[의약뉴스] 비소세포폐암에서 면역항암제의 전진이 계속되고 있다.

18일 새벽(한국시간), 유럽종양학회는 가상 기조강연(ESMO Virtual Plenary)을 통해 KEYNOTE-091(PEARLS) 3상 임상의 1차 중간분석 결과를 공개했다.

이 연구는 종양 크기가 4cm이상인 1B기부터 3A까지 조기 비소세포폐암 환자에서 수술 후 보조요법으로 항 PD-1 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙, MSD)의 안전성과 유효성을 평가하고 있다.

앞서 지난해에는 항 PD-L1 면역항암제 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈)이 IMPOWER010 연구의 긍정적인 결과를 토대로 미국FDA로부터 수술 후 보조요법에 대한 적응증을 허가받은 바 있다.

KEYNOTE-091 임상은 완전 절제술을 받은 조기 비소세포폐암 환자들에게 가능한 경우 항암화학 보조요법을 시행한 후 추가 1년간의 키트루다 또는 위약을 투약해 안전성과 유효성을 평가했다.

연구의 1차 평가변수는 전체 환자에서 무질병 생존율(Disease-Free Survival, DFS)과 PD-L1 발현율(TPS) 50% 이상인 환자에서의 무질병 생존율로 설정했다.

또한 2차 평가변수는 PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서의 무질병 생존율, 전체 환자 및 PD-L1 발현율 50% 이상, PD-L1 발현율 1% 이상인 환자에서의 전체 생존율(Overall Survival, OS), 전체 환자에서 폐암 특이 생존율, 안전성 등으로 구성했다.

연구에는 총 1955명이 등록, 1177명이 키트루다군과 위약군에 각각 590명과 587명씩 무작위 배정됐으며, 1차 중간분석은 중앙 추적관찰 35.6개월 시점에 진행됐다.

환자들 가운데 동양인이 약 18% 포함됐으며, EGFR 돌연변이가 있는 환자가 약 6~7%, ALK 변이 환자는 1.2%가 포함됐다.

비편평세포암 환자가 3분의 2에 가까웠고, 1B기 환자는 약 14%, 2기 환자가 56~57%, 3A기 환자는 27~30% 정도를 차지했다.

키트루다 투약 전 항암화학 보조요법을 시행한 환자가 약 86%에 달했으며, PD-L1 발현율은 1% 미만이 약 40%, 1~49%가 약 32%, 50% 이상은 약 28%였다.

분석 당시 키트루다군에서는 580명의 환자 중 300명이 치료를 완료했고, 280명은 치료를 중단했으며, 위약군에서는 381명이 치료를 완료했고, 200명은 치료를 중단했다.

키트루다군에서 치료를 중단한 환자 중 131명은 이상반응으로 인해 치료를 중단했으며, 질병이 진행한 환자는 72명이었다.

반면, 위약군에서는 이상반응으로 치료를 중단한 환자가 28명에 불과했으나, 질병이 진행된 환자가 127명에 달했다.

중간 분석 결과 전체 환자에서 18개월 시점의 무질병 생존율은 키트루다군이 73.4%, 위약군은 64.3%, 무질병 생존기간 중앙값은 53.6개월과 42.0개월로 키트루다군의 질병 발생 또는 사망의 위험이 24% 더 낮았다.(HR=0.76, P=0.0014)

또다른 1차 평가변수인 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서의 무질병 생존율은 18개월 시점에 각각 71.7%와 70.2%로 키트루다군의 질병 발생 또는 사망의 위험이 18% 더 낮았으나, 통계적 유의성은 없었다.(HR=0.82, P=0.14)

18개월 시점의 전체 생존율은 각각 91.7%와 91.3%로 역시 키트루다군의 사망위험이 13% 더 낮았으나 통계적 유의성은 확보하지 못했다.(HR=0.87, P=0.17)

하위 분석에서는 인종이나 전신수행능력(ECOG PS), 흡연력, 병기, PD-L1 발현율, EGFR 변이 여부와 무관하게 키트루다 투약군의 무질병 생존율이 더 높은 것으로 나타났다.

다만, 편평세포암환자나 이전에 항암화학 보조요법을 시행하지 않은 환자에서는 오히려 키트루다 투약군의 무질병 생존율이 더 낮았다.

안전성에 있어서는 키트루다 투약군에서 3등급 이상의 이상반응이나 이로 인한 치료 중단이 더 빈번했지만, 예상을 벗어나지는 않았다는 것이 연구팀의 설명이다.

또한 연구진은 이 연구 결과에 대해 PD-L1 발현율과 무관하게 완전절제술을 받은 1B~3A기 비소세포폐암 환자에서 키트루다가 새로운 보조요법으로 가능성을 보여주는 것이라고 평가했다.  

그럼에도 불구하고, 이 연구 결과는 적지 않은 의문을 남겼다.

특히 키트루다가 그동안 비소세포폐암을 비롯한 주요 암종에서 PD-L1 발현율이 높을수록 기존의 표준요법보다 더 강력한 효과를 보였던 것과는 달리, 이번 연구에서는 오히려 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서 통계적 이득을 보여주지 못했다.

특히 전체 환자군과 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자에서 키트루다의 18개월 시점 무질병 생존율은 73.4%와 71.2%로 PD-L1 발현율이 높은 환자에서 조금 더 낮았던 반면, 위약군의 환자들은 64.3%와 70.2%로 PD-L1 발현율이 높은 환자에서 무질병 생존율이 더 높았다. 

하위분석에서는 PD-L1 바렿ㄴ율과 무관하게 키트루다의 이득이 나타나긴 했지만, PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자들보다 1~49%인 환자들에서 위약과의 차이가 더 두드러졌다.

뿐만 아니라 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자보다는 오히려 1% 미만(음성)인 환자들에서 키트루다의 이득이 더 큰 것으로 나타나는 등 PD-L1 발현 정도와는 일관되지 않은 흐름을 보였다.

반면, 앞서 수술 후 보조요법에 적응증을 획득한 티쎈트릭은 IMPOWER010연구에서 PD-L1 발현율 1% 미만인 환자에게는 통계적 차이를 입증하지 못했으며, PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자에서 50% 미만인 환자보다 더 큰 차이를 보이는 등 PD-L1 발현율에 따른 항 PD-(L)1 면역항암 요법의 전형적인 양상이 그대로 나타났다.

두 가지 연구에서 PD-L1 발현율에 따른 양상이 엇갈리게 나타나면서, 조기 폐암에서 면역항암제 보조요법의 예후 예측인자로서 PD-L1 발현율의 가치를 두고 적지 않은 논쟁이 예상된다.

EGFR 변이에 있어서도 두 연구는 상반된 결과를 나타냈다. IMPOWER010 연구에서는 EGFR 돌연변이가 확인된 환자에서 티쎈트릭 보조요법의 이득이 없는 것으로 나타났으나, KEYNOTE-091 연구에서는 EGFR 변이 양성인 환자에서 훨씬 더 큰 이득이 있는 것으로 집계됐다.

하위 그룹의 규모가 작아서 일관된 경향을 보여주지 못했을 가능성도 있지만, 조기 폐암 환자에서 PD-L1 발현율과 돌연변이의 영향에 대한 추가적인 연구가 필요하다는 평가다.

한편, 이번 연구에 앞서 옵디보(성분명 니볼루맙, 오노ㆍBMS)는 최근 항암화학요법과 병용으로 비소세포폐암 수술 전 보조요법에 허가를 획득, 폐암 치료의 최전선까지 전진했다.

이에 따라 옵디보의 수술 전 보조요법과 수술 후 보조요법에서 허가를 받은 티쎈트릭 및 새롭게 긍정적인 결과를 내놓은 키트루다의 치료 우선 순위를 두고도 다양한 가설이 등장할 것으로 예상된다.