[의약뉴스]

 

릴리의 GIP/GLP-1 수용체 이중작용제 마운자로(성분명 티제파티드, 릴리)가 3년 연속 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술회의의 하이라이트를 장식했다.

마운자로는 2021년 제2형 당뇨병 환자에서 다양한 계열의 당뇨병 치료제들에 모두 압승을 거두며 도장깨기를 시전한 후 지난해(2021년)에는 평균 체중 100kg의 비만/과체중 환자의 절반 이상이 72주 후 20% 이상 감량에 성공했다는 충격적인 연구 결과를 공개해 화제를 모았다.

이 두 건의 연구를 바탕으로 미국당뇨병학회와 유럽당뇨병학회(EASD)는 지난해 발간한 제2형 당뇨병 컨센서스 리포트에서 혈당 강하와 체중 감량 두 가지 측면 모두에서 마운자로를 가장 효능이 뛰어난 약제로 꼽았다.

이 가운데 23일(현지시간, 한국시간 24일 오전) 미국당뇨병학회 연례학술회의 ADA 2023에서는 비만/과체중의 제2형 당뇨병 환자에서 체중과 혈당 강하와 체중 감량의 두 마리 토끼를 모두 잡았다는 SURMOUNT-2 임상 연구 결과가 발표됐다.

이 전에 비만/과체중 환자와 제2형 당뇨병 환자 각각에서 보고했던 강력한 혈당 강하 및 체중 감량 효과를 두 가지 질환을 모두 가진 환자에서 다시 한 번 입증한 것으로, 이전 연구들의 데자뷰(Deja vu)라는 평가다.

 

 

SURMOUNT는 비만 또는 과체중의 성인 환자에서 마운자료를 평가하고 있는 임상연구 시리즈로, 이 가운데 SURMOUNT-2는 제2형 당뇨병을 동반한 환자를 대상으로 마운자로 주 1회 10mg 및 15mg의 안전성과 유효성을 위약과 비교한 3상 임상이다.

이 연구에는 체질량지수(BMI) 27kg/m2 이상이며 당화혈색소(HbA1c) 7% 이상, 10% 미만인 성인 제2형 당뇨병 환자로, DDP-4 억제제나 GLP-1 RA 이외의 경구용 당뇨병 치료제 또는 식이/운동 요법으로 3개월 이상 안정적으로 치료를 유지하고 있는 환자 938명이 참여했다.

환자들은 각각 티제파티드 15mg, 10mg, 위약군에 1:1:1로 무작위 배정됐으며, 기존에 안정적으로 유지하던 치료제에 더해 배정 받은 약물을 4주 간격으로 0.25mg씩 목표 용량까지 증량, 총 72주간 치료를 이어갔다. 

이후 전체 임상 참여 환자와 배정받은 약제로 72주간의 치료를 완료한 환자를 구분, 각각 1차 평가변수로 체중 감량 효과를, 2차 평가변수로는 혈당 강하 효과를 비롯한 심장 대사 지표 변화 및 안전성을 평가했다.

이미 릴리는 지난 4월, 이 연구에서 마운자로가 체중 감량 효과와 혈당 강하 효과를 포함해 다양한 심장대사 지표들을 모두 개선했다고 발표한 바 있다.

이 가운데 ADA 2023을 통해 공개된 SURMOUNT-2의 구체적인 데이터는 이전 연구의 데자뷰를 보는 것 같다는 평가처럼 당뇨병 연구 시리즈 SURPASS와 당뇨병 유무에 관계없이 비만/과체중 환자를 대상으로 진행한 SURMOUNT-1 연구에서 확인된 체중 감량 및 혈당 강하 효과가 거의 일치했다.

이 연구 역시 이전의 연구들과 유사하게 참여 환자의 평균 체중은 약 101kg, 체질량지수는 36kg/m2, 허리둘레는 115cm, 수축기 혈압은 130.5mmHG, 사구체여과율(eGFR)은 95.2ml/min/1.73m2, 당뇨병 유병기간은 8.5년, HbA1c는 8.0%, 공복혈당은 159ml/dl, 공복 인슐린은 12.3mlU/L이었다.

전체 환자 중 아시아인들이 약 13%를 차지했고, 85%의 환자가 1~2가지 혈당강하제를 투약하고 있었으며, 약 90%의 환자가 메트포르민을, 27%는 설포닐우레아를, 20%는 SGLT-2 억제제를 투약하고 있었다.

분석 시점에 72주간의 배정된 치료를 모두 마친 환자는 위약군이 85.1%, 마운자로 10mg이 90.7%, 15mg은 86.2%로, 대부분의 환자들이 1년 반의 예정된 치료를 마무리한 만큼, 전체 임상 참여 환자와 배정된 약제로 72주간의 치료를 마무리한 환자의 결과에는 큰 차이가 없었다.

먼저 1차 평가변수 중 치료를 완료한 환자군에서 기저치 대비 체중감소폭은 위약이 3.3%에 그친 반면, 마운자로 10mg은 13.4%, 15mg은 15.7%로 집계됐으며, 전체 환자군에서는 각각 3.2%와 12.8%, 14.7%로 집계됐다.

이 가운데 치료를 완료한 환자군에 대한 분석에서 평균 체중은 기저 시점 100.8kg에서 72주 후 위약군이 97.5kg으로, 마운자로 10mg은 87.3kg으로, 15mg은 85.1kg으로 감소, 위약이 3.2kg, 마운자로 10mg은 13.5kg, 15mg은 15.6kg이 줄어 마운자로를 투약한 환자들이 위약보다 평균 14~16kg을 더 감량한 것으로 집계됐다.  

이를 다시 체중 감량폭에 따라 분석한 결과, 전체 환자에서 기저 시점 대비 5% 이상 감량한 환자는 위약이 32.5%에 그친 반면, 마운자로 10mg은 79.2%, 15mg이 82.8%에 달했다.

10% 이상 감량한 환자는 각각(마운자로 위약, 10mg, 15mg) 9.5%와 60.5%, 64.8%, 15% 이상 감량한 환자는 2.7%와 39.7%, 48.0%, 20% 이상 감량한 환자는 1.0%, 21.5%, 30.8%, 25% 이상 감량한 환자는 0.3%와 9.0%, 15.5%로 모두 위약군과 마운자로 투약군간 상당한 차이를 보였다.

또한 치료를 완료한 환자군에서는 5% 이상 감량한 환자가 30.6%, 81.65, 86.4%, 10% 이상 감량한 환자는 8.7%, 63.4%, 69.6%, 15% 이상 감량한 환자는 2.6%, 41.4%, 51.8%, 20% 이상 감량한 환자에서는 1.0%, 23.0%, 34.0%, 25% 이상 감량한 환자는 0.3%와 1.0%, 17.2%로 집계됐다.

전체 환자군을 대상으로 기저시점보다 체중이 감소한 환자와 오히려 증가한 환자를 분석한 결과, 위약군은 77.5%의 환자에서 체중이 감소하고 22.5%가 증가한 반면, 마운자로 10mg을 투약한 환자에서는 96.3%, 15mg은 96.5%의 환자가 체중이 감소했으며, 체중이 늘어난 환자는 각각 3.7%와 3.5%에 불과했다.

허리둘레는 전체 환자 중 위약군은 3.3cm 감소하는데 그친 반면, 마운자로 10mg은 10.8cm, 15mg은 13.1cm 감소했으며, 치료를 완료한 환자에서는 각각 3.4cm, 11.2cm, 13.8cm씩 감소, 마운자로를 투약한 환자들의 허리둘레가 3~4배 더 많이 줄어들었다.

구체적으로 치료를 완료한 환자에서 허리둘레는 기저시점 평균 115.0cm에서 72주 후 위약군은 111.5cm, 마운자로 10mg은 103.7cm, 15mg은 101.1cm로 감소했다.

체질량 지수 역시 전체 환자에서 위약군은 1.2kg/m2가 줄었으나, 마운자로 10mg은 4.7kg/m2, 15mg은 5.4kg/m2가 감소했고, 치료를 완료한 환자에서는 1.2kg/m2, 4.9kg/m2, 5.7kg/m2이 줄어 마운자로의 감소폭이 4~5배에 달했다.
혈당조절에서도 이전에 SURPASS 연구들에서 보고된 강력한 효과가 유지됐다. 

기저치 대비 HbA1c가 전체 환자군에서 위약은 0.51% 감소하는데 그친 반면, 마운자로 10mg은 2.07%, 15mg은 2.08% 감소했으며, 치료를 완료한 환자에서는 위약군의 감소폭이 0.16%에 불과했으나, 마운자로 10mg은 2.14%, 15mg 2.22% 감소한 것.

그 결과 기저시점에 평균 8.02%였던 HbA1c는 72주 후 치료를 완료한 환자군에서 위약군이 7.82%에 머문 반면, 마운자로 10mg은 5.85%, 15mg이 5.76%까지 감소했고, 전체 환자에서는 각각 7.51%와 5.95%, 5.93%로 변화했다.

목표 도달률별로는 HbA1c를 7% 미만으로 감소한 비율이 전체 환자에서는 위약군이 36.2%에 그쳤으나, 마운자로 10mg은 86.9%, 15mg은 84.2%에 달했고, 나아가 치료 완료군에서는 29.3%에 머문 위약군과 달리 마운자로 10mg은 90.0%, 15mg은 90.7%로 모두 90%를 상회했다.

HbA1c를 6.5% 이하로 조절한 환자는 전체 환자 중 위약군이 20.0%, 마운자로 10mg이 79.7%, 15mg이 79.5%, 치료 완료 환자에서는 15.5%와 84.1%, 86.7%로 집계돼 7.0% 목표도달률과 약 4~7%p의 차이를 보였다.

나아가 HbA1c가 5.7% 미만까지 줄어든 환자는 전체 환자 중 위약군이 3.9%에 그친 반면, 마운자로 10mg은 49.0%와 48.6%로 50%에 가까웠고, 치료 완료 그룹에서는 위약군이 2.8%에 머문 반면, 마운자로 10mg은 50.2%, 15mg은 55.3%로 50%를 상회했다.
오

공복 혈당은 전체 환자군이 기저치 평균 159.3mg/dL에서 위약군은 11.0mg/dL이 감소하는데 그쳤으나, 마운자로 10mg과 15mg은모두 48.9mg/dL씩 줄어들었고, 치료 완료군에서는 기처지 평균 158.7mg/dL에서 각각 2.4mg/dL, 49.2mg/dL, 51.7mg/dL이 줄어들었다.

공복 인슐린 또한 전체 환자군이 기저치 평균 12.2mlU/L에서 위약군이 2.0mgU/L, 마운자로 10mg은 3.5mgU/L, 15mg은 4.6mgU/L이 줄었고, 치료 완료군은 기저치 평균 12.3mgU/L에서 각각 1.8mgU/L, 3.6mgU/L, 5.0mgU/L씩 감소했다.

공복 지질에서도 마운자로가 긍정적인 영향을 줬다. 전체 환자 중 위약군은 중성지방이 3.3%, VLDL-C가 3.1% 감소하고 non-HDL-C와 HDL-C, LDL-C가 각각 3.7%, 0.2%, 7.5% 증가한 반면, 마운자로는 10mg과 15mg군 통합, 중성지방이 27.2% VLDL-C는 26.5% 감소했으며, non-HDL-C도 5.9% 감소했고, HDL-C는 9.0% 증가해 위약군의 증가폭을 상회했으며, LDL-C는 2.9% 증가, 위약군보다 증가폭이 적었다.

치료 완료군에서도 위약군의 중성지방이 5.8%, VLDL-C는 6.0% 감소하고 non-HDL-C와 HDL-C,  LDL-C가 각각 2.3%, 1.1%, 6.3% 증가했으나, 마운자로 10mg과 15mg은 통합, 중성지방이 28.6%, VLDL-C는 27.9% 급감했으며, non-HDL-C도 6.6% 줄어들었고, HDL-C는 8.2% 증가해 위약군을 상회했으며, LDL-C는 2.7% 증가, 위약군의 증가폭을 하회했다.

나아가 전체 환자군에서 수축기/이완기 혈압은 위약군이 각각 1.2mmHg/0.3mmHg 감소하는데 그쳤으나, 마운자로 10mg과 15mg은 통합 6.3mmHg/2.5mmHg 감소했다.

치료 완료군에서는 위약군이 각각 1.0mmHg/0.2mmHg 감소한 반면, 마운자로 10mg과 15mg은 통합, 7.2mmHg/2.6mmHg 감소, 위약군을 크게 상회했다. 특히 마운자로군의 혈압은 용량 조절기간 가파르게 하락, 36주 이후 72주까지 안정적으로 유지됐다. 

안전성에 있어 이상반응 발현율은 유사했으며, 이전에 보고된 것처럼 위장관계 이상반응이 더 흔했으나 대부분 경증~중등증으로 초기에 집중돼 시간이 흐르며 감소했다.

담낭염이나 담석의 발생률은 2% 미만으로 낮았고 위약군과 큰 차이가 없었으며, 위장관계 이상반응이 약물로 인해 치료를 중단하게된 가장 주된 원인이었지만, 역시 2% 미만으로 흔하지는 않았다.

저혈당의 발생률은 위약군이 1.3%, 마운자로 10mg이 3.5%, 15mg은 4.8%로 마운자로 투약군이 조금 더 흔했으나 심각한 저혈당은 보고되지 않았다.

또한, 암 발생률은 위약군이 2.2%, 마운자로 10mg과 15mg이 각각 0.3%와 1.0%에 그쳤고, 갑상선 수질암이나 췌장암은 보고되지 않았다.

일반적으로 인크레틴 기반 치료제들에서 보고된 것처럼 마운자로 투약군에서도 췌장 효소가 증가했으나 정상범위에서 됐으며, ALT나 AST 등 간 효소는 크게 감소(기저치 대비 72주차 ALT :　위약 13.1%, 마운자로 10mg 33.9%, 15mg 30.6% / AST L 위약 8.2%, 마운자로 10mg 17.6%, 15mg 16.0%), 간 건강에도 이득을 줄 수 있을 것이란 평가를 받았다.
이외에 칼시토닌 수치 증가는 보고되지 않아쓰며, 마운자로 투약 초기 위약군보다 심박동수가 더 증가하는 경향을 보였지만, 72주 시점에는 위약군과의 차이가 1bpm 이내로 좁혀졌다.

한편, 마운자로가 비만/과체중 제2형 당뇨병 환자에서 체중과 혈당 모두를 잡았지만, 진료지침에 변화는 없을 것이란 평가를 받았다.

이미 비만/과체중 환자와 제2형 당뇨병 환자 각각을 대상으로 진행한 연구에서 체중과 혈당을 강력하게 조절하는 것으로 보고돼 각각에서 최선호 약제로 꼽히고 있다는 설명이다. 연구진에 따르면, 현재 제2형 당뇨병 환자 가운데 90% 이상이 비만 또는 과체중이다.