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최종편집 2024-04-15 12:35 (월)
대한신장학회 김성균 총무이사
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대한신장학회 김성균 총무이사
  • 의약뉴스 송재훈 기자
  • 승인 2022.11.30 06:00
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콩팥 보호 효과 명확한 포시가, 쓰지 않을 이유 없다

[의약뉴스]

▶Intro. Fantastic!

▲ 의약뉴스는 대한신장학회 김성균 총무이사를 만나 만성콩팥병의 질병 부담과 DAPA-CKD를 중심으로 다양한 임상 연구에서 신장질환에 일관된 이득을 입증한 포시가의 임상적 가치를 조명했다.
▲ 의약뉴스는 대한신장학회 김성균 총무이사를 만나 만성콩팥병의 질병 부담과 DAPA-CKD를 중심으로 다양한 임상 연구에서 신장질환에 일관된 이득을 입증한 포시가의 임상적 가치를 조명했다.

“당뇨병에 이어 심부전, 신부전까지, 다음은 무엇이란 말인가?”

지난 2020년 8월, 유럽심장학회 연례학술회(ESC 2020) 현장에서 DAPA-CKD 3상 임상 결과가 공개되자 좌장으로 세션을 이끌던 영국 옥스퍼드대학 로리 콜린스 교수가 던진 반문이다.

DAPA-CKD의 주연, 포시가(성분명 다파글리플로진, 아스트라제네카)가 당뇨병과 심부전에 이어 만성콩팥병(만성신부전)에서도 전례 없는 임상적 유용성을 입증하자 “환상적(Fantastic)”이라는 찬사에 곁들인 감탄의 표현이다.

포시가가 이처럼 질환의 경계를 넘어서면서 당뇨병과 심장, 신장질환의 통합 관리를 강조하던 학계의 목소리에도 힘이 실리게 됐다. 통합 관리를 실현할 수 있는 최적의 치료옵션이 등장한 것.

실제로 최근 국내외 주요 학계에서는 당뇨병 및 심장, 신장질환 치료에 있어 동반질환의 유무를 먼저 고려하고, 동반질환이 있는 경우 이에 대한 혜택을 입증한 치료제를 가장 먼저 사용하도록 권고하고 있다.

특히, DAPA-CKD는 신장질환 전문가들의 목소리에 힘을 보탰다. 생존은 물론 삶의 질에 있어서도 질병 부담이 심각한 질환이지만 이렇다할 치료제가 없어 힘을 얻지 못했던 신장질환 전문가들이 보다 적극적으로 만성콩밭병 관리의 중요성을 전파할 수 있도록 동력을 제공한 것.

이와 관련, 의약뉴스는 대한신장학회 김성균 총무이사를 만나 만성콩팥병의 질병 부담과 DAPA-CKD를 중심으로 다양한 임상 연구에서 신장질환에 일관된 이득을 입증한 포시가의 임상적 가치를 조명했다.

 

Interviewee

대한신장학회 김성균 총무이사

 - 한림대학교성심병원 신장내과 교수

 - 대한중재신장학연구회 회장(2019 ~ )

 - 근육감소증 및 여림에 관한 연구회 총무이사 (2017 ~ )

 

▶PART 1. 만성콩팥병 진료 환자 26만명, 5년간 연평균 8.7% 급증

▲ 건강보험심사평가원에 따르면, 만성콩판병으로 진료를 받은 환자는 2015년 약 17만 명에서 2020년에는 약 26만명으로 불과 5년 사이 52% 급증, 연평균 8.7%씩 늘어나고 있다.
▲ 건강보험심사평가원에 따르면, 만성콩판병으로 진료를 받은 환자는 2015년 약 17만 명에서 2020년에는 약 26만명으로 불과 5년 사이 52% 급증, 연평균 8.7%씩 늘어나고 있다.

만성콩팥병이란 노폐물을 제거하는 신장의 기능이 감소해 정상으로 회복될 수 없는 단계를 의미한다.

비가역적인 질환으로 시간이 경과하면서 신장의 기능이 점차 저하, 결국에는 투석이나 신장이식 등 신 대체 요법이 필요한 말기 신장질환으로 진행한다.

투석이나 신장이식이라는 무시무시한 단어로 인해 신장질환에 대한 경각심은 높지만, 정작 검진(Screening)이나 치료 등 관리에는 관심이 적은 것이 현실이다.

만성콩팥병이 생활습관이 잘못된, 다시 말해 게으른 사람들의 질병이라 생각해 ‘남의 일’로 여기는 경향이 강하기 떄문이다.

그러나 만성콩팥병 역시 다른 만성질환처럼 급속한 경제 발전과 서구화된 식습관, 고령화로 인해 가파르게 증가하고 있다.

건강보험심사평가원에 따르면, 만성콩팥병으로 진료를 받은 환자는 2015년 약 17만 명에서 2020년에는 약 26만명으로 불과 5년 사이 52% 급증, 연평균 8.7%씩 늘어나고 있다.

심지어 대한신장학회에서는 만성콩밭병 환자 가운데 불과 4~5%만 이에 대한 치료를 받고 있는 것으로 추정하고 있다. 만성콩팥병을 더 이상 ‘남의 일’로 여겨서는 안된다는 의미다.

▷Question 1. 만성신장병은 투석이나 신장이식 때문에 무서운 질환이라는 막연한 인식은 있으나 어떤 질환인지 제대로 아는 사람은 많지 않은 것 같다. 어떤 질환인가? 

Answer 1. 예전에는 만성신장질환을 Chronic Renal Disease 또는 Renal Failure(신부전)라고 표현했는데, 환자는 물론 일반인들의 질환 인지도를 높이기 위해 라틴어인 Renal 대신 영어인 키드니(Kidney)를 사용하자는 움직임이 있었다. 같은 취지에서 우리나라도 ‘콩팥병’이라고 쉽게 표현하고 있다.

 만성콩팥병은 교과서적인 정의로는 사구체여과율의 기능 저하가 3개월 이상 지속되는 것을 말한다. 혈액과 소변 검사를 통해서 사구체여과율과 단백뇨 수치를 확인하고, 이 외에도 초음파나 CT 등을 통해 콩팥 모양의 이상 여부도 관찰해 만성콩팥병을 진단한다. 

사구체여과율 3단계, 즉 60㎖/min/1.73㎡ 미만으로 나타나면 콩팥병으로 진행될 가능성이 높다고 판단한다. 다만, 같은 사구체여과율 수치가 나타나더라도 젊은 층과 고령 층의 상태는 완전히 다르기 때문에 여러 요소들을 고려해야 하고 연령에 따라서 다른 진단을 하기도 하는데, 결론적으로는 3단계부터 관리와 치료가 필요한 만성콩팥병이라고 할 수 있다.

▷Question 2. 사구체여과율 60㎖/min/1.73㎡를 기준으로 삼는 이유는 무엇인가?

Answer 2. 사구체여과율은 분당 90㎖이상이면 정상 혹은 1단계, 60㎖ 이상 89㎖ 이하면 2단계, 30㎖ 이상 59㎖ 이하면 3단계, 15㎖ 이상 29㎖ 이하면 4단계, 15㎖ 미만이면 5단계로 구분한다.

60㎖이상이면 2단계의 만성콩팥병으로 혈압 조절의 원인을 치료하고, 3단계가 되면 혈압 조절과 함께 신장 기능 악화를 늦추기 위한 치료를 해야 하며, 보통 4단계에 투석이나 이식을 준비하고, 5단계부터는 투석이나 이식을 받아야 한다. 

건강검진 결과 60㎖을 기준으로 하는 이유는 신장 질환의 원인질환을 찾아 치료를 하라는 의미이다. 건강한 사람은 사구체여과율이 1년에 1㎖/min/1.73㎡씩 수치가 감소한다고 보는데, 60㎖/min/1.73㎡ 이하일 때는 특별한 치료를 하지 않으면 1년에 10㎖/min/1.73㎡씩 떨어질 수 있다. 완만하게, 그리고 정상적으로 노화가 되면서 기능이 저하가 되는 것이 아니라 급속도록 기능이 나빠지는 것이다. 다른 합병증이 원인이 될 수도 있기 때문에 60부터는 치료에 집중해야 한다.

사실 과거에는 RAAS 저해제 외에는 특별한 치료제가 없었기 때문에 투석이 필요한 중증의 환자 외, 즉 2단계부터 4단계까지는 특별한 치료제가 없었기 때문에 신장 질환 치료를 집중해서 할 수가 없었다. 

하지만 지금은 달라졌다. SGLT-2억제제가 초기 단계에서부터 신장 이점을 확인한 것으로, 신장내과 의사들이 매우 흥분하고 반겼다. 이제는 초기에서부터 사용할 수 있는 강력한 치료제가 있기 때문에 일차 진료 단계에서부터 신장질환의 유무를 꼼꼼히 확인하도록 권고하고 있다.

▷Question 3.  60㎖/min/1.73㎡ 미만일 때 겉으로 드러나는 증상이 있나?

Answer 3.  매우 중요한 질문이다. 증상이 없다. 사구체여과율이 15~20㎖/min/1.73㎡이하로 떨어져서 4단계나 5단계에 진입할 때까지도 아무런 증상이 없다.

이는 협동이 잘되는 우리 몸의 특징 때문이다. 콩팥에서 노폐물을 걸러내야 하는데, 콩팥의 기능이 저하돼 노폐물을 걸러내지 못하면 다른 여러 곳에서 이상 반응이 나타나야 하는 것이 맞다. 하지만 우리 몸은 일정 정도 그 상태를 극복한다. 직장인도 ‘월화수목금금금’처럼 일을 할 경우 처음 며칠은 견디더라도 번아웃이 오게 마련이다. 콩팥이 그런 특징이 있다.

 
3단계까지는 전혀 증상이 없다가 4단계부터 갑자기 증상이 나타난다. 식욕이 떨어지고 심혈관계에서 문제가 생겨 심장과 혈관의 기능이 망가진다. 물과 나트륨 배출도 안 돼 몸이 갑자기 붓기도 하고, 폐에 물이 차서 숨이 가쁘게 되고, 그러면서 피부가 가렵거나 상태가 안 좋게 되는 것이다.

▷Question 4증상이 없다면, 정기적인 검사가 매우 중요할 것 같다. 
Answer 4.  맞다. 유일하면서도 가장 중요한 방법이다.

콩팥은 비가역적인 장기이다. 기능이 망가지면 좋은 약을 써도 회복이 안된다. 그래서 혈액과 소변 검사를 통해 조기에 발견해서 치료하는 방법밖에 없다. 우리나라는 건강검진제도가 잘 돼 있으므로 건강검진을 통해 지속적으로 검사를 해야 한다. 콩팥병은 조기에만 발견하면 충분히 관리를 할 수 있다.

▷Question 5. 건강보험심사평가원에 따르면 우리나라에서 만성콩팥병 환자가 가파르게 증가하고 있다. 어떤 이유인가?

Answer 5.  콩팥병 유병률을 보면 예전에는 서양이 동양보다 훨씬 많았었다. 하지만 최근 10년 간 데이터를 보면 우리나라를 비롯해 급속한 경제성장을 이룬 아시아의 몇 나라에서 만성콩팥병과 말기콩팥병의 유병률이 급속하게 증가한 것을 알 수 있다. 역학적으로 분석하면, 급속하게 경제 성장을 할 경우 그 만큼 식생활도 빨리 바뀌면서 당뇨병 유병률이 증가한다. 콩팥병의 원인 중 50%가 당뇨병이기 때문에 연관이 되는 것이다.

미국심장협회에서 발간한 국가별 말기콩팥병 유병률을 보면, 우리나라는 당뇨병으로 인한 말기콩팥병 발생률이 가장 높은 것으로 나타났다. 대한당뇨병학회에서 최근 발표한 30세 이상 유병률을 보면, 2018년에는 13.8%였는데 2년 후인 2020년에는 16.7%로 급증했다. 

말기콩팥병은 투석이나 이식이 반드시 필요한데 이 경우 의료 비용이 급증한다. 단일질환으로 의료 비용이 가장 높다. 건보재정에 부담이 되는 것이다. 그래서 미국 등에서도 만성콩팥병을 줄이기 위한 여러 노력을 하고 있다. 

대한신장학회도 치료 체계를 명확하게 하기 위한 노력을 하고 있다. 과거에는 투석하기 직전, 만성콩팥병 증상이 나타나면 신장내과로 전환이 됐었는데 지금은 당뇨병환자 중 만성콩팥병 환자가 급증하고 있으므로, 당뇨병학회나 가정의학과학회 등 당뇨병을 진단, 치료하는 모든 학회에 당뇨병과 콩팥병의 상관관계와 콩팥 검사의 필요성과 중요성을 널리 알리고 있다.

최근에는 포시가를 비롯해 초기 신장질환에 사용할 수 있는 약제가 출시됐다. 신장내과 의사들이 진료현장에서 사용할 수 있는 무기가 강화된 것이다. 그래서 콩팥병을 초기에 진단하고 진행을 늦출 수 있는 새로운 무기, 즉 신약들을 적기에 사용할 수 있도록 유관 학회와 관계 기관 등과 함께 한국인에 맞는 가이드라인 확립을 위해 노력하고 있다. 

 

▶PART2. 포시가, 당뇨병 무관 신장ㆍ심장질환 악화 위험 39% ↓

▲ 김성균 총무이사는 "포시가는 RAAS저해제 효과에서 추가로 30~40%의 이점이 있었다"면서 "안 쓸 이유가 없는 약제로 반드시 써야 하는 치료제"라고 강조했다.
▲ 김성균 총무이사는 "포시가는 RAAS저해제 효과에서 추가로 30~40%의 이점이 있었다"면서 "안 쓸 이유가 없는 약제로 반드시 써야 하는 치료제"라고 강조했다.

지난 2020년 8월 31일, 온라인으로 진행된 유럽심장학화 연례학술회의 Hot Line 세션에 전세계의 이목이 집중됐다.

사전에 포시가가 DAPA-CKD 임상에서 사상 최초로 만성콩팥병환자에서 신장질환의 악화는 물론 모든 원인으로 인한 사망의 위험까지 줄였다는 소식이 전해진 가운데, 그 구체적인 결과가 이 자리를 통해 공개된 것.

네덜란드 흐로닝언대학병원 히도 L. 히스핑크 교수가 발표한 연구 결과에는 찬사가 쏟아졌다. “환상적”이라는 평가와 함께 포시가가 만성콩팥병 진료 지침의 첫 머리에 서게 될 것이란 평가였다.

DAPA-CKD 연구 결과는 이러한 찬사를 받기에 충분했다. 이렇다 할 치료제가 없었던 만성콩팥병 환자들에서 신장질환 악화, 신장 또는 심혈관질환으로 인한 사망의 위험을 절반 가까이 줄인 것.

이 연구는 18세 이상, 사구체여과율 25~75㎖/min/1.73㎡, 뇨중 알부민-크레아티닌 비율(UACR) 200~5000mg/g, 최대 내약용량의 ACE 차단제 또는 ARB로 4주 이상 안정된 상태를 유지한 환자 총 4304명을 대상으로 진행됐다.

연구 중 독립적 검토위원회(DMC)가 압도적인 효능을 이유로 조기 중단을 권고, 연구 결과는 중앙 추적 관찰 기간 2.4년 시점의 자료로 집계됐다.

연구 결과, 포시가는 위약군과 비교해 ‘사구체여과율 50% 이상 감소, 말기신장질환, 신장 또는 심혈관 질환으로 인한 사망’ 등으로 정의된 1차 복합평가변수로 인한 위험을 39%(HR=0.61, p=0.000000028) 줄인 것으로 확인됐다.(NNT=19)

또한 2차 복합 평가변수 중 사구체여과율 50% 이상 감소, 말기신장질환, 신장질환으로 인한 사망의 위험은 44%(HR=0.56, p=0.000000018)를 줄인 것으로 집계됐다.

뿐만 아니라 만성 투석, 신장이식, 신장질환으로 인한 사망의 위험은 34%(HR=0.66, p=0.0072), 심혈관질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험은 29%(HR=0.71, p=0.0089) 감소했다.

나아가 모든 원인으로 인한 사망도 31%(HR=0.69, P=0.0035)을 줄였는데, 이에 따라 장기생존까지 기대할 수 있게 됐다는 것이 히스핑크 교수의 설명이다.

1차 복합 평가변수의 주요 구성항목을 독립 변수로 분석한 결과에서도 사구체여과율 50% 이상 감소, 사구체여과율 15㎖/min/1.73㎡ 미만, 만성 투석 등이 각각 30~40% 줄어든 것으로 나타났다.

▷Question 6.  포시가가 만성콩팥병에 허가를 받기 전까지 특별한 치료제가 없었다고 하셨는데, 비가역적인 이 질환을 어떻게 치료해오셨는지 궁금하다.

Answer 6.  질환을 치료할 때는 원인 기전을 차단하는 것이 제일 중요하다. 노폐물을 거르는 사구체의 체에 염증이 생기면서 사구체를 구성하고 있는 형태가 헐거워지면서 단백질, 혈액 등도 같이 배출되는 증상이 3개월 이상 오래 지속되는 것이 만성콩팥병이다. 따라서 사구체에 가해지는 압력을 줄여 헐겁게 되는 속도를 늦추는 것이 중요하다.

사구체는 혈관으로 구성된 기관으로 혈압이 떨어지면 사구체의 압력도 낮아지기 때문에 혈압을 저하시키는 치료제를 사용했다. 다만, 혈압이 높지 않은 만성콩팥병 환자에게는 콩팥 내 압력을 더 잘 떨어뜨리는 약제인 RAAS저해제를 사용했다.

두 번째로는 만성콩팥병으로 발생하는 다른 증상들, 즉 피부 가려움증이나 심장질환 등을 치료했으며, 세 번째는 요독 증상이 있는 환자를 대상으로 단백질을 제한하고 흡수를 억제하는 치료를 했다.

하지만 실제 진료현장에서는 치료제가 제한적이다 보니 역부족이라는 것을 많이 느껴서 환자를 진료하면서도 많이 미안했다. 현재 우리나라가 연간 말기콩팥병 환자 발생률이 전 세계에서 다섯 손가락 안에 드는 등 매우 높은 상황이다. 초기에 발견을 해서 적극적인 치료를 했음에도 마땅한 치료제가 없었기 때문에 만성콩팥병으로 투석하는 것을 지연시키기가 힘들었다.

▷Question 7. DAPA-CKD에서 포시가는 신장질환의 진행 위험을 40% 가량 낮춘 것으로 나타났다. 임상 현장에서 어느 정도 의미가 있는 수치인가?   

Answer 7.  포시가의 DAPA-CKD가 발표되기 전 약 20년 동안 RAAS저해제를 사용했는데, RAAS 저해제의 효과는 약 30% 정도다. 즉, 약 30% 정도 사구체여과율을 보호한다는 것이다. 그럼에도 콩팥은 지속적으로 나빠졌다.

그런데 포시가는 RAAS저해제 효과에서 추가로 30~40%의 이점이 있었다. 안 쓸 이유가 없는 약제이다. 반드시 써야 하는 치료제인 것이다. 포시가가 유일하긴 하지만 SGLT-2억제제가 당뇨병에 이어 심부전 약제로도 허가를 받았고, 콩팥 치료제로 허가를 받았다. 

SGLT-2는 콩팥에 위치했다. 그래서 신장내과에서는 SGLT-2억제제의 콩팥 치료 사용 여부에 대해 의견이 분분한 것과는 별개로, DAPA-CKD 임상이 발표되기 전부터 포시가, 즉 SGLT-2억제제가 신장질환에 도움이 될 것으로 예상했다. 실제로 DAPA-CKD 임상 결과 콩팥 보호 효과가 명확하게 드러났으니 안 쓸 이유가 없다.

▷Question 8. 포시가의 데이터를 보면 콩팥 외에 심장질환도 1차 평가변수(primary)에 포함했다. 이에 대한 의미를 설명해 달라.

Answer 8. 약 10년전부터 FDA는 새로운 치료제를 허가 받으려면 심혈관계 안전성을 반드시 입증하도록 했다. 만성콩팥병 치료제에서도 심혈관 안전성을 반드시 입증하도록 했다. 심장과 콩팥이 매우 밀접한 관계가 있는 기관이기도 하고, 만성콩팥병 환자의 60% 이상은 심장의 이상, 즉 심혈관계 질환으로 사망했기 때문이다.

포시가도 당뇨병 치료제로 개발됐지만 심혈관계 안전성 연구(CardioVascular Outcome Tial, CVOT)로 안전성을 입증했고 그 후에 콩팥 이점을 확인했다. 보통 임상시험을 할 때는 첫 번째 평가 지표(primary outcome)를 심혈관계 이점으로 정하면 두 번째 지표(secondary outcome)를 콩팥 이점으로 하고, 첫 번째 평가 지표를 콩팥 이점으로 하면 두 번째 지표는 심혈관계 이점으로 정해 임상연구를 하는 것이 정석이다.

포시가는 당뇨병 환자를 대상으로 한 DECLARE라는 임상에서 콩팥 이점에 대해 확인했고, DAPA-CKD에서는 당뇨병 유무와 상관없이 콩팥 이점과 심혈관(Cardiovascular) 이점을 매우 깔끔하게 확인했다.

그래서 우리나라를 비롯해 글로벌에서는 만성콩팥병 환자에게 있어 포시가를 SGLT-2억제제 중에는 처음으로 허가했다. 지금은 DAPA-CKD 임상 결과를 근거로 당뇨병 유무에 상관없이 SGLT-2억제제를 사용하도록 권고하고 있다. 

 

▶PART3. 당뇨병-심장-신장 통합관리의 시대로

▲ 김성균 총무이사는 "DAPA-CKD는 콩팥보호 효과를 위한 임상으로서 1차 평가지표를 충족시키고 2차도 함께 입증한 반면, EMPA-KIDNEY는 1차 평가지표만 충족했다"면서 "현재 상황으로는 포시가가 더 앞서 나가고 있다고 봐야 한다"고 평가했다.
▲ 김성균 총무이사는 "DAPA-CKD는 콩팥보호 효과를 위한 임상으로서 1차 평가지표를 충족시키고 2차도 함께 입증한 반면, EMPA-KIDNEY는 1차 평가지표만 충족했다"면서 "현재 상황으로는 포시가가 더 앞서 나가고 있다고 봐야 한다"고 평가했다.

최근 학계에서는 국내외 주요 학계에서는 당뇨병 및 심장, 신장질환을 통합관리해야 한다는 데 의견을 모으고 있다.

독립된 3개의 질환이 서로 밀접하게 연관되어 있어 결국에는 하나의 질환이 다른 질환에 영향을 준다는 의미다.

포시가는 DAPA-CKD 이전 당뇨병 환자를 대상으로 진행한 심혈관계 안전성 연구인 DECLARE-TIMI 58 임상에서 이미 신장질환 진행 억제 효과를 입증한 바 있다.

DAPA-CKD 임상은 여기에서 한 발 더 나아가 직접 만성콩팥병 환자를 대상으로 임상을 진행, 당뇨병 유무에 상관없이 신장 질환 진행 억제에 있어 포시가의 일관된 이점을 확인했다.

이를 통해 당뇨병과 심부전, 만성콩팥병 등 3가지 질환 모두에서 독립적인 임상을 통해 이점을 확인한 최초의 치료제가 됐다. 당뇨병-심장-신장질환 통합관리에 있어 최적의 치료제로 떠오른 것.

DAPA-CKD에 이어 자디앙(성분명 엠파글리플로진, 베링거인겔하임ㆍ릴리)도 최근 EMPA-KIDNEY를 통해 만성콩팥병에서 유효성을 입증, SGLT-2 억제제의 입지를 강화했다.

여기에 더해 다른 계열에서도 만성콩팥병에 유망한 임상 결과를 도출한 치료제들이 등장, SGLT-2 억제제와 함께 만성콩팥병을 ‘관리 가능한’ 영역으로 이끌고 있다.

▷Question 9. DAPA-CKD 결과가 공개된 이후 당뇨병과 심장, 신장질환을 하나로 통합해 관리해야 한다는 목소리에 더욱 힘이 실리는 것 같다. 주요 진료지침에서도 이러한 경향이 두드러지고 있는데, 세 가지 질환을 통합 관리해야 하는 이유는 무엇인가?

Answer 9. 콩팥과 심장은 형제 장기로 본다. 같은 혈관 조직이다. 심장도 근육이 많이 늘어난 혈관이고 콩팥은 내피 세포가 많이 늘어난 혈관이다. 기원이 같은데, 기원이 같다는 것은 손상되는 기전이 같다는 의미이기도 하다.

심장이 망가지면 혈액 순환과 분비가 안되기 때문에 콩팥 기능 저하도 가속화된다. 반대로 콩팥의 기능이 먼저 떨어지면 노폐물이 심장을 공격하기 때문에 심장 기능이 저하되는 것이다. 그래서 심장을 보호하는 약제를 사용하면 콩팥도 같이 보호되는 개념이다. 장기들끼리 매우 친하다.

당뇨병도 혈관에 당이 쌓여서 생기는 질환이다. 당연히 당뇨병이 심각해지면 혈관으로 만들어진 기관인 심장과 콩팥에도 영향을 미치기 때문에 당뇨병과 심장, 콩팥을 한 번에 관리해야 한다.

▷Question 10. 당뇨병과 신장질환이 밀접한 관계라고는 하지만, 만성콩팥병 환자 가운데 절반 정도는 당뇨병이 없는 환자들이다. 포시가는 당뇨병이 없는 만성콩팥병 환자에서도 유효성을 확인했는데, 이러한 환자들은 어떤 특성이 있는가?

Answer 10. 질환은 그 나라의 경제적 수준과도 밀접한 관계가 있다. 저개발 국가는 아직 사구체신염에 의한 콩팥병 환자가 많다. 경제 수준이 올라갈수록 당뇨병과 콩팥병 환자가 증가한다.

현재 우리나라 말기콩팥병 환자의 원인을 분석해 보면 당뇨병이 49.8%, 고혈압이 20.5% 이상, 사구체신염이 8.5% 정도이고 나머지는 기타로 분석된다. 우리나라가 급속한 경제 발전을 이루면서 체격도 좋아졌지만 당뇨병 환자가 급증했다. 신체의 크기에 따라 콩팥도 적응을 해야 하는데 체구에 비례해 콩팥 크기가 작은 것으로 볼 수 있다. 그래서 당뇨병이나 고혈압이 콩팥을 공격하면 쉽게 망가지는 것으로 분석하고 있다. 

SGLT-2억제제 기전상 공격받는 콩팥을 보호할 수 있다. 실제로, 포시가의 DAPA-CKD와 자디앙(성분명 엠파글리플로진, 베링거인겔하임ㆍ릴리)의 EMPA-KIDNEY 모두 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자를 모두 포함시켜서 임상을 진행했는데, 기전상 당뇨병 유무에 상관없이 콩팥 보호 효과가 있는 것이 명백하고. 실제로 입증했다. 

▷Question 11. 말씀 주신대로 포시가의 DAPA-CKD가 발표된 후 최근에는 자디앙이 EMPA-KIDNEY를 통해 만성콩팥병 환자에서 이점을 확인했다. 두 임상에 차이가 있다고 보시는지 궁금하다.

Answer 11.  사실 기전이 명확하기 때문에 포시가와 자디앙 모두 콩팥 보호 효과는 비슷할 것이라고 예상하고 데이터도 비슷할 거라고 생각한다. 하지만 최근 FDA에서는 각각의 약제에 대해 심혈관계(CV) 안전성을 실제 데이터로 입증하라고 요구한다. 계열 효과(class effect)는 없다는 말로, 각 약제마다 증거(Evidence)를 제출하라는 뜻이다.

EMPA-KIDNEY는 일차 평가지표가 신장질환 진행의 복합성 또는 심혈관계 사망 위험으로  통계적으로 유의함을 입증했다. 하지만 모든 케이스에서 사망 위험이나 심혈관계나 심부전으로 인한 사망 등은 통계적으로 유의한 결과를 입증하지 못하고 임상이 종료됐다. EMPA-KIDNEY는 별도로 하위 분석 등의 추가 데이터가 필요하다.

결과적으로는, DAPA-CKD는 콩팥보호 효과를 위한 임상으로서 1차 평가지표를 충족시키고 2차도 함께 입증한 반면, EMPA-KIDNEY는 1차 평가지표만 충족했다. 현재 상황으로는 포시가가 더 앞서 나가고 있다고 봐야 한다.

▷Question 12.  포시가와 자디앙이 당뇨병과 심부전, 만성콩팥병에서 나란히 긍정적인 결과를 제시하고 있지만, 계열효과로 보기 어렵다는 의견도 있다. 교수님도 같은 의견이신가? 그렇다면 실제 임상현장에서 약제를 선택할 때도 영향이 있을지 궁금하다.

Answer 12. 앞서 말한 것처럼, 최근 FDA에서는 계열 효과(Class effect) 보다는 각 약제의 임상 결과(Evidence base)로 평가하고 있다. 즉, 증거가 기반이 돼야 하고, 의학 관점에서 증거를 입증하지 못하면 믿지 않는다.

이는 허가 사항에 바로 반영되는 것으로 큰 이슈다. 포시가는 DAPA-CKD로 허가 사항에서 필요한 심혈관계 안전성을 실제 데이터로 입증했으며 증거를 제출하는 등 두 가지 모두를 충족시켰지만 EMPA-KIDNEY는 임상의 목적인 1차 평가지표는 충족했지만 심혈관계 안전성 에서는 추가 분석이 필요하다고 본다. 큰 차이가 있다. 

▷Question 13.  두 가지 SGLT-2 억제제가 나란히 신장질환에서 이점을 보여줬지만, 다른 한 편으로는 급성신손상이라는 한계를 가지고 있다. 어떻게 평가해야 하나?

Answer 13.  지금까지 기본 치료제로 사용된 RAAS저해제도 초반에는 사구체여과율이 일시적으로 떨어졌다. 기전자체가 사구체 내의 압력을 낮추는 것이기 때문에 일시적으로 떨어질 수밖에 없는 것이다.

SGLT-2억제제는 그 자체가 나트륨(sodium)과 포도당(glucose)을 소변을 통해 배출하게 하는 기전이다. 이 과정에서 초반에는 사구체 여과율이 떨어진 것처럼 보인다. 하지만 콩팥은 일정 시간이 지나면 새로운 평형을 찾아 수분의 균형을 맞추기 때문에 결국에는 사구체 여과율이 좋아진다. 

SGLT-2억제제 외에 최근에 개발되는 약제들도 초기에는 일시적으로 사구체여과율이 떨어진다. 처음 환자들에게 사용하면 수치상 악화되는 것처럼 보이지만, 기본적으로는 30% 이상 떨어지지 않으면 치료제를 꾸준히 복용하도록 권한다. 만약 30% 이상 악화될 경우에는 이 약 때문인지 다른 약이나 다른 원인이 있는지 찾고 있다. 

그러나 SGLT-2억제제는 12개월에서 18개월 사이에 콩팥 이점을 확인할 수 있기 때문에 대부분의 환자에게 지속적으로 꾸준히 복용할 것으로 권하고 있다.

▷Question 14.  최근 기전이 다른 새로운 치료제들도 등장했다. 마땅한 치료제가 없다던 만성콩팥병에서 무기가 늘었는데, 약제별로 대상 환자가 달라질 것인지 아니면 동일한 환자에서 시너지를 발휘할 것인지 궁금하다.
Answer 14. 최근 나온(만성콩팥병에 유효성을 입증한) 치료제는 SGLT-2억제제, 비스테로이드성 무기질 코르티코이드 수용체 길항제(MRA, Mineralocorticoid Receptor Antagonist), 엔도텔린 수용체 길항제(ERA, Endothelin Receptor Antagonist) 세 가지가 있다. 세 가지 약제에서 단독과 병용요법을 나눠서 임상을 진행하고 있다. 기본적으로 세 가지 약제 모두 기전이 다르기 때문에 시너지가 있을 것으로 기대하고 있다.

 

▶PART 4. 새로운 치료제, 부담없이 사용할 수 있으려면 건강보험 적용돼야

▲ 김성균 총무이사는 "포시가를 비롯해 새로운 치료제를 의사와 환자가 모두 부담없이 자유롭게 사용할 수 있으려면 건강보험이 적용되어야 하는 만큼 관계자와 적극적으로 커뮤니케이션하고 있다"고 전했다.
▲ 김성균 총무이사는 "포시가를 비롯해 새로운 치료제를 의사와 환자가 모두 부담없이 자유롭게 사용할 수 있으려면 건강보험이 적용되어야 하는 만큼 관계자와 적극적으로 커뮤니케이션하고 있다"고 전했다.

SGLT-2 억제제는 심혈관질환 치료의 패러다임을 바꾼 스타틴에 빗대 ‘21세기 스타틴’으로 불리우고 있다. 그만큼 안전하면서도 심혈관질환에서 이점이 뚜렷하다는 의미이다. 

여기에서 더 나아가 SGLT-2 억제제는 혈당, 혈압, 체중 등 다방면에서 긍정적인 효과를 보여주고 있다.

특히 DAPA-CKD 추가 분석에서는 만성콩팥병의 광범위한 단계에서 포시가의 일관된 효과를 재확인했다. 

알부민-크레아티닌비율 및 제2형 당뇨병 유무에 따라 다시 평가한 결과, 모든 그룹에서 포시가 투약군의 1차 평가변수(사구체여과율 50% 이상 감소, 말기신장질환, 신장 또는 심혈관 질환으로 인한 사망) 관련 사건의 빈도가 더 낮았던 것.

나아가 포시가는 비당뇨병 환자의 당뇨병 이환율까지 낮춰준 것으로 확인됐다. 중앙 추적관찰 기간 2.4년 시점에서 비 당뇨병(HbA1c 6.5%이하) 만성콩팥병 환자 중 3.0%가 당뇨병으로 진행, 위약군의 4.7%에 비해 당뇨병 이환율이 38%(HR=0.62) 더 낮았다.

이에 앞서 DAPA-HF 임상에서도 포시가의 당뇨병 억제 효과를 확인한 바 있다. 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자를 대상으로 진행된 이 임상의 하위 분석에서도 비 당뇨병 환자의 당뇨병 이환율도 위약 대비 32%(HR=0.68)를 낮았던 것으로 확인된 것.

이러한 측면에서 보면, ‘21세기 스타틴’란 임상적 근거가 미약한 고가의 건강기능식품들과 비교해 오히려 더 저렴하면서도 임상적 근거가 확실한, 입증된 치료제라는 의미이기도 하다.

▷Question 15.  만성콩팥병을 치료할 수 있는 새로운 무기들이 등장했고 등장하고 있다. 여러 가지 무기 가운데 포시가는 어떤 환자에게 유리한가?

Answer 15. 포시가의 콩팥 혜택을 확인한 DAPA-CKD는 사구체여과율이 25㎖/min/1.73㎡ 이상 75㎖/min/1.73㎡ 이고 알부민뇨증(UACR)이 200㎎/g 이상 5000㎎/g 이하의 환자에게 진행한 임상이다. 이 임상을 근거로 보면, 이런 환자에게는 우선적으로 큰 효과가 입증됐다고 본다.

하지만 최근 하위 분석 데이터가 많이 발표됐는데 단백뇨가 없는 환자에게도 SGLT-2억제제가 효과가 있다는 데이터가 나오고 있기 때문에, 단백뇨와 상관없고, 당뇨병과 유무와 상관없고, 사구체여과율 수치와 상관없이 모두 효과가 있을 것으로 생각한다. 

기전적으로는 실질적으로 콩팥 질환이 있는 모든 환자에게서 다 효과가 있을 것으로 생각한다. 그래서 앞으로 적응증, 허가 사항이 계속 확대될 것으로 기대하고 있다.

포시가는 DAPA-CKD에서 약 40% 정도의 콩팥 보호 효과를 입증했다. 엄청 대단한 수치이다. 내년 3월에 진행되는 대한신장내과 춘계학술대회 전에 치료지침을 업데이트할 예정인데, 당연히 SGLT-2억제제, 즉 포시가는 첫번째 치료제(first line)로 권고될 것이다. 

▷Question 16.  최근 주요 학회에서 동반질환이 있는 경우 그에 대한 효과를 입증한 치료제를 사용할 것을 권고하고 있다. 이러한 측면에서 앞으로 만성콩팥병 치료는 어떻게 달라질 것으로 생각하는가?

Answer 16. 이미 많이 달라졌지만 더 많이 달라질 것으로 생각한다. SGLT-2억제제 중 포시가가  유일하게 (만성콩팥병에) 허가를 받았지만 아직 보험 적용이 안된다. 그럼에도 종합병원에서는 많이 처방하고 있다. 결과가 너무 뚜렷하게 좋기 때문이다.

포시가는 현재 700원 정도이고 30일을 비급여로 복용한다고 해도 흔히 복용하는 건강기능식품보다 저렴하다. 하지만 효과는 뚜렷하다. 그래서 환자에게 영양제와 같은 건강기능식품보다는 데이터로 효과가 입증된 포시가를 복용하라고 권하고 있다.

▷Question 17.  이제 만성콩팥병에 사용할 수 있는 무기들이 생겼다. 대한신장학회에서는 어떤 계획을 가지고 있는가?

Answer 17. 대한신장학회는 콩팥질환과 연계된 당뇨병과 심장 질환을 진료하는 학과와 연계해서 콩팥검사를 확대할 수 있도록 캠페인을 진행하고 있다. 아울러 연구재단을 별도로 만들어서 환자 교육과 상담을 할 수 있는 창구를 마련해 질환에 대한 인식을 바꾸는 노력을 하고 있다.

특히, 포시가를 비롯해 새로운 치료제를 의사와 환자가 모두 부담없이 자유롭게 사용할 수 있으려면 건강보험이 적용되어야 하는 만큼 관계자와 적극적으로 커뮤니케이션하고 있다.

 


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