[의약뉴스] 한국화이자제약(대표이사 사장 오동욱)의 JAK 억제제 시빈코(성분명 아브로시티닙)가 건강보험 급여 목록에 등재되면서 아토피 피부염 치료제 선택의 폭이 넓어졌다.

특히 시빈코는 실제 임상현장을 반영한 다양한 임상데이터를 보유하고 있어, 아토피 피부염 치료 전략도 다양해 질 수 있을 것이란 평가다.

한국화이자제약은 11일, 시빈코의 건강보험 급여 목록 등재를 기념해 서울 드래곤시티에서 기자간담회를 개최했다.

이 자리에는 경북대학교병원 피부과 장용현 교수가 연자로 나서 주요 임상 결과들을 토대로 아토피 피부염 치료 현장에서 시빈코의 가치를 조명했다.

보건복지부는 지난 1일부터 성인 및 만 12세 이상 청소년 만성 중증 아토피피부염 치료제에 시빈코의 건강보험 급여를 인정하고 있다.

급여 적용 대상은 3년 이상 증상이 지속되는 성인(만 18세 이상) 및 청소년(만 12세 – 만 17세) 만성 중증 아토피피부염 환자로 ▲1차 치료제로 국소치료제(중등도 이상의 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)를 4주 이상 투여했음에도 적절히 조절되지 않고, 이후 전신 면역억제제(사이클로스포린 또는 메토트렉세이트)를 3개월 이상 투여했음에도 반응(습진 중등도 평가 지수(Eczema Area and Severity Index, EASI) 50% 이상 감소)이 없거나 부작용 등으로 사용할 수 없으며  ▲투여 시작 전 EASI 23 이상인 경우다.

급여 기준은 한 발 먼저 건강보험 급여 목록에 등재된 듀피젠트(성분명 두필루맙, 사노피)나 린버크(성분명 유파다시티닙) 등과 크게 다르지 않다. 

이 가운데 시빈코는 실제 임상현장과 유사한 환경에서 허가임상을 진행해 안전성과 유효성을 입증했으며, 기존 치료제에 반응하지 않은 환자나, 시빈코 투약 중 중단, 용량 감량 환자 등 실제 임상 현장에서 접할 수 있는 다양한 변수를 반영한 데이터도 확보, 맞춤형 치료의 서막을 열었다는 평가다.

◇시빈코, 실제 임상 현장과 유사한 환경에서 빠른 증상 개선 효과 입증
시빈코는 18세 이상의 성인 아토피 피부염 환자들을 대상으로 국소치료법에 각각 시빈코 200mg 1일 1회. 100mg 1일 1회, 듀피젠트 300mg 2주 1회, 위약을 추가, 4가지 치료법을 평가한 3상 임상 JADE COMPARE에서 당시 중증~중등증 아토피 피부염의 표준 요법으로 자리한 듀피젠트보다 가려움증을 빠르게 개선한 것으로 확인돼 주목을 받았다.

또한 JADE COMPARE에서 확인된 시빈코의 안전성과 유효성은 12~17세 청소년 아토피 피부염 환자를 대상으로 진행한 JADE TEEN에서도 재현됐다.

이어진 JADE DARE 3상 임상연구는 조금 더 공격적으로 설계했다. 

이 연구는 실제 임상현장의 치료법을 반영, 국소치료제(칼시뉴린 억제제 또는 포스포디에스테라아제4)에 시빈코 200mg 1일 1회 또는 듀피젠트 300mg 2주 1회를 추가, 안전성과 유효성을 비교했다.

 연구의 1차 평가변수를 2주차에 평가한 최악의 가려움증 수치화 등급 척도 4점 이상 개선(4 point or higher improvement in Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS4) 및 4주차 습진 면적 및 심각도 지수 90% 이상 개선(Eczema Area and Severity Index, EASI-90)으로 정의했다. 

JADE COMPARE나 JADE TEEN에서 설정했던 EASI-75(습진 면적 및 심각도 지수 75% 이상 개선)보다 눈높이를 높인 것으로, 그럼에도 불구하고 여전히 시빈코의 EASI 반응률이 더 높았다.

연구 결과 2주차 PP-NRS4 달성률은 시빈코 48%, 듀피젠트가 26%로 시빈코 투약군이 더 높았다.(P<0.0001) 또한 4주차 EASI-90 달성률도 시빈코가 29%로 듀피젠트의 15%보다 더 높았다.(P<0.0001)

안전성에 있어 치료 관련 이상반응은 시빈코 투약군 주 78%, 듀피젠트 투약군에서는 65%에서 발생했으며, 시빈코 투약군 환자 중 2명이 사망했으나 치료와는 무관했다.

결론적으로 시빈코 200mg이 듀피젠트보다 아토피 피부염의 징후를 조기에 감소시키는 것으로 나타났으며, 두 치료제 모두 26주간 내약성은 우수했다는 것이 연구진의 평가였다.

장용현 교수는 JADE DARE 3상 임상 연구 설계에 있어 두 가지 측면에 주목할 필요가 있다고 언급했다.

첫 번째는 국소치료제를 병용했다는 것으로, 일반적으로 시빈코나 듀피젠트 단독요법보다는 국소치료제 병용요법으로 치료하고 있는 실제 임상현장을 잘 반영하고 있다는 평가다.

두 번째로는 EASI-90 달성률을 목표로 제시했다는 점을 꼽았다. 아직까지 아토피 피부염에서는 EASI-90은 아토피 피부염 관련 피부 증상이 거의 해소됐다는 의미로, 상당히 공격적인 목표라는 것이 장 교수의 설명이다.

결과의 측면에서는 JADE COMPARE에서 보여주었던 것처럼 치료 조기부터 가려움증을 빠르게 개선했다는 부분에 주목했다.

아토피 피부염에서 나타나는 가려움증은 일반인들이 상상하기 힘든 수준으로, 아토피 피부염 환자들을 가장 고통스럽게 만드는 증상이어서 치료 초기부터 가려움증이 개선된다는 것은 치료 순응도와도 직결된다는 것.

뿐만 아니라 가려움증을 견디지 못해 긁어서 생기는 상처들이 다시 아토피 피부염을 악화시키는 만큼, 가려움증을 빠르게 해소하면 궁극적으로 피부염 증상까지 개선하는 선순환으로 이어진다는 설명이다.

실제로 JADE COMPARE 사후 분석에서는 초기에 가려움증이 개선된 환자들이 추후 피부염 증상과 피부관련 삶의 질(Dermatology Life Quality Index, DLQI)이 더 개선된 것으로 확인됐다.

 
◇JADE REGIMEN, 시빈코 용량 조절 이점 확인
시빈코는 신속한 증상 개선 효과와 더불어 JAK 억제제들이 내세우는 또하나의 장점인 용량 조절에 대해서도 JADE REGIMEN 연구를 통해 탄탄한 데이터를 확보했다.

이 연구는 시빈코 200mg에 잘 반응한 중등도~중증 아토피 피부염 환자들을 각각 200mg 유지군과 100mg 감량군, 위약군으로 전환, 40주까지 악화(Flare) 위험을 평가했다.

분석 결과 200mg 유지군에서는 18.9%, 100mg 감량 군에서는 42.6%, 위약군에서는 80.9%에서 아토피 피부염 악화 증상이 발생했다.

악화과 발생한 환자들을 대상으로 시빈코 200mg 구제요법을 시행한 결과, 200mg을 유지했던 그룹에서는 36.6%, 100mg 감량 군에서는 58.8%, 위약군에서는 81.6%가 IGA 0/1 반응을 달성했으며, EASI 반응은 각각 55.0%, 74.5%, 91.8%에서 달성했다.

이는 시빈코 200mg에 잘 반응한 환자에서 필요에 따라 100mg으로 감량하거나 투약을 중단해 볼 수도 있음을 시사한다는 것이 장 교수의 설명이다.

장 교수는 “환자에 따라 다르지만, 초기에 반응를을 높이는 것이 환자의 순응도를 유지하는데 중요하다”면서 “16주가 지난 후에는 당연히 줄여가는 것이 맞다”고 설명했다.

아울러 그는 시빈코의 가세로 중등도~중증 아토피 피부염에서 가용한 치료옵션이 늘어난 만큼, 이제는 환자에 따라 개인 맞춤형 치료 전략을 마련해야 한다고 전했다.

시빈코와 같은 JAK 억제제들이 듀피젠트 등 생물학적제제보다 빠르게 증상을 개선하지만, 안전성에 있어서는 보다 장기적인 추적관찰 데이터가 확보되어야 한다는 설명이다.

이에 장 교수는 “이제는 당연히 환자별로 최적의 옵션을 고려해야 한다”면서 “예를 들어 가려움증이 심하지만 나이가 어리고, 고혈압이 없으며, 흡연력이 없어 부작용이 발생할 가능성이 적은 사람들의 경우 JAK 억제제를 우선 고려하게 될 것”이라고 피력했다.

반면 “효과가 조금 천천히 나타나더라도 장기적으로 안전하고, 지속적으로 치료효과를 올리고 싶은 환자는 생물학적제제를 선호하게 될 것”이라며 “환자들에게 각 약제의 장단점을 설명하고 상의해 첫 번째 옵션을 선택하고, 첫 번째 옵션에 잘 반응하지 않는다면 두 번째 옵션을 고려하는 것이 맞을 것”이라고 덧붙였다.