코로나19가 전세계를 휩쓸면서 7월말까지 5억7천만명이 넘는 이들이 감염되었고 6백4십만명 이상이 희생되었다. 그런데 이런 팬데믹에 버금가는 유병규모와 치사율을 가진 만성질환이 당뇨병이다. 국제당뇨병연맹(IDF)의 당뇨병 백서 ‘IDF DIABETES ATLAS 2021’에 의하면, 전 세계적으로 5억3천7백만 명이 당뇨병을 앓고 있으며 6백7십만명이 이로 인해 사망하였다. 또한 유병률이 현재 속도로 계속 증가한다면, 2045년에는 전 세계적으로 7억 명의 사람들이 당뇨병에 이환될 것으로 예상되었다. 우리가 직면한 코로나19 이상으로 ‘Diabetes Pandemic’에 주목해야 하는 이유이다.
한국의 상황은 어떨까? ‘대한당뇨병학회 팩트 시트 2021’에 따르면 30세 이상 당뇨병 유병률은 16.7%로 6백만명에 달하였다. 이 중 당화혈색소(HbA1c) 6.5% 미만으로 조절되는 경우는 새로운 항당뇨병 약물 사용의 증가에도 불구하고 24.5%로 나타나 여전히 당뇨병 관리가 미흡함을 보여준다. 이것은 약제 이외의 요인, 즉 상담과 교육을 통한 생활습관개선이 중요함을 일깨워 줌과 동시에, 좀 더 효과적이고 안전하며 편의성이 높은 약제의 등장을 반기게 한다.
글루카곤 유사 펩티드-1 수용체작용제(GLP-1 RA)는 췌장의 베타세포 기능을 개선시켜 인슐린 분비를 촉진하고 알파세포로부터 글루카곤 분비를 감소시키며 간에서의 포도당 생성을 억제하여 혈당을 조절한다. 또한 GLP-1 RA는 식욕을 억제하고 지질관리와 체중감소에도 도움이 된다는 된다. 이렇듯 혈당을 조절하는(A1c lowering) 당뇨약을 넘어서, 체중조절(Body weight control)과 콜레스테롤의 관리(Cholesterol management), 식욕 조절(Diet control)에도 도움이 되는 다면적 효과(ABCD)로 인해 GLP-1이 주목받고 있다. 또한 이런 효과의 연장선에서 궁극적으로 심혈관질환을 줄이는 효과도 보고되고 있어, 최근의 권고안에서는 심혈관질환 위험이 높거나 심장합병증이 있는 경우 혈당 조절과 관계없이 GLP-1 RA 또는 SGLT2 억제제를 사용하도록 권고하고 있다.
GLP-1 RA는 이상의 장점에도 불구하고 주사제라는 약점이 있기에 주사 횟수를 줄이는 주1회 제제가 개발되어 사용되고 있다. 그런데 한걸음 더 나아가 경구용 제제가 개발된다면 당뇨인들의 주사제에 대한 두려움을 극복하는데 큰 도움이 될 수 있을 것이다. 펩타이드 호르몬을 경구용으로 개발하는 노력은 인슐린으로부터 시작되었지만 상용화에는 많은 어려움이 있었다. 최근 국내 식약처 허가를 받은 세계 최초의 경구용 제제인 리벨서스를 주목하는 이유가 여기에 있다. 리벨서스는 GLP-1 제제인 세마글루티드에 sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate(SNAC)를 결합하여 경구용으로 개발한 약제로, SNAC은 위장에서의 약제 흡수를 촉진시키는 물질이다. 실제로 GLP-1 RA는 펩타이드 호르몬으로 위산에 의해 분해되기 때문에 흡수가 잘 되지 않아 생체 이용률이 떨어진다. 이런 문제를 해결하기 위해 세마글루티드에 SNAC를 결합해 위에서의 pH를 올려 약제의 해를 막고, 위벽에 잘 달라붙어 위 상피를 통한 흡수를 촉진시킴으로써 GLP-1 RA 주사제에 비견할 만한 효과를 보인 혁신적인 경구약제가 개발된 것이다.
경구용 펩타이드도 성공할 수 있다는 기술을 보여준 리벨서스는 기존 세마글루티드 주사제와 비견할 정도의 효과와 안전성이 확인되었다. 리벨서스는 약 2만여명의 글로벌 2형당뇨병 환자들을 대상으로 17개의 다양한 PIONEER 임상연구를 진행했다. 그 중에서도 PIONNER 2 연구에서 리벨서스 14mg은 26주차 평균 당화혈색소(HbA1c)를 1.3% 감소시켜, SGLT-2 억제제 계열 엠파글리플로진 25mg의 0.9% 감소 대비 우월한 혈당 강하 효과를 보여줬다. 또한, PIONEER 3연구의 26주차 비교에서도 리벨서스 14mg은 당화혈색소를 1.3% 감소시켜 DPP-4 억제제 계열 시타글립틴 100mg의 당화혈색소를 0.8% 감소 대비 우월함을 확인하였다. 이상의 효과는 기존의 어떤 경구용 혈당강하제보다 강력한 효과이며 기존의 GLP-1 주사제에 못하지 않은 결과이다. 체중에 있어서도 PIONEER 임상연구 전반에서 리벨서스 14mg은 3-4kg의 체중감량 효과를 보였다. 또한 GLP-1의 잘 알려진 부작용인 위장관 증상 이외에 이상반응 및 심각한 이상반응, 치료 중단 등의 안전성 프로파일도 비교 약제들과 비슷한 수준이었다.
3,183명을 대상으로 진행된 PIONEER6 연구에서 리벨서스는 혈압과 콜레스테롤 감소에도 긍정적인 영향을 미치며, 18개월의 연구기간동안 심혈관질환을 21% 줄이는 경향을 보였다(사망률은 통계적으로 의미 있게 49% 감소). 그러나 이 연구는 비교적 작은 규모의 심혈관 안전성 연구이므로 현재 진행중인 대규모의 SOUL 연구가 심혈관질환 예방에 대한 분명한 답을 제시할 것이다. 이외에도 리벨서스는 주사제형보다 편의성에서 장점을 가지고 있어 복약 순응도 향상에도 도움이 될 것으로 기대된다.
이와 같은 리벨서스의 임상 연구 결과는 2형당뇨병 치료에 필요한 모든 것을 하나에 담은 “All in one” 약제임을 보여준다. 앞으로 리벨서스는 First in Class(혁신 신약)으로써 기존 당뇨병 치료제의 미충족수요를 충족시키고 새로운 패러다임을 제공해 환자들의 삶의 질 향상에 큰 기여를 할 것으로 기대된다. 또한 리벨서스 개발에 활용된 혁신적 기술은 이후 경구용 인슐린 개발 및 출시에도 적지 않은 영향을 줄 것으로 보인다.
