1 발현율 50% 이상의 특정 환자를 모집해 전향적 임상을 진행한 반면, 옵디보는 바이오마커로 환자를 모집한 것이 아니라 후향적 판단에 의해 바이오마커와 약물 효과를 살펴본 것으로 차이가 있다는 것이 그의 지적이다.
신 단장은 “이러한(후향적) 바이오마커 분석은 과적합(overfitting) 이슈가 있기 때문에 전향적 데이터를 대체할 수 없고, 약물의 효과를 예측할 수 없다는 것이 임상통계학 전문가가 아니라도 알만한 과학적 상식”이라고 강조했다.
이어 “표적이 같다고 해서 같은 약은 아니다”라며 “바이오시밀러만 보더라도 같은 물질을 타깃으로 하기 때문에 동일 환자군에서 동일한 효과를 내는 약일 가능성은 있지만, 정확하게 판단하기 위해서는 철저하게 근거를 가지고 이야기를 해야 한다”고 지적했다.
신 단장은 특히 두 가지 약제가 거의 동일한 약제라며 키트루다가 입증한 동반진단을 옵디보에도 적용할 수 있지 않느냐는 일부의 지적 역시 인정하기 어렵다고 밝혔다.
그는 “동등성에 대한 임상 결과나 그 근거를 가지기 전까지는 가설적인 이야기고, 실제 임상에서 그렇게 이야기 하면 안 된다”고 꼬집었다.
이어 “‘키트루다와 옵디보는 폐암의 특정 환자군에서 의사의 판단에 따라 처방할 수 있는 약물이다’라고 하는 것이 과학적으로 타당한 이야기“라며 ”만약 근거 없이 같은 약이라고 이야기 한다면 근거 기반의 의료를 총체적으로 흔들 수 있는 발언으로, 가능성은 충분히 있지만 실제 데이터를 보기 전에는 판단을 유보해야 한다“고 지적했다.
다만, 두 약제에 모두 적용할 수 있는 동반진단 프로그램이 필요하다는 인식에는 공감했다. 그러나 이 역시 임상을 통해 근거를 먼저 확보해야 한다는 것이 그의 생각이다.
신 단장은 “개인적으로 (동반진단을 함께 활용하는 방안이) 필요하다고 생각한다”면서도 “그러나 그 이전에 데이터를 바탕으로 한 근거가 있어야 한다”고 강조했다.
특히 “두 약물의 바이오마커 예측 근거 레벨은 다르다”면서 “비교동등성시험을 했다고 하더라도, 전향적 연구가 아니기 때문에 바이오마커가 동등하다는 것 이외에 cut-off value 등이 동등한지에 대해서는 설명하지 못한다. 옵디보는 바이오마커 cut-off에 대한 예측의 신뢰성 및 근거가 부족하고, 키트루다는 동반진단이 하나라는 것이 문제”라고 지적했다.
그러나 “후속(follow-on) 동반진단에 대한 제도적 규정이 이미 마련되어 있어서 성능의 비교동등성 결과를 제시하면, 같은 동반진단의 자격을 획득할 수 있다”면서 “향후 follow-on 동반진단은 개발될 여지가 많고, 글로벌하게 본다면 많은 회사들이 이 레이스에 참여할 것이다. Follow-on 동반진단 개발의 장애 요인은 특허 및 서비스 가격이지 다른 것은 문제가 되지 않는다”고 덧붙였다.
◇동반진단의 정확성, 규제 기관의 허가가 근거
그럼에도 일부에서는 여전히 PD-L1 발현율을 측정하는 검사법에 한계를 지적하는 목소리가 있다.
검사법 자체의 정확도는 물론, PD-L1 발현율이 기준 이하임에도 PD-1 억제제의 효과를 얻을 수 있는 환자들이 치료의 기회를 놓칠 수 있다는 지적이다.
우선 그는 키트루다의 동반진단에 대한 정확성을 우려하는 지적에 대해 “키트루다의 동반진단은 임상근거가 있고, 분석적 성능이 이미 검증된 허가 제품이 있어 사용하는 데 문제가 없으므로, PD-L1 발현율을 측정하는 것이 명확하지 않다는 이야기는 틀린 이야기”라고 일축했다.
어느 검사라 하더라도 100% 명확한 방법은 존재하지도 않을 뿐 더러, 명확하냐 아니냐는 식약처와 같은 허가기관이 정하는 것이라는 지적이다.
또한 PD-L1 50% 이하의 환자에 대한 처방 제한 우려와 관련해서는 “PD-L1 50% 이하 환자들에게 손을 놓는 의사는 없다고 생각한다”고 전제하며 “50% 이하 환자에게 현재 도세탁셀을 쓸 수 있고, 환자는 신약이 도세탁셀에 비해 본인에게는 효과가 없을 수 있다는 가능성에 불구하고 돈을 지불할 것인가를 고민해야 한다”고 지적했다.
이어 “환자가 개인적으로 돈을 지불할 때는 집단 전체의 비용대비효용 보다 개인적 선택이 더 중요하지만, 공공의료보험으로 돈을 지불할 때는 비용효과성(cost-benefit)이 중요하다”며 “cost-benefit이 중요한 이유는 도세탁셀 등 다른 항암제들과 비교해 어떠한 경제적 이익이 있을지 역시 고려해야 하기 때문”이라고 강조했다.
나아가 “이러한 cost-benefit 데이터에 대해서 제대로 나오지 않는 구조로 신약을 개발하고 허가 받는 방식은 전국민 의료보험을 하는 우리나라 같은 경우에는 바람직하지 않다”면서 “손을 놓으라는 이야기가 아니고, 공공의료보험으로 지불할 때는 비용대비효용을 살펴봐야 한다는 이야기”라고 설명했다.
◇동반진단 시대, 제도적 보강 필요...비용효과성 높은 약제에 보험 적용해야
신 단장은 동반진단이 이미 시대적 흐름으로 자리잡았다고 강조했다. 우리나라도 이에 대비해 제도적인 기반을 마련해야 한다는 지적이다.
실례로 그는 미국의 경우 특별한 이유가 없는 한 동반진단과 약이 함께 허가 받도록 가이드라인이 개편됐으며, 영국은 면역항암제 가운데 유일하게 전향적 임상연구를 통해 동반진단의 가치를 입증한 키트루다만 보험을 적용하고 있다고 소개했다.
개발사들의 입장이 아니라 지불자의 입장에서 공공보건의료재정의 낭비를 막기 위해 비용 효율을 극대화시킬 수 있는 동반진단을 활용하고 있다는 설명이다.
신 단장은 “우리나라 역시 보건복지부 국가항암신약개발사업에서 동반진단을 기반으로 신약 개발을 추진하고 있다”면서 “동반진단을 기반으로 한 임상시험 비율이 30~40%정도로 높아져, 앞으로는 동반진단 개념을 바탕으로 한 신약이 소개될 것”이라고 전망했다.
또한, 이렇게 변화하는 추세에 발맞추어 정부부처에서도 관심을 가지고 관련 제도들의 검토가 필요하다는데 공감하고 있다고 소개했다. 실제로 제약사의 입장에서는 오히려 제한점이 더 많을 뿐 혜택은 지불자에게 더 많은 만큼 정부부처가 보다 주도적으로 나서야 한다는 것.
그는 “(키트루다 개발사인) MSD 입장에서도 동반진단이 마냥 좋지만은 않을 것”이라며 “동반진단 때문에 의료진들에게 설명하기도 힘들고, (대상이 줄어) 판매도 어렵기 때문”이라고 지적했다.
이어 “동반진단의 의의는 국민의 안전성을 담보하면서도 공공의료보험의 효율을 높이는 것이므로, 정부가 주체적으로 역할을 하는 것이 마땅할 것”이라고 의견을 밝혔다.
또한 그는 “‘환자와 지불자 우선(patients and payers first)’을 위한 근거중심의 의학을 만드는 데 동반진단이 획기적으로 기여하고 있는 셈”이라며 “보험은 재정이 큰 이슈이기 때문에, 비용 효율적 관점에서 보는 것이 필요하며, 결국 동반진단 개념의 도입이 정부 입장에서도 이익”이라고 강조했다.
나아가 “시대는 이미 동반진단으로 접어들고 있기 때문에 이를 위한 준비가 되어 있어야 한다”며 “지불자 입장에서는 동반진단을 선호할 수밖에 없다”고 지적했다.
특히 “향후 5년 이내에 신약이 30~40개 정도 나올 것으로 보이는데, 이러한 신약들에 대한 대비를 제대로 해야 한다”며 “한정된 재원을 효율적으로 사용하기 위해서는 당연히 보다 좋은 약들, 보다 비용 효율이 높은 약들을 우선적으로 허가하고 공공보험을 적용해줘야 한다”고 거듭 강조했다.
