[의약뉴스]

 

지난 2019년 우리나라에서 가장 많이 발생한 암은 갑상선암으로 유일하게 3만명 이상의 환자가 발생했다.(자료:국가암통계)

2019년 한 해 우리나라에서 발생한 암 환자 가운데 12.0%를 차지했으며, 연령표준화 발생률은 인구 10만명 당 52.3명으로 2위 유방암의 34.3명과 비교해 압도적인 차이로 1위를 기록했다.

그럼에도 불구하고 5년 상대생존율이 100%에 이르다 보니 사망의 위험이 높지 않다는 이유로 대수롭지 않게 여기고 있다.

그러나 다른 암과 마찬가지로 갑상선암 역시 원격 전이 단계에 이르면 5년 상대생존율이 61.0%로 급감한다. 

뿐만 아니라 절제술과 방사성 요오드 치료에도 불구하고 질병이 진행한 경우 기대 여명은 3~5년 10년 상대생존율도 10~20%에 불과하다. 

특히 RET(Rearranged During Transfection)  변이 등 특정 돌연변이를 동반하는 경우 예후는 더 좋지 않다.

이 가운데 최근 미국 식품의약국(FDA)은 암종에 상관없이 RET 변이가 확인된 경우 레테브모(성분명 셀퍼카티닙, 릴리)를 사용할 수 있도록 허가했다.

RET 변이를 동반한 다양한 고형암 환자들로 구성된 다중코호트 연구, LIBRETTO-001 임상 연구에서 확인된 유망한 결과를 근거로 레테브모를 이른바 ‘바이오마커 기반 암종 불문’ 치료제로 허가한 것.

특히 LIBRETTO-001 임상 중 갑상선암 코호트에서는 이전 치료에 실패해 새로운 치료제가 필요했던 RET-변이 갑상선 수질암 및 RET 융합-양성 갑상선암 환자에서 70~80%에 이르는 반응률을 달성했다.

이에 FDA는 지난 2020년, 레테브모를 갑상선암 치료제로 신속승인했으며, 우리나라 역시 지난 3월 식약처의 신속심사제도를 통해 갑상선암 치료제로 승인했다.

이와 관련, 의약뉴스는 가톨릭대학교 서울성모병원 임동준 교수를 만나 갑상선암에 있어 LIBERTTO-001 임상 및 레테브모의 가치를 조명했다.

 

 

◇복잡하고 다양한 갑상선암, 방사성 요오드 치료제 반응하지 않으면 예후 좋지 않아
갑상선암은 흔히 ‘착한 암’이라 불리고 있다. 암이라고는 하지만 5년 상대생존율이 100%에 달해 거의 사망하지 않는다는 의미다.

특히 남성의 경우 5년 상대생존율은 100을 넘어서고 있다. 이에 일각에서는 갑상선암을 치료하는 것이 오히려 그대로 두는 것만 못하다며 갑상선 수술에 의문을 제기하고 있다. 갑상선 수술을 둘러싼 논란이 끊이질 않는 이유다.

그러나 갑상선암 역시 일부에서는 질병이 빠르게 진행하며, 절제술을 비롯해 방사성 요오드 치료와 항암화학요법까지 다양한 치료에도 잘 반응하지 않는 경우가 있다. 

또한 이미 질병이 진행해 절제술만으로 완치를 기대할 수 없는 경우, 다른 암종처럼 생존율은 크게 떨어진다.

이에 임동준 교수는 갑상선암을 ‘복잡하고 다양하다’고 표현했다. 갑상선암의 평균 생존율이 다른 암종보다 긴 것은 맞지만, 그 안에는 복잡하고 이질적인, 다양한 특성이 존재하고 있다는 설명이다.

임 교수는 “갑상선암을 주로 보고 있는 의사로서, 갑상선 자체가 상당히 복잡하다고 생각한다”고 운을 뗐다.

실례 그는 “환자가 5mm~6mm 크기의 작은 결절에서 암을 진단받는 경우도 있지만, 폐로 전이된 상태로 발견되는 경우도 있는데, 진단 당시 폐와 뼈에 전이돼서 방사성 요오드 치료까지 받았는데도 불구하고 방사성 요오드 치료가 듣지 않는 불응성 암이 되어, 결국은 전신 항암 치료까지 해야 하는 환자까지 생긴다”면서 “그만큼 갑상선암의 스펙트럼은 너무 넓고 복잡하다”고 부연했다.

또한 “갑상선암의 평균 생존율은 길지만, 말씀드린 것과 같이 다양한 종류의 암이 있다”면서 “특정한 암을 오랜 기간 동안 앓고 지내면 병이 더 진행되고 전이도 많아져, 방사성 요오드 치료가 듣지 않는 암이 되는데, 이는 다른 암과 크게 다르지 않아서 이러한 환자들의 10년 생존율은 20% 미만이기 때문에 다른 치료제가 필요하다”고 강조했다. 

보다 구체적으로 그는 “갑상선암은 크게 유두암, 여포암, 수질암, 그리고 가장 무섭게 생각하는 역형성암으로 종류가 나뉜다”면서 “우리가 일반적으로 진료하는 갑상선암은 유두암으로, 최근 우리나라에서 발생한 갑상선암의 약 97% 이상을 차지하며, 보통 검진 시 크기가 작은 상태에서 진단된다”고 설명했다.

반면, “역형성암은 큰 병원에서도 1년에 약 2-3명 정도밖에 없지만 진단되면 대부분 6개월 내 사망한다”면서 “또한 갑상선 여포암은 혈관들을 침범하는 경향이 있어 혈류를 통해 원격 전이, 즉 언제든지 폐나 뼈로 갈 수 있는 가능성이 높다”고 지적했다.

또한 “갑상선 수질암은 여포암이나 유두암과는 조금 다른 세포에서 발견되지만, 목 주변 부갑상선 근처에 생기기 때문에 이 암도 결국 갑상선암으로 분류된다”면서 “수질암은 빈도가 높지 않아서 전세계적으로도 1% 미만에서 발생하며, 우리나라가 유난히 적다”고 소개했다.

이어 “우리나라처럼 건강검진을 많이 하는 나라는 수질암의 예후가 조금 나쁘더라도 크기가 작을 때 조기에 진단되는 경우가 많기 때문에 암의 크기가 작을 때 치료하게 된다”면서도 “그럼에도 불구하고 수질암은 이미 진단 당시부터 주변에 림프절로 전이되는 등 전이 빈도가 일반 갑상선암보다 높아, 비교적 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다”고 부연했다. 

◇전이 갑상선암 환자 절반, 방사성 요오드 치료 불응
다른 암과 마찬가지로 갑상선암 역시 절제술이 치료의 근간이 된다. 경우에 따라서는 요요드를 흡수하는 갑상선의 특성을 이용, 방사성 요오드를 활용해 절제술 이후에도 남아 있을 수 있는 조직을 제거한다.

그러나 방사성 요오드 치료에도 불구하고 질병이 진행되는 환자도 적지 않은데, 이 경우 혈관내피세포성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 혹은 혈관내피세포성장인자 수용체(VEGFRr) 억제제 등 표적치료제(Tyrosine Kinase inhibitor, TKI)를 통해 질병의 진행을 억제한다.

임 교수는 “갑상선 유두암이나 여포암, 수질암의 치료 방법은 모두 절제술로, 초기 수술적 치료는 동일하다”면서 “수술 후 몇 년 동안 재발하지 않는다면 다행이지만, 일부는 재발한다”고 설명했다.

또한 “빈도는 약 20% 정도로 낮아도 처음 진단됐을 때 이미 폐나 뼈에 전이된 환자들도 있는데, 이러한 환자에게는 갑상선을 다 절제한 이후 혹시라도 남아 있을 전이 부분에 대한 방사성 요오드 요법을 우선적으로 사용한다”면서 “갑상선암 분야 의사들은 이를 일종의 표적 치료라고 한다”고 부연했다.

방사성 요오드 치료를 표적 치료라 부르는 이유로 임 교수는 “요오드에 방사선을 붙여 몸에 넣으면 암세포가 그것을 흡수하고, 요오드 방사선이 암세포가 있는 부분 안에만 들어가 세포들을 파괴하기 때문”이라며 “그래서 일반적으로 내약성이 좋고 상당히 효과적이며 완치도 기대해 볼 수 있을 정도”라고 설명했다.

하지만 “일부 환자들은 암세포가 있음에도 불구하고 반응이 낮거나 유전적 문제 때문에 처음부터 반응하지 않는다”면서 “이를 방사성 불응성, 즉 방사성 요오드의 치료에 반응하지 않는 군이라 하는데, 이러한 환자들은 반복적인 방사성 요오드 치료에도 완치가 어렵고, 생존율도 연장할 수 없기 때문에 결국 전신 치료가 필요하며, 결국 이러한 환자들이 경구 표적 치료 항암제(TKI)의 가장 중요한 타깃이 된다”고 밝혔다.

다만, 방사성 요오드 치료에 불응했다고 해서 모든 환자들이 표적치료제의 대상이 되는 것은 아니다. 방사성 요오드 치료에 불응한 환자라 하더라도 예후가 좋은 경우가 있다는 것.

임 교수는 “만약 전이가 된 환자가 방사성 요오드 치료를 받으면, 50% 이상은 반응을 하지만 50% 미만에서 방사성 요오드가 잘 듣지 않는”며 “다만, 방사성 요오드에 불응해도 1-2년동안 CT를 찍으면서 지켜봤을 때 종양이 빨리 자라지 않는 경우도 있기 때문에 이 환자들에게 표적 치료제를 반드시 쓰는 것은 아니다”라고 전제했다.

그 이유로 “예를 들어 폐암 환자의 경우 폐에 종양이 여러 곳에 퍼져 있다면 3개월마다 CT를 찍을 때 병이 진행되는 속도가 눈에 띄게 보이지만, 방사성 요오드 치료에 불응한 갑상선암 환자들 중 일부는 6개월마다 CT를 찍어도 거의 1-2mm 정도로 별로 자라지 않는 환자도 있다”면서 “이러한 부분이 갑상선 암의 특징 중 하나”라고 설명했다.

이어 “이처럼 방사성 요오드에 불응한 환자 중 일부는 병을 능동적으로 관찰해도 별로 자라나지 않는 반면, 어떤 환자들은 다른 암처럼 똑같이 6개월 단위로 CT를 찍을 때마다 종양이 자라나는 등 다양하다”며 “일반적으로는 방사성 요오드 치료가 효과적이기 때문에 반응하지 않을 경우 예후가 안 좋은 것은 명백하지만, 모든 불응 환자가 표적 치료의 대상은 아니다”라고 부연했다.

◇갑상선암에서 흔하게 나타나는 RET 변이, 예후도 불량
현재 방사성 요오드에 불응해 질병이 진행하는 환자에서는 혈관 생성을 막아 종양의 진행을 억제하는 표적치료제들이 표준요법으로 자리하고 있다.

임 교수는 “소라페닙이나 렌바티닙이 출시된지 벌써 5~7년이 됐고, 국내 전문의들도 이러한 치료제를 처방하는 것에 익숙하다”며 “이러한 약제들이 1차 치료를 위한 표적치료제인 것은 분명하다”고 강조했다. 

실제로 “처방 시 최소 반응률이 나쁘지 않고, 일반적으로 50% 이상 반응한다”면서 “특히 렌바티닙은 무진행 생존기간을 약 18개월까지 연장시켜준다는 데이터도 있으며, 실제로 어느 정도의 효과가 있는 것은 분명하다”고 밝혔다.

혈관 신생을 억제하는 표적치료제들이 상사성 요오드 불응성 갑상선암에서 고무적인 결과를 보여주었지만, 여전히 일부 환자는 이러한 치료제들에 반응하지 않거나 여러 가지 이유로 이러한 약제를 사용할 수 없다.

뿐만 아니라 이러한 치료제에 잘 반응한 환자라 하더라도 결국에는 질병이 진행하기 때문에 새로운 치료 옵션이 필요했다.

특히, 갑상선암에서 흔하게 보고되는 RET 변이가 있는 경우 상대적으로 예후가 좋지 않아서 의학적 미충족 수요(Unmet-Needs)가 상당했다.

RET은 정상적인 기관 형성과 신경, 신경 내분비, 조혈 및 남성 생식 세포를 포함한 여러 조직 유형의 유지에 중요한 역할을 한다. 

그러나 융합 변이(fusion) 또는 점 돌연변이(point mutation) 등 RET 유전자 변이가 발생하면, RET이 비정상적으로 활성되면서 악성 종양을 유발한다.

유전자 변이는 주로 비소세포폐암, 갑상선암, 갑상선 수질암에서 발견되고 있으며, 갑상선암 중 가장 흔한 암종인 갑상선 유두암에서 RET 융합 변이는 연구에 따라 약 6.8~40%로 보고되고 있으며, 갑상선 수질암 중 유전성인 경우에는 약 98%가 RET 변이에 의한 것으로 알려져 있다.

일반적으로 갑상선암은 생존율이 높지만, RET 변이 갑상선암의 경우 예후가 좋지 않고 생존율이 낮은 것으로 보고되고 있다.

이와 관련, 임 교수는 “RET이라는 유전자 변이는 내분비 의사에게는 생각보다 익숙하다”면서 “갑상선 수질암의 약 20~25%는 유전성(hereditary)으로 발현되기 때문에 혈액검사를 진행하는데, 이때 RET 변이가 진단된다”고 소개했다. 

또한 “나머지 약 75%는 산발성(sporadic)으로 발생하는데, 이들 중 50~60%는 혈액검사에는 없어도 종양에서 RET 변이가 발견될 정도로 꽤 많은 비중을 차지한다”고 설명했다.

다만 “갑상선 수질암 자체가 발생 빈도가 그리 높지 않은데다, 이전부터 이러한 데이터는 알고 있어도 이를 표적하는 약제는 없었다”고 지적했다.

뿐만 아니라 “일반적으로 RET 변이가 있는 환자가 그렇지 않은 환자에 비해 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있다”면서 “그래서 최근 레테브모와 같은 유전자 변이 표적 치료제들이 더 각광을 받고 있는 것”이라고 의미를 부여했다.

 

◇레테브모, RET 변이 갑상선 수질암에서 69~73%, RET 융합 양성 갑상선암에서 79% 반응률 달성
실제로 레테브모는 RET 변이가 있는 진행성 혹은 전이성 고형암 환자 702명을 대상으로 진행한 LIBRETTO-001 임상에서 고무적인 결과를 보였다.

이 연구의 주요 평가변수는 독립적 검토위원회에서 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 등이었는데, 레테브모는 갑상선암 환자에서 70~80%에 이르는 반응률을 기록했으며, 반응 지속기간도 2년 가까이 유지된 것으로 확인됐다.

구체적으로, 이전에 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82), 반응지속기간의 중앙값은 22.0개월(95% CI, NE –NE)로 나타났다.

또한, 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자군에서도 객관적 반응률이 69%(95% CI, 55-81)로 큰 차이가 없었고, 반응지속기간은 추적 기간 동안 중앙값에 도달하지 않았다.

뿐만 아니라 이전에 소라페닙 및/또는 렌바티닙 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서도 레테브모는 79%의 객관적 반응률(95% CI, 54-94)에 반응지속기간 중앙값은 18.4개월(95% CI, 7.6-NE)을 기록했다.

이에 대해 임 교수는 “개인적인 의견으로는 임상적으로 의미있는 반응률이라고 생각한다”고 평가했다.

그 이유로 “혈관 내피세포 성장인자 수용체(VEGFR)를 억제하는 약제는 대부분 종양 크기가 빠르게 줄어들어서 반응률이 좋게 나온다”면서 “하지만 갑상선암이라는 제한된 분야에서 1차적으로 쓸 수 있는 소라페닙의 객관적 반응률이 12%였고, 이후에 나온 렌바티닙이 64.8% 정도라고 보면, (레테브모의 70~80%는) 상당히 높은 성적”이라고 설명했다.

나아가 그는 “반응률도 상당히 높지만, 여러 가지 데이터 중에 더 눈에 들어온 것은 반응지속기간 중앙값”이라며 “이 약을 쓴 후 반응 유지 기간을 보니 거의 18개월, 22개월 등의 데이터가 나왔다”고 강조했다.

이어 “많은 약제가 초기에 종양 크기를 많이 줄이지만, 실제 치료를 진행하다 보면 단순히 안정적인 정도로만 유지하거나 다른 부작용 때문에 용량을 줄여 효과를 유지하기가 어렵다”면서 “하지만 레테브모의 경우 1/2상 데이터에서 이미 약 18~20개월, 즉 2년에 가까운 시간 동안 반응이 유지되는 데이터가 있다는 것은 상당히 고무적이며, 이는 이 약으로 치료를 지속해볼 수 있다는 것을 암시하는 것이라 생각한다”고 의미를 부여했다.

다만 “레테브모는 종양에 존재하는 과발현 RET에 작용하지만 정상적인 RET 유전자도 환자의 몸 곳곳에 있기 때문에 이러한 정상 RET 유전자에도 작용하면서 일부 환자들에게서 고혈압이 확인됐다”면서 “하지만 고혈압이 발생했더라도 대부분 증상 조절이 잘 돼서 치료를 유지할 수 있었다”고 부연했다. 

또한 “다른 증상으로는 간 수치가 올라간 경우가 있다”며 “임상연구에서 확인된 안전성 프로파일에 따르면 약 10% 정도는 간 수치도 올라가는 것으로 보고됐지만, 대부분의 경우 부작용 때문에 약을 중단한 사례는 없었다”고 덧붙였다.

◇혈관내피성장인자 표적 치료제 쓸 수 없는 뇌졸중 환자에서 긍정적 결과 보고
LIBRETTO-001 임상의 고무적인 결과를 근거로 미국과 유럽의 주요 가이드라인은 RET 변이 검사의 레테브모를 RET 변이 검사를 강조하며 레테브모를 중요한 치료 옵션으로 제시했다.

미국국립종합암네트워크(NCCN) 가이드라인은 구조적으로 지속적이고 재발성인 국소부위 혹은 원격 전이를 보이며 방사성 요오드 불응성인 갑상선 분화암 환자로 진단된 환자 중 병기가 높은 진행성 및 치명성의 질환인 경우, RET를 포함해 암 유발유전자를 확인할 수 있는 유전자 검사를 시행하도록 명시하고 있다. 

이와 함께 전신요법을 고려하는 환자의 경우, RET 융합-양성 암환자에게 레테브모를 포함한 RET 억제제를 치료제로 권고하고 있다.

또한 갑상선 수질암으로 진단되면 RET 검사를 진행해 RET 점 돌연변이가 있는지 확인하도록 하고 있으며, RET 변이가 확인된 환자에 권장되는 치료제로 레테브모를 제시했다.

또한, 2021년 ESMO 가이드라인에서도 진행성 또는 전이성 갑상선암 환자들에게 NGS 검사 등을 통해 RET 융합 및 점 돌연변이를 평가하도록 권고하고 있으며, 특히 갑상선 수질암의 경우 모든 환자가 유전체 검사를 통해 RET 생식세포 변이를 확인해야 한다고 강조했다.  

아울러 검사를 통해 RET 변이가 확인된 진행성 또는 전이성 갑상선암 환자들에게는 레테브모를 포함한 RET 억제제를 치료제로 제시하고 있다.

특히 임 교수는 “미국에서는 수질암 치료제로 반데타닙과 카보잔티닙이 허가되어 있지만 레테브모도 거의 동일한 수준(line)에 쓸 수 있는 약제로 허가돼 있다”고 전했다. 

하지만 “우리나라는 아직 보험급여 문제 등으로 미국과 동일하게 적용하기가 어렵다”며 “표적치료제에 대한 데이터가 쌓이고, 치료 가이드라인에도 점차 반영이 되면서 치료 현장에도 반영되지 않을까 생각한다”고 피력했다.

실제 임상현장에서도 긍정적인 결과를 보여주고 있다는 것이 임 교수의 전언이다. 특히 기존 VEGFR TKI로 접근하기 어려운 환자들에서 새로운 기회를 제공할 수 있을 것이란 평가다.

그는 “한 수질암 환자의 경우, 반데타닙을 1차 치료제로 썼다가 암이 진행해서 기존 약제 대신 2차 치료제로 레테브모를 쓴 환자가 있었다”고 소개했다.

또한 “이 환자는 중간에 뇌출혈이 왔었는데, 뇌출혈 자체만으로도 사망률이 높은 데다가 수질암도 진행 중인 상황이라 2차 치료로 소라페닙, 렌바티닙이나 카보잔티닙 같은 약제들을 쓸 수 없게 됐다”면서 “이런 약제들이 대부분 혈관내피성장인자를 표적으로 하고 있어 뇌출혈이나 뇌경색과 같은 혈관 질환이 있는 환자에 사용을 피하고 있기 때문”이라고 상황을 설명했다. 

이어 “치료 3개월 시점에도 병은 계속 진행 중이었지만 쓸 수 있는 약제가 없었고, 결국 5~6개월 정도 지난 시점에 레테브모를 썼다”면서 “현재까지 약 1년 동안 쓰고 있는데 지금까지 문제가 없다”고 전했다. 

그 이유로 “레테브모가 RET만 억제하고 혈관 등 다른 곳을 건드리지 않기 때문에 뇌출혈 등으로 제한된 환자에게도 효과적이지 않았을까 생각한다”고 피력했다.

뿐만 아니라 “수질암이 아닌 다른 RET 융합-양성 갑상선암 환자들에게도 레테브모를 처방하고 있는데 환자 대부분에서 치료 반응이 좋았다”면서 “환자 입장에서 기존 약제의 부작용이 너무 심해 채 1년을 유지하지 못하고 자의로 약제를 중단한 경우, 부작용으로 인한 삶의 질 저하 등을 이유로 2차 약제에 대한 고민이 큰데, 다행히 레테브모는 실제 임상 현장에서 큰 부작용 없이 잘 처방되고 있다”고 전했다.

◇1/2상 데이터만으로도 충분한 임상적 가치 확인
현재 레테브모 허가는 1/2상 연구에서 확인된 객관적 반응률을 근거로 하고 있으며, 아직 생존기간 대한 데이터는 확보되지 않았다. 식약처 역시 허가사항에 이 부분을 명시하고 있다.

주로 생존율에서의 이득을 근거로 건강보험을 인정하고 있는 그간의 급여 정책을 감안하면, 레테브모가 건강보험을 적용받기까지 적지 않은 난항이 예상된다.

그러나 임 교수는 이미 레테브모가 1/2상을 통해 보여준 데이터만으로도 임상적으로 상당한 가치가 있다고 강조했다.

그는 “아직은 생존율에 대한 데이터가 나오기가 어렵다”면서 “그러나 레테브모는 1/2상 임상 데이터만으로도 상당히 좋은 결과를 보였기 때문에 FDA도 통과하고 우리나라에서도 신속심사제도를 통해 허가됐다”고 강조했다. 

이어 “그만큼 전문가나 당국 입장에서 레테브모가 확실한 임상적 혜택이 있다고 보는 것은 분명한 것 같다”며 “현재 나와있는 결과만 가지고도 충분히 임상적 가치가 있다”고 평가했다.

한편, 임 교수는 레테브모를 통해 갑상선암 분야에서도 유전자 변이를 표적하는 표적치료 시대가 시작돼, 향후 생존율은 물론 환자들의 삶의 질까지 향상 될 것이라 전망했다. 

그는 “현재 임상 현장에서 쓰고 있는 모든 약제에 대해 특정 유전자 변이에는 어떤 약제를 쓰는 것이 환자에게 도움이 되는지 등의 정보를 모두 도표로 정리한 데이터가 나와 있다”면서 “앞으로는 그런 교과서적인 진료를 바탕으로 환자에게 생존율 개선이나 삶의 질 향상 등의 혜택을 확실하게 제공할 수 있지 않을까 싶다”고 전했다. 

이어 “이러한 치료를 하는 것이 의사 입장에서도 당연히 만족스러울 것”이라며 “많은 부작용에 대처할 수 있는 부분에서도 만족스럽지만, 치료제를 써서 환자 생존율이나 삶의 질 개선이 가능한 것이 상당히 기대되는 부분”이라고 강조했다.

다만 “유전자 변이 검사를 위한 조직 확보나 비용 문제 등은 동반 진단 기술과 같은 새로운 기술이 많이 동원되면서 조금씩 극복할 수 있지 않을까 싶다”고 덧붙였다.