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최종편집 2024-03-02 06:01 (토)
[WCLC 2023] 타그리소+항암화학요법, 폐암 1차 치료 PFS 8.8개월 연장
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[WCLC 2023] 타그리소+항암화학요법, 폐암 1차 치료 PFS 8.8개월 연장
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2023.09.11 11:00
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FLAURA2 3상 임상 공개...병용요법 PFS 25.5개월 vs 단독요법 16.7개월
아시아인ㆍL858R 변이 등 영향 없이 일관된 효과...뇌전이 환자에서 극대화

[의약뉴스 in 싱가포르] 아스트라제네카의 3세대 EGFR-TKI 타그리소(성분명 오시머티닙)가 항암화학요법과 완벽한 하모니를 선사했다.

EGFR 양성 진행성 비소세포폐암 1차 치료에서 타그리소 단독요법과 항암화학(페메트렉시드+카보플라틴) 병용요법을 비교한 FLAURA2에서 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS)을 9개월 가량 연장한 것.

앞서 FLAURA2 연구의 책임연구자인 미국 다나-파버 암연구소 파시 안느 박사는 탑라인(Top-Line) 리포트를 통해 글로벌 표준요법인 타그리소 단독요법보다 결과를 더 개선하고 치료 내성 및 질병 진행을 더 지연할 수 있는 강력한 증거를 제시한다고 연구 결과에 자신감을 드러낸 바 있다.

이 가운데 11일, 셰계폐암학회 학술대회(WCLC 2023)에서는 이번 학술대회의 하이라이트인 플래너리세션 프레지덴셜 심포지엄을 통해 자신감의 근거가 공개됐다.

타그리소 병용요법이 단독요법보다 무진행생존기간을 9개월 가량 연장하면서 질병 진행 또는 사망의 위험을 40% 가까이 낮췄고, 이 같은 이득이 기존에 EGFR-TKI의 효과가 상대적으로 떨어지던 L858R 변이 환자나 뇌전이 환자에서도 일관되게 나타났다는 결론이다.

이번 연구를 통해 타그리소 단독요법으로 반응이 충분치 않을 것으로 여겨지는 환자에게 처음부터 보다 강력한 치료옵션을 시도할 수 있는 새로운 전략이 마련됐다는 평가다.

 

▲ FLAURA2는 타그리소+항암화학 병용요법군에 276명, 단독요법군에 275명을 무작위 배정해 진행했으며, 두 그룹에 뇌전이 환자가 각각 42%와 40%가 포함돼 FLAURA 연구 중 타그리소 투약군의 19%보다 뇌전이 환자의 비율이 두 배 이상 높았다.
▲ FLAURA2는 타그리소+항암화학 병용요법군에 276명, 단독요법군에 275명을 무작위 배정해 진행했으며, 두 그룹에 뇌전이 환자가 각각 42%와 40%가 포함돼 FLAURA 연구 중 타그리소 투약군의 19%보다 뇌전이 환자의 비율이 두 배 이상 높았다.

◇FLAURA2, FLAURA보다 뇌 전이 환자 비율 두 배 더 많아
타그리소는 EGFR 양성 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 1세대 EGFR-TKI와 비교한 FLAURA 연구에서 객관적반응률(Objective Response Rate, ORR)과 무진행생존율(Progression-Free Survival, PFS), 중추신경계 효과, 전체생존율(Overall Survival, OS) 등 연구 목표들을 모두 개선했다.

이에 FLAURA 연구의 최종 전체생존율 분석 결과를 발표할 당시 파시 안느 박사는 ‘EGFR-TKI의 싸이클리 히트’라고 표현한 바 있다.

이처럼 강력한 연구 결과를 토대로 타그리소 단독요법은 EGFR 양성 진행성 비소세포폐암의 가장 강력한 1차 치료옵션으로 등극했지만, 여전히 더 나은 치료 결과를 얻기 위한 노력이 이어지고 있다.

특히 타그리소 단독요법으로 1차 치료를 진행한 후 적지 않은 환자들이 전신 상태의 저하로 추가 치료를 이어가지 못하고 있어, 1차 치료를 조금이라도 더 오래 유지할 수 있는 고민이 필요했다.

이에 FLAURA2에서는 현재 타그리소 1차 치료 후 2차 치료에서 사용되고 있는 항암화학요법을 앞단계로 끌어와 1차 치료부터 타그리소와 병용, 타그리소 단독요법과 비교했다.

이에 병용요법군에서는 타그리소와 백금기반 항암화학요법(페메트렉시드+카보플라틴 또는 시스플라틴)을 4주간 투약한 후 타그리소와 페메트렉시드 병용요법으로 치료를 이어갔다.

연구의 1차 평가변수는 무진행생존율, 2차 평가변수는 전체생존율과 객관적반응률, 반응지속기간(Duration of Response, DoR), 질병조절률(Disease Control Rate, DCR), 삶의질(HRQoL), 안전성 및 2차 무진행생존율(PFS2)로 구성했다.

연구는 병용요법군에 276명, 단독요법군에 275명을 무작위 배정해 진행했으며, 두 그룹에 뇌전이 환자가 각각 42%와 40%가 포함돼 FLAURA 연구 중 타그리소 투약군의 19%보다 뇌전이 환자의 비율이 두 배 이상 높았다.
 

▲ FLAURA2의 1차 평가변수인 연구자가 평가한 무진행생존기간에서 타그리소+항암화학병용요법군의 중앙값이 25.5개월(95% CI 24.7~NC)로 2년을 넘어서면서 단독요법군의 16.7개월(95% CI 14.1~21.3) 보다 8.8개월 더 길었다.
▲ FLAURA2의 1차 평가변수인 연구자가 평가한 무진행생존기간에서 타그리소+항암화학병용요법군의 중앙값이 25.5개월(95% CI 24.7~NC)로 2년을 넘어서면서 단독요법군의 16.7개월(95% CI 14.1~21.3) 보다 8.8개월 더 길었다.

◇타그리소+항암화학 병용요법, 타그리소 단독요법 대비 무진행생존율 8.8개월 연장
11일 공개된 연구 결과는 탑라인 리포트에서 드러난 자신감에 충분히 상응했다.

1차 평가변수인 연구자가 평가한 무진행생존기간에서 병용요법군의 중앙값이 25.5개월(95% CI 24.7~NC)로 2년을 넘어서면서 단독요법군의 16.7개월(95% CI 14.1~21.3) 보다 8.8개월 더 길었던 것. 

24개월 무진행생존율은 57%와 41%로 병용요법군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 38%(HR=0.62, 95% CI 0.49~0.79, P<0.0001) 더 낮았다.

독립적 검토위원회(Blinded Independent Central Review, BICR)가 평가한 무진행생존기간 중앙값은 병용요법군이 29.4개월(95% CI 25.1~NC), 단독요법군이 19.9개월(95% CI 16.6~25.3)로 두 그룹 모두 연구자 평가보다 더 길었으며, 두 그룹간 차이도 9.5개월로 조금 더 벌어졌다.

24개월 무진행 생존율도 62%와 47%로 연구자 평가보다 조금 더 높았지만, 상대위험비는(Hazard Ratio, HR) 0.62(95% CI 0.48~0.80, P=0.0002)로 차이가 없었다.

 

▲ 병용요법의 이득은 성별이나 인종, EGFR 변이 검출 방법, 진단 당시 나이, 흡연력, EGFR 변이 종류(L858R, Ex19del), 전신수행능력 점수(WHO PS), 기저 뇌전이 여부 등에 상관없이 일관된 모습을 보였다.
▲ 병용요법의 이득은 성별이나 인종, EGFR 변이 검출 방법, 진단 당시 나이, 흡연력, EGFR 변이 종류(L858R, Ex19del), 전신수행능력 점수(WHO PS), 기저 뇌전이 여부 등에 상관없이 일관된 모습을 보였다.


◇사전지정 하위그룹에서 일관된 무진행생존 이득...뇌전이 환자에서 극대화
병용요법의 이득은 성별이나 인종, EGFR 변이 검출 방법, 진단 당시 나이, 흡연력, EGFR 변이 종류(L858R, Ex19del), 전신수행능력 점수(WHO PS), 기저 뇌전이 여부 등에 상관없이 일관된 모습을 보였다.

이 가운데 기저에 뇌전이가 있었던 환자에서는 병용요법의 무진행생존기간 중앙값이 24.9개월(95% CI 22.0~NC), 단독요법은 13.8개월(95% CI 11.0~16.7)로 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 53% 더 낮았다.(HR=0.47, 95% CI 0.33~0.66)

기저에 뇌전이가 없었던 환자에서도 병용요법이 무진행생존기간 중앙값이 27.6개월(95% CI 24.7~NC), 단독요법은 21.0개월(95% CI 16.7~30.5)로 병용요법의 질병진행 또는 사망의 위험이 25% 더 낮았다.(HR=0.75, 95% CI 0.55~1.03)

EGFR 변이에 따라서는 Ex19del 환자에서 병용요법의 무진행 생존기간생존기간 중앙값은 27.9개월(95% CI 25.1~NC), 단독요법은 19.4개월(95% CI 16.5~27.6)로 병용요법의 질병진행 또는 사망의 위험이 40% 더 낮았다.(95% CI 0.44~0.83)

L858R 변이 환자에서도 병용요법의 무진행생존기간생존기간 중앙값이 24.7개월(95% CI 19.5~27.4), 단독요법은 13.9개월(95% CI 11.1~19.4)로 병용요법의 질병 진행 또는 사망의 위험이 37% 더 낮았다.(HR=0.63, 95% CI 0.44-0.90)

▲ 안전성에 있어서는 항암화학요법의 영향으로 병용요법군의 이상반응 부담이 더 컸다. 특히 빈혈과 호중구감소증, 혈소판감소증 등 혈액학적 3~4등급 이상반응 빈도가 더 높았다.
▲ 안전성에 있어서는 항암화학요법의 영향으로 병용요법군의 이상반응 부담이 더 컸다. 특히 빈혈과 호중구감소증, 혈소판감소증 등 혈액학적 3~4등급 이상반응 빈도가 더 높았다.

2차 무진행생존율과 전체생존율 데이터는 충분히 완성되지 않은 상태로, 이 가운데 2차 무진행생존기간 중앙값은 병용요법이 30.5개월(95% CI 29.0~NC), 단독요법은 27.8개월(95% CI 26.0~NC)으로 집계돼 병용요법이 조금 개선된 모습을 보이고 있었다.(HR=0.70, 95% CI 0.52~0.93, P=0.0132) 

이와는 달리 전체생존기간은 두 그룹 모두 중앙값에 이르지 않은 가운데, 두 그룹간 차이가 거의 없는 양상이 이어지고 있었다.(HR=0.90, 95% CI 0.65~1.24, P=0.5238)

반응률 역시 병용요법이 더 높았으며, 반응지속기간도 더 길었다.

병용요법군의 객관적반응률이 완전 반응 1명 포함 83.2%(95% CI 78.2~87.4), 반응지속기간 중앙값은 24.0개월(95% CI 20.9~27.8)로 단독요법의 75.5%(95% CI 70.1~80.5)와 15.3개월(95% CI 12.7~19.4)을 상회한 것.(객관적 반응률 Odds Ratio=1.61, 95% CI 1.06~2.44)
 
안전성에 있어서는 항암화학요법의 영향으로 병용요법군의 이상반응 부담이 더 컸다. 특히 빈혈과 호중구감소증, 혈소판감소증 등 혈액학적 3~4등급 이상반응 빈도가 더 높았다.

그러나 안전성 양상은 각각의 치료제에서 예상됐던 수준으로, 일반적인 임상 환경에서 관리가 가능한 수준이었다는 것이 파시 안느 박사의 설명이다.

아울러 뇌전이 환자에 대한 두개내 반응, 환자결과보고, 질병진행 후 결과에 대해서는 추가 분석할 예정이라고 밝혔다.

▲ FLURA 연구의 겨우 처음부터 대조군과의 생존율에 차이가 벌어졌던 반면, 이 연구에서는 아직까지 차이가 나타나지 않고 있다. 따라서 아직은 1차 표준으로 정의하긴 어렵지만 뇌전이 환자나 L858R 등 일부 환자에는 적극적으로 고려해야 한다는 평가다.
▲ FLURA 연구의 겨우 처음부터 대조군과의 생존율에 차이가 벌어졌던 반면, 이 연구에서는 아직까지 차이가 나타나지 않고 있다. 따라서 아직은 1차 표준으로 정의하긴 어렵지만 뇌전이 환자나 L858R 등 일부 환자에는 적극적으로 고려해야 한다는 평가다.

◇전체생존율 개선 가능할까?
다만, 타그리소와 항암화학요법의 전체생존율 개선 가능성에서는 의문이 제기됐다. 

FLURA 연구의 겨우 처음부터 대조군과의 생존율에 차이가 벌어졌던 반면, 이 연구에서는 아직까지 차이가 나타나지 않고 있다는 것.

전체생존율에 이득이 확인된다면 1차 표준요법이 되어야 하겠지만, 그렇지 않다면 항암화학요법의 이상반응 부담을 고려할 때 환자를 선별해 사용해야 한다는 지적이다.

다만, 뇌전이 환자나 L858R 환자에게는 적극적으로 고려해야 하며, 여전히 1차 치료에서 병용요법이 필요한 만큼, 보다 내약성이 좋은 옵션을 찾아야 한다는 평가다.

한편, 삼성서울병원 종양내과 이세훈 교수는 이번 연구결과에 대해 “미국에서는 이미 타그리소로 반응이 충분하지 않은 환자에게 타그리소를 유지하면서 항암화학요법을 추가하는 치료가 가능했다”면서 “이번 연구 결과에 따라 심각한 뇌전이가 있거나 종양의 부담이 커서 보다 강력한 치료가 필요할 것으로 판단되는 환자에게 처음부터 타그리소와 항암화학요법을 병행할 수 있는 근거가 마련돼 임상의 입장에서 반갑다”고 평가했다.



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