[의약뉴스]

SGLT-2 억제제들이 심부전 치료의 패러다임 전환을 독촉하고 있다. 

불과 2년 사이 심박출량 감소 심부전(HFrEF)에 이어 심박출량 경도 감소 심부전(HFmrEF)을 포함한 심박출량 보존 심부전(HFpEF)으로, 최근에는 심박출량 개선 심부전(HFimpEF)에 이르기까지 모든 스펙트럼에 걸쳐 일관된 혜택을 입증하며 심부전에서 심박출량의 가치를 희석하고 있는 것.

연이어 쏟아지는 대규모 임상데이터에 학계에서도 분주하게 움직이고 있다. 심부전의 위험이 날로 증가하는 가운데 보다 조기에 심부전 악화 위험을 예방할 수 있는 길이 열린 만큼, 실제 진료 현장에서 이를 활용할 수 있도록 발빠르게 가이드라인 개정에 나섰다.

지난 4월에는 미국심장학회(ACC)와 미국심장협회(AHA), 미국심부전협회(HFSA)가 심부전 전단계(Pre-HF)에서부터 적극적인 치료를 강조하며, 증상이 없더라도 심혈관 질환이 있거나 위험이 높은 제2형 당뇨병 환자에게는 SGLT-2 억제제를 고려하도록 가이드라인을 개정했다.

이와 함께 심박출량 경도 감소 심부전을 포함한 심박출량 보존 심부전에서 SGLT-2 억제제의 권고등급을 심부전 치료제 가운데 가장 높은 Class 2로 제시했다.

한 발 더 나아가 대한심부전학회는 지난 7월, 심부전 진료지침을 전면 개정하면서 심박출량 보존 심부전에서 SGLT-2 억제제의 권고등급을 Class 1으로 제시, 패러다임 변화를 더욱 적극적으로 수용했다.

이 가운데 최근 서울 그랜드인터콘티넨탈 파르나스 호텔에서 개최된 대한심부전학회 연례 학술회의, Heart Failure Seoul 2022에는 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진, 베링거인겔하임ㆍ릴리)의 심부전 관련 임상연구(EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved)에 참여한 미국 베일러 스콧 & 화이트 연구소 자베드 버틀러 회장(미시시피 잭슨주립대)이 참석, 최신 지견을 공유해 주목을 받았다.

이에 의약뉴스는 Heart Failure Seoul 2022 현장에서 자베드 버틀러 교수와 대한심부전학회 강석민 회장(연세대학교 의과대학)을 만나 심부전 치료에 있어 SGLT-2 억제제의 가치를 조명했다.

 

◇심부전 유병률 및 발생률 증가, 전 세계적 추세

국내외 심부전 진료지침에서 최근 SGLT-2 억제제들이 내놓은 임상 연구 결과들을 적극적으로 수용한 것은 그만큼 심부전에 있어 미충족 의료수요(Unmet Needs)가 상당했다는 의미이기도 하지만, 가파르게 증가하고 있는 심부전 유병률과도 무관하지 않다.

대한심부전학회 진료지침에 따르면, 심부전의 유병률은 전세계적으로 빠르게 증가하고 있다. 

실례로 미국의 경우 2010년에서 2030년 사이 심부전 환자가 약 46% 증가할 것으로 전망하고 있으며, 우리나라 역시 심부전의 보통유병률이 2002년 0.77%에서 2018년 2.24%로 3배가 늘었다.

뿐만 아니라 심부전은 생존율이 극히 낮은 일부 암종을 제외하면 대부분의 암보다 사망 위험이 더 높은 질환이기도 하다.

이에 심장학 전문가들은 입을 모아 심부전이 고령화 시대 심각한 보건 이슈 중 하나가 될 것이라 경고하고 있다.

이와 관련 자베드 버틀러 교수는 “전 세계적으로 심부전 유병률 및 발생률이 모두 증가하고 있는 상황”이라면서 세 가지 이유를 들었다.

먼저 그는 “심부전 유병률과 발생률이 증가하는 3가지 이유 중 첫 번째는 인구 고령화”라며 “과거에 비해 판막성 심장질환, 허혈성 심장질환, 심부전과 같은 심장 관련 질환들을 잘 치료하다 보니 수명이 늘어나고 심부전을 보유한 환자들도 증가하고 있다”고 설명했다.

이어 “두 번째는 당뇨병, 비만, 고혈압 등 심부전과 관련 위험 인자들이 늘어나고 있다는 점이며,  세 번째는 오래전부터 노화의 증상으로만 여겨졌던 심박출률 보존 심부전에 대한 인식이 높아지면서 채혈 검사, 영상 검사 등 진단이 활발하게 이루어지고 있다는 점”이라고 꼽았다.

다만 “심박출률 보존 심부전의 발생률이 실제로 증가 추세인지, 아니면 과거에 비해 검사율이 증가함에 따라 진단율도 증가하고 있는 상황인지는 구분하기 어렵다”면서도 “그러나 이 세 가지 요인이 복합적으로 작용해 심부전이 증가하고 있는 상황”이라고 분석했다.

또한 강석민 회장은 “우리나라 역시 이미 고령화 사회에 접어들어 해외와 비슷한 상황”이라면서 “그러나 해외만큼 심부전에 대한 인지도가 높지는 않다”고 지적했다. 

이어 “심부전 유병률이 증가한 이유 중 하나는 의료기술의 발달로 급성 심근경색, 판막 질환 환자들의 수명이 증가한 것”이라며 “이 환자들의 경우 결국 심부전 환자가 될 확률이 높다”고 강조했다.

나아가 “대한심부전학회의 2020 팩트 시트에서 국내 심부전 유병률은 2018년 기준 2.24% 정도로, 우리나라 인구를 대입해보면 약 100만 명 이상의 심부전 환자가 있다고 볼 수 있다”며 “그러나 아직까지 진단되지 않은 환자가 많기 때문에 실제 심부전 환자는 더 많을 것으로 예상된다”고 밝혔다.

 

◇심박출량 모든 스펙트럼을 아우르는 SGLT-2 억제제의 이득, 심부전 전단계부터 활용해야

심부전 환자가 가파르게 증가하고 이로 인한 사회ㆍ경제적 부담이 늘어나면서 보다 조기에 적극적으로 개입해 예후를 개선해야 한다는 목소리가 커지기 시작했다.

그러나 심박출량 감소 심부전을 넘어 상대적으로 위험이 덜한 심박출량 보존 심부전에서는 임상 연구를 통해 치료 이득을 입증한 치료제가 없어 조기 개입을 현실화하기가 어려웠다.

이 가운데 지난 2015년 등장한 ARNI 제제, 엔트레스토(성분명 발사르탄/사쿠비트릴, 노바티스)가 심박출량 감소 심부전에서 이전 세대의 심부전 치료제들보다 개선된 치료 효과를 보여주면서 심박출량 보존 심부전에서도 성과를 낼 것이란 기대를 모았다.

하지만, 기대와는 달리 심박출량 보존 심부전 환자를 대상으로 진행한 임상 연구에서 1차 목표 달성에 실패, 진전을 이루지 못했다.

그나마 심박출량 보존 심부전 환자 중 일부 환자, 이른바 심박출량 경도 감소 심부전 환자에서 가능성을 제시하면서 이들을 조기 치료의 영역으로 이끌었다.

엔트레스토가 심박출량 보존 심부전에서 고배를 마신 이후로는 SGLT-2 억제제들이 전면에 나서기 시작했다.

2019년 포시가(성분명 다파글리플로진, 아스트라제네카)의 DAPA-HF 연구로 심박출량 감소 심부전을 정복한 데 이어 2021년 자디앙이 EMPEROR-Preserved를 통해 난공불락의 영역이었던 심박출량 보전 심부전까지 넘어선 것.

나아가 최근에는 포시가가 다시 한 번 심박출량 보전 심부전 환자 대상 임상 연구에 성공, SGLT-2 억제제에 대한 신뢰를 강화했다.

이에 따라 SGLT-2 억제제는 역사상 최초로 심박출량의 전 스펙트럼을 아우르는 심부전 치료제가 됐다.

한 발 더 나아가 자베드 버틀러 교수는 SGLT-2 억제제를 심박출량이란 고정관념을 넘어 심부전 전단계에서부터 적극적으로 활용해야 한다고 역설했다.

그는 “심부전 전 영역을 논할 때 일반적으로 심박출률 감소 심부전부터 심박출률 보존 심부전까지의 스펙트럼을 이야기하지만 이를 심부전 예방 단계까지 확대해서 이야기하고 싶다”면서 “자디앙은 제2형 당뇨병을 보유한 환자들에서도 새로운 심부전이 발생하는 상대적 위험을 30~35% 감소시키는 데이터를 이미 입증한 바 있기 때문에 당뇨병이나 만성신질환(CKD)을 보유한 환자의 경우 자디앙과 같은 SGLT-2 억제제로 치료를 시작할 수 있는 가장 적기는 ‘심부전이 발생하기 전 단계’라고 말할 수 있다”고 강조했다.

특히 그는 “자디앙은 심부전 치료제 전반적인 역사에서 두 번의 획을 그었다고 볼 수 있다”면서 “첫 번째로 2015년에 발표된 EMPA-REG OUTCOME 연구 결과를 통해 최초로 당뇨병 환자들의 심혈관계 사망률을 감소시키는 데이터를 입증했으며, 두 번째로 심박출률 보존 심부전 영역의 치료제가 전무했던 상황에서 EMPEROR-Preserved 연구를 통해 최초로 임상적 유효성을 입증해냈다는 점에서 상당한 의미가 있다”고 평가했다. 

뿐만 아니라 “심박출률 보존 심부전 영역에서 심부전으로 인한 입원과 심혈관계 사망의 상대적 위험을 21% 감소시키고, 심부전으로 인한 모든 입원(첫 입원과 반복적인 입원)의 상대적 위험을 27% 감소시키는 자디앙의 치료 혜택은 임상적으로 유의미했다”며 “이러한 결과는 단순히 통계적인 측면뿐만 아니라 환자를 진료하는 현장에서도 체감할 수 있는 결과”라고 의미를 부여했다.

이에 “심박출률이 환자의 심부전 종류나 그에 따른 치료법을 구분하는데 앞으로도 주요 지표가 될 것이라고 생각하지만, 적어도 SGLT-2 억제제 사용에 있어서는 심박출률이 큰 의미를 갖지 않는다”며 “환자의 심박출률에 상관없이 SGLT-2 억제제를 사용할 수 있게 됐다는 점에서 큰 의미가 있다”고 역설했다.

무엇보다 SGLT-2 억제제는 기존의 심부전 치료제들과 달리 신경호르몬 활성화에 의존하지 않기 때문에 심박출량과 상관없이 효과를 보여줄 수 있다는 것이 버틀러 교수의 설명이다.

그는“심부전이 발생 후 악화되는 과정에서 여러 경로가(pathway)가 영향을 미친다”면서 “이에 1980년대부터 이후 약 30년 동안은 전통적으로 신경호르몬적 접근(neurohormonal access)에 초점을 맞춘 치료제, 이를 테면 ACE 억제제, 베타차단제, MRA 등을 사용했다”고 소개했다. 

이어 “2000년 이후 심박출량 보존 심부전에 신경을 쓰게 되면서 심박출량 감소 심부전에 사용했던 약제들을 적용했다”면서 “그러나 심박출량 보존 심부전에서는  신경호르몬의 활성화(neurohormonal activation)가 크게 영향을 주지 않기 때문에 비교적 정상 범위의 심박출률을 유지하고 있는 심부전 환자들에게 이처럼 신경호르몬 활성도를 조절할 수 있는 약물을 사용하는 것이 큰 효과를 발휘하지 못했다”고 지적했다.

반면 “SGLT-2 억제제의 경우 신경호르몬 활성화에 의존하지 않으면서 심장이나 신장, 혈관 등에 작용해 효과를 발휘하는 치료제”라며 “따라서 심박출량 보존 심부전 치료뿐만 아니라 심박출량 감소 심부전이나 심박출량 보존 심부전의 예방과 치료에 모두 효과를 보일 수 있다는 주장은 타당해 보인다”고 평가했다.

나아가 강석민 회장은 “과거에는 심부전을 신경호르몬(neurohormonal)이나 심장 기능이 떨어져 있는 혈액 관련 질환(hemodynamic disease)이라고만 인식했다”면서 “그러나 심부전이란 질환은 심장 기능이 떨어져 있지만 염증(inflammatory), 대사(metabolic) 등 여러 장기에 영향을 미치는 복합 임상 증후군(complex clinical syndrome)이라는 개념”이라고 강조했다.

이어 “SGLT-2 억제제는 비록 한 가지 분야에서 두드러진 작용 기전은 없지만 여러 심혈관 영역(Cardiovascular continuum) 내, 이를테면 혈관이나 신장, 염증, 사이토카인, 전해질, 섬유증(fibrosis) 등에 긍정적인 영향을 미치기 때문에 의미 있는 결과를 보인 것 같다”고 분석했다.

 

◇심박출량에 상관없이 일관된 효과, 그러나 계열 효과라 평가하긴 어렵다

최근 10년 사이 엔트레스토와 자디앙 포시가가 나란히 심박출량 보존 심부전 환자를 대상으로 진행한 3건의 임상연구는 비슷한 흐름 속에서도 조금씩 다른 결과를 도출했다.

ARNI 제제인 엔트레스토는 대조군을 발사르탄으로 설정해 PARAGON-HF 임상을 진행했으나, 전체 심박출량 보존 환자에서는 통계적으로 의미있는 차이를 보여주지 못하며 1차 목표 달성에 실패했다.

그럼에도 불구하고 하위 분석을 통해 심박출량 경도 감소 심부전 환자에서 일부 이득을 확인하면서 제한적으로 적응증을 확보했다.

이어 공개된 자디앙의 EMPEROR-Preserved 연구는 위약을 대조군으로 임상을 진행, 전체 심박출량 보존 심부전 환자에서 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관질환의 위험을 통계적으로 의미있게 줄여 사상 최초로 심박출량 보존 심부전 치료제가 됐다.

다만, 이 연구에서도 심박출량 보존 정도에 따라 자디앙의 이득이 변화하는 양상이 뚜렷하게 나타났다. 

엔트레스토와 달리 1차 목표 달성에는 성공했으나 자디앙 역시 심박출량 경도 감소 심부전 환자에서 상대적으로 더 큰 이득이 확인된 것.

심박출량 보존 정도에 따라 효과의 크기가 변화하는 양상은 유사했지만, 국내외 진료지침은 1차 목표 달성에 성공한 SGLT-2 억제제에 권고등급을 더 높게 제시하며 무게를 실었다.

이어 가장 최근에 발표된 포시가의 DELIVER 연구도 심박출량과 무관하게 SGLT-2 억제제의 임상적 이득을 재확인하며 이 같은 진료지침에 힘을 보탰다.

다만, DELIVER 연구 역시 앞선 PARAGON-HF나 EMPEROR-Preseved와는 또다른 양상을 보여 눈길을 끌었다. 

앞선 두 연구와 달리 심박출량 경도 감소 심부전 환자에서의 이득이 심박출량 보존량이 많은(60% 이상인) 환자보다 상대적으로 더 작은 양상을 보인 것.

그러나 두 가지 SGLT-2 억제제에서 나타난 이 같은 양상을 약제의 차이로 평가하기는 어렵다는 것이 두 전문가의 지적이다. 두 약제 모두 심박출량 전 영역에서 일관된 효과를 보여주는 것으로 해석해야 한다는 것.

먼저 자베드 버틀러 교수는 “(EMPEROR-Preserved 연구의) 1차 평가변수를 보면 여러 심박출률 범위에 따라 차이가 있다고 보기 어렵고, 2차 평가변수에서만 심박출률이 65~70%인 그룹에서 다소 효과가 떨어진다”면서 “그러나 70% 이상에서는 효과가 다시 높아지기 때문에 서브그룹 데이터를 분석하는 과정에서 발생한 노이즈라고 볼 수밖에 없다”고 지적했다. 

그 이유로 “생물학적인 기전이나 작용 원리 등을 고려해도 65~70% 사이에선 떨어졌던 효과가 70% 이상에서 다시 높아지는 것에 대한 타당한 설명을 하기 어렵기 때문”이라며 “포시가와 자디앙 임상연구의 각 트렌드 라인(Trend-line)을 보면 상반되는 데이터처럼 보이지만 전체 데이터를 종합적으로 분석해보면 유의미한 차이를 나타내는 명확한 시그널이라고 보기 어렵다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “메타 분석으로 이 데이터들을 포괄적으로 보면 전체 심박출률 스펙트럼에서 상당히 일관성 있는 효과가 나타난다고 볼 수 있다”며 “EMPEROR-Reduced나 EMPEROR-Preserved 연구를 통합 분석한 결과를 보면 일관성이 있는 우수한 데이터가 나온다고 평가할 수 있다”고 설명했다.

강석민 교수 역시 “서브그룹 분석이기 때문에 이러한 결과를 어떻게 받아들일지에 대해 큰 의미는 없다”고 평가했다.

그럼에도 불구하고 두 약제의 임상데이터를 모든 SGLT-2 억제제로 확대 해석하는 것은 옳지 않다는 지적이다.

버틀러 교수는 “현재로선 (SGLT-2 억제제의 심부전 데이터를) 계열 효과라고 보기 어렵다”면서 “물론 심박출량 감소 심부전과 심박출량 보존 심부전에 대한 임상연구가 진행된 두 약제의 연구 결과가 일맥상통했지만, 과거 계열 효과를 기대했다가 예상과 다른 결과가 나왔던 사례들이 많았기 때문에 의사로서 계열 효과를 기대하며 처방을 하기엔 어려움이 있다”고 지적했다.

예를 들어 “베타 차단제를 심부전 치료제로 사용하는 경우, 카르베딜롤(Carvedilol), 메토프롤롤(Metoprolol), 비소프롤롤(Bisoprolol)과 같은 3가지 제재는 어느 정도 유의미한 계열 효과를 보였지만, 베탁솔롤(betaxolol)이나 네비보롤(nebivolol)의 경우에는 같은 베타 차단제임에도 불구하고 효과를 보여주지 못했다”면서 “따라서 베타 차단제라고 해서 다 같은 베타 차단제가 아니라는 사례를 이미 보았다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “당뇨병 치료제인 DPP-4 억제제 중 삭사글립틴(Saxagliptin)은 심부전 관련 위험을 높이는 것으로 알려져 있고, 알로글립틴(Alogliptin) 역시 전혀 다른 방향으로 결과가 나오고 있다”면서 “반면 시타글립틴(Sitagliptin)이나 리나글립틴(Linagliptin)의 경우 관련 리스크가 없는 것으로 알려져 있는데, 이와 같은 사례를 통해 같은 계열의 치료제라고 해도 동일시하기는 어렵다는 사례를 이미 경험했다”고 밝혔다.

이에 “SGLT-2 억제제의 경우에도 심부전 관련 데이터가 입증된 두 제재 외의 모든 SGLT-2 억제제까지 동일선상으로 생각하기엔 시기상조”라며 “따라서 우선 데이터가 나와있는 SGLT-2 억제제로 한정해서 치료에 사용하는 것이 적합하다”고 역설했다.

 

◇SGLT-2 억제제, 심박출량 보존 심부전에 Class 1이 마땅

지난해 자디앙이 심박출량 보존 심부전에서 역사상 처음으로 임상적 이득을 입증한 EMPEROR-Preserved 연구를 공개할 당시, 유럽심장학회(ESC 2021)에서는 찬사가 쏟아졌지만, 학회측에는 다소 당혹스러운 상황이 연출됐다.

심부전 진료지침을 마련하는 과정에서 EMPEROR-Preserved 연구 결과를 반영하지 못해 심박출량 보존 심부전 카테고리에 “현재까지 심박출량 보존 심부전환자에서 사망률과 질병률을 설득력 있게 감소시키는 치료법은 나타나지 않았다”고 명시한 것.

심지어 이 진료지침을 발표한 후 불과 8시간 만에 같은 자리에서 EMPEROR-Preserved 연구 결과를 공개, 멋쩍은 상황을 연출하고 말았다.

어긋난 시기로 인해 가이드라인에 반영하지 못했던 유럽심장학회와는 달리 미국심장학회와 미국심장협회, 미국심부전협회는 지난 4월, SGLT-2 억제제를 심박출량 보전 심부전 치료제로 명시했으며, 특히 심박출량 경도 감소 심부전에서는 심부전 치료제 중 가장 높은 Class 2로 권고했다.

대한심부전학회는 여기에서 한 발 더 나아가 지난 7월, 심박출량 경도 감소 심부전에서 SGLT-2 억제제의 권고등급을 Class 1으로 제시했다.

뿐만 아니라 당뇨병이 있는 경우에는 심부전이 동반된 환자는 물론, 이미 심혈관계 질환이 있거나 발생위험이 높은 경우라면 심부전이 없더라도 SGLT-2 억제제를 사용하도록 Class 1으로 권고했다.

일반적으로 우리나라의 진료지침의 주로 해외 가이드라인을 따라가거나 그보다 소극적으로 수용하는 경우가 많지만, 대한심부전학회는 오히려 보다 적극적으로 SGLT-2 억제제에 신뢰를 보낸 것.

이와 관련, 강석민 회장은 “한국은 유럽이나 미국처럼 대규모 RCT 연구(large randomized clinical trial)를 할 수 있는 여건이 부족하기 때문에 그동안은 여러 해외 임상 연구들을 수용, 개작하는 방향으로 가이드라인을 채택했다”고 전했다.

그러나 “8월 유럽심장학회에서 포시가의 DELIVER 연구가 발표되기 전 이미 탑라인(top-line) 결과는 알고 있었고, 결과에 대해 어느 정도 분석하고 예측이 가능했다”면서 “미국 가이드라인도 4가지 약물 계열을 권고하는 도전적인 결정을 내렸고, 이는 결국 심부전 환자들은 권고되는 수준의 약물로 빨리 치료를 시작하라는 의미”라고 진료지침 개정 전의 상황을 설명했다.

이에 “7월 22일 심부전 가이드라인을 발표하지 전까지 여러 약제의 근거 수준(Level of Evidence)을 결정하기까지 여러 편집 위원들이 투표도 하고, 많은 토론을 거쳤다”면서 “앞으로 국내 심부전 환자들의 유병률이 빠르게 증가할 것을 고려했을 때 좋은 약제를 가능한 빨리 도전적으로 권고하는 게 타당하다는 의견이 우세했다”고 해외 가이드라인보다 공격적으로 SGLT-2 억제제의 근거수준을 제시한 배경을 밝혔다.

나아가 “이번에 발표된 DELIVER 임상연구와 EMPEROR-Preserved 임상 연구 등을 고려했을 때 미국이나 유럽 가이드라인도 심박출량 보존 심부전 영역에서 SGLT-2 억제제를 Class 1으로 업데이트 할 것”이라고 전망했다.

자베드 버틀러 교수 역시 강석민 회장의 의견에 공감했다. 미국에서는 다소 보수적으로 권고수준을 책정했지만, 대한심부전학회의 진료지침이 보다 타당하다는 의견이다.

그는 “미국 심부전 가이드라인 개정에서 심박출량 보존 심부전에 대한 권고 사항이 업데이트 되기 전까지는 이 영역에서 별다른 치료 권고 사항 자체가 없던 상황이었다”면서 “이뇨제를 사용해 울혈을 치료하거나 동반 질환에 대한 접근을 다루는 정도였다”고 전했다. 

또한 “EMPEROR-Preserved의 임상 결과가 유럽 가이드라인이 개정된 이후에 발표됐기 때문에 유럽 가이드라인에는 아직까지 권고 사항들이 반영되지 못했다”고 설명했다.

이에 “EMPEROR-Preserved의 연구 결과를 기반으로 처음으로 개정을 시도할 수 있었던 주요 가이드라인이 미국 가이드라인이었고, 또 연구 결과 자체가 상당히 설득력이 있었기 때문에 권고 사항을 변경할 수 있었다”고 밝혔다.

다만 “미국의 경우 가이드라인을 변경할 대 Class 1의 권고를 결정하기 위해선 관련 연구가 최소 2개 이상이어야 한다는 원칙이 있다”며 “개정 당시 EMPEROR-Preserved 연구 하나였기 때문에 SGLT-2 억제제에 Class 1이라는 권고 사항을 내리지 못했다”고 부연했다.

그럼에도 불구하고 그는 “미국 가이드라인이 심박출량 보존 심부전 영역에서 구체적인 치료 권고 사항을 제시한 첫 번째 케이스 라는 점에서 의미가 있다”고 평가했다.

나아가 “한국의 경우 심박출량 보존 심부전 영역에서 SGLT-2 억제제에 Class 1에 해당하는 권고 사항을 발표했는데 이는 미국의 권고 수준보다 더 타당하고 앞선 결정이라 생각한다”며 “계속해서 관련 데이터들이 나오고 있기 때문에 추후 유럽과 미국 가이드라인 역시 한국 가이드라인과 유사한 형태로 업데이트 될 것”이라고 전망했다.

 

◇신장 보호효과 임증한 자디앙, 심부전 치료제 더 오래 사용할 수 있는 환경 조성

한편, 버틀러 교수는 자디앙이 신사구체여과율(eGFR) 수치가 낮은 환자에서도 임상적 이득을 보여주었다는 하위 분석 역시 상당한 의미가 있다고 평가했다.

실제로 자디앙은 심박출량 감소 심부전 환자를 대상으로 진행한 EMPEROR-Reduced 임상과 심박출량 보존 심부전 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Preserved 임상 모두 eGFR에 따른 하위분석에서 20mL/min/1.73m2에 이르기까지 일관된 효과를 나타냈다.

이와 관련, 버틀러 교수는 “심부전 환자들이 심장 문제로 인한 돌연사 등을 피하더라도 질환이 계속 진행이 되는 경우 만성신장질환이 발생하는 것은 시간 문제”라며 “결국 신장에도 문제가 발생해 타격을 입는 경우가 많다”고 강조했다.

그러나 “지금까지는 신장 관련 문제가 상당히 진행된 환자들에 대한 연구가 많지 않았다”면서 “그런데 자디앙의 경우 eGFR 수치가 20mL/min/1.73m2까지 떨어진 환자들을 대상으로도 효과를 확인했다”고 설명했다.

특히 “과거의 연구보다 보다 광범위한 대상의 환자들을 대상으로 치료 효과와 안전성을 확인했다고 볼 수 있다”면서 “즉, 환자들의 신장 기능이 지속적으로 악화되어 만성신장질환까지 가게 되는 상황을 지연시킬 수 있는 신장 보호 효과를 보여준 치료제”라고 의미를 부여했다.

나아가 “이는 환자들의 예후가 개선된다는 것뿐만 아니라 환자들이 심부전 치료제를 더 오랫동안 사용할 수 있는 여건을 조성해주었다는 점에서도 매우 중요한 의미를 갖는다”면서 “만약 SGLT-2 억제제를 사용했음에도 불구하고 환자가 신장 기능이 계속 악화되어 eGFR이 30mL/min/1.73m2이하로 떨어지면 MRA와 같은 치료제는 사용할 수 없고, 이 정도 수준으로 eGFR 낮은 환자들은 RAAS 억제제도 대부분 사용하지 못하지만, 이러한 환자들에게도 SGLT-2 억제제는 사용할 수 있기 때문에 문제를 어느 정도 해결해 준다고 볼 수 있다”고 부연했다.

◇SGLT-2 억제제, 안전성 뛰어나고 복용 간편해 심부전 치료 ‘병용요법’ 전략에 유리
비록 SGLT-2 억제제가 심부전 영역에서 새역사를 만들며 심박출량의 의미를 희석해가고 있지만, SGLT-2 억제제 하나로 모든 심부전을 다 치료한다는 것은 어불성설이다.

국내외 진료 지침 모두 다양한 심부전 치료제를 환자에 맞게 병합해 사용하도록 권고하고 있으며, SLGT2 억제제의 주요 임상 연구 역시 기존 심부전 치료제에 추가 병용요법으로 진행됐다.

이와 관련, 버틀러 교수는 먼저 “기존에 사용했던 약제를 대신해서 사용한다는 개념이 아닌, SGLT-2 억제제를 추가하는 개념”이라고 강조했다.

보다 구체적으로 “심박출량 감소 심부전의 경우 RAAS 억제제, 베타 차단제, MRA 등 기존에 사용하고 있던 치료제에 SGLT-2 억제제를 함께 사용한다고 보면 된다”면서 “약제의 사용 순서나, 적정 용량 범위 내에서만 사용한다면 용량 자체도 주된 쟁점은 아니다”라고 부연했다

이어 “그보다 약물치료를 최대한 빨리 시작을 하는 것에 중점을 두고 환자의 특징, 이를 테면 혈압, 심장, 신장 상태나 칼륨 수치 등을 감안해 각 환자에게 적합한 순서대로 투약을 시작해, 적어도 3~4주 이내에는 4가지 약물모두 투여를 시작할 수 있도록 하는 데 가장 신경을 쓰고 있다”고 전했다.

다만 “심박출량 보존 심부전의 경우 현재까지 SGLT-2 억제제가 주요 약제로, 앞으로의 데이터를 지켜볼 필요가 있다”고 부연했다.

이처럼 심부전 치료에 있어 국내외 진료지침이 다양한 약제의 병용요법을 강조하고 있는 가운데, 자디앙은 다른 약제와 상호작용이 거의 없고 투약도 간편해 이러한 전략을 실현하기에 유리하다는 것이 버틀러 교수의 설명이다.

특히 그는 “자디앙은 사용법이 매우 간단한 치료제”라며 “용량 조절 없이 한 가지 용량으로 1일 1회 복용 가능하다”고 소개했다. 

또한 “환자가 기존에 투약 혹은 복용 중인 약물 조합이 무엇이었든 대부분의 경우 기존 약물을 조절없이 SGLT2 억제제를 추가할 수 있다”면서 “다만 고령 환자나 혈압이 낮고, 탈수 상태인 환자의 경우 이뇨제 용량을 감량하는 등 조치가 필요하다”고 설명했다.

뿐만 아니라 “SGLT-2 억제제는 저혈당 위험도가 상당히 낮기 때문에 인슐린이나 설포닐우레아 제재를 제외한 다른 당뇨병 제재들을 병용해도 별다른 문제가 없다”며 “환자의 기존 당화혈색소(HbA1c) 수치가 8.5% 정도인 환자, 즉 당화혈색소가 아직 완전히 조절되지 않고 있던 환자의 경우 SGLT-2 억제제를 추가하면 된다”고 강조했다.

이어 “과거에 저혈당 사건이 있었던 환자이거나, 당화혈색소를 이미 낮은 수치로 조절하고 있는 경우에만 인슐린 용량을 낮추거나 설포닐우레아 투여를 중단하면 된다”면서 “그러나 대다수 환자의 경우 약물 조절과 관련해 걱정할 필요는 없다”고 전했다.

나아가 “부작용의 경우에도 생식기 감염이 유일하게 신경을 써야 하는 부분”이라며 “이 경우에는 위생 상태를 신경 쓰거나 발병 시 국소 치료제를 도포해주면 괜찮다”고 밝혔다. 

다만 “당뇨병성 케톤산증 발생 위험이 낮기는 하지만 혹시 환자가 구역질이나 메스꺼움과 같은 증상을 호소하는 경우 환자의 케톤체 수치 체크가 필요하다”며 “이 밖에도 환자가 수술을 앞두고 있거나 설사 등 정상적으로 식음이 어려운 상태일 경우 SGLT-2 억제제를 2~3일 정도 투약을 중단했다가 식이활동이 정상화됐을 때 다시 투약을 시작하면 된다”고 부연했다.

 

◇ARNI에 이은 SGLT-2 억제제의 패러다임 전환, 임상 현장에서도 바뀌어야

그러나 이 같은 장점과 대규모 임상 연구를 통해 확인된 임상적 이득에도 불구하고, 실제 진료환경에서의 변화는 더디다는 것이 버틀러 교수의 지적이다.

ARNI에 비하면 SGLT-2 억제제제는 사용 경험이 더 많아서 상대적으로 수용도가 높지만, 여전히 이상적인 수준에는 이르지 못하고 있다는 것.

버틀러 교수는 “SGLT-2 억제제가 처음엔 당뇨병 치료제로 도입되었다 보니 1차 진료 의사나 특히 당뇨를 많이 치료하는 내분비내과 전문의들이 많이 사용하고 있는 상황이었다”면서 “심장내과 분야에선 아직까지 당뇨병 치료제라는 인식이 남아있다”고 밝혔다. 

이에 “미국심장학회, 미국심장협회 등 심부전 관련 여러 학회에서 SGLT-2 억제제를 ‘훌륭한 당뇨병 치료제이지만 더 나아가 당뇨병 유무와 상관없이 환자들의 심혈관계 위험을 줄일 수 있는 치료제’로 인식되고 사용될 수 있도록 알리는 노력을 하고 있다”고 전했다.

이어 “미국에서 심부전 치료제로서 채택률은 중간 정도라고 볼 수 있다”면서 “ARNI 제제의 경우 처음 도입되었을 때 의료진들이 처방을 시작하기까지 속도가 매우 느렸는데, SGLT-2 억제제로 출시된 약제들은 비록 적응증은 달랐지만 제품이 출시된 지 꽤 긴 시간이 지났고, 처방 경험이 있는 의료진들이 있다 보니 ARNI 제제와 비교해보면 비교적 빠르게 사용량이 증가하고 있다”고 밝혔다. 

그러나 “아직 우리가 바라는 이상적인 수준에는 미치지 못하는 것이 현실”이라며 “앞으로 심장내과에서 사용하는 약제의 패러다임이 바뀌어야 하는 상황”이라고 강조했다.

우리나라 역시 SGLT-2 억제제를 적극적으로 권고하고 있는 가이드라인과는 별개로, 실제 임상현장에서 이를 반영하기에는 해결해야 할 과제가 적지 않다.

이와 관련, 강석민 회장은 “급여 적용 기준과 관련된 부분은 앞으로 더 고민을 많이 해야 하는 부분”이라며 “예를 들어 박출률 수치를 기준으로 급여를 적용한다면 (심박출량 감소 심부전에 급여를 인정받는 다른 계열 치료제의 경우) 표준 이하라는 임의의 기준으로 급여를 적용 받았지만, 심박출률이 정상이라는 기준은 심박출량으로 명확하게 구분할 수 없을 것 같아 아직 더 고민이 필요할 것 같다”고 전했다.

뿐만 아니라 “심박출량 보존 심부전 환자는 여러가지 특성(Phenotype)이 많기 때문에 다양한 환자를 대상으로 SGLT-2 억제제와 관련된 임상 연구가 후속적으로 나와야 될 것 같다”고 밝혔다. 

그 이유로 강 회장은 “SGLT-2 억제제가 모든 심부전 스펙트럼에서 도움이 될 것이란 평가에 대해 다른 의견을 가진 분들도 있을 수 있다”며 “따라서 심부전의 다양한 특성에 SGLT-2 억제제가 얼만큼 효과적인지에 대한 후속 임상연구가 뒷받침이 되어야 한다”고 피력했다.