릴리와 이노벤트가 공동 개발하고 있는 PD-1 억제제 계열 면역항암제 신틸리맙(제품명 티비트)와 VEGF 억제제인 베바시주맙(오리지널 제품명 아바스틴) 바이오시밀러 IBI305가 타그리소(성분명 오시머티닙, 아스트라제네카) 치료 실패 환자가 포함된 비소세포폐암 환자의 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)을 연장했다.

유럼임상종양학회는 19일, 싱가폴에서 진행되고 있는 아시아총회(ESMO ASIA) 중 가상 기조강연(Virtual Plenary)을 통해 ORIENT-31 임상의 첫 번째 중간 분석 결과를 공개했다.

이 연구는 이전에 EGFR 억제제로 치료를 받은 경험이 있는 비소세포폐암 환자를 444명을 대상으로 진행하고 있는 다기관, 무작위 대조, 이중 맹검, 3상 임상이다.

연구는 페메트렉시드+시스플라틴 병용요법을 기반으로 신틸리맙과 IBI305를 추가한 4제 요법군과 신틸리맙만을 추가한 3제 요법군을 페메트렉시드+시스플라틴 2제 요법군과 비교하고 있다.

연구에 포함된 환자들은 평균 50대 중후반으로 60%는 남성이었으며, 비흡연자가 70%, 4기 폐암 환자가 97%였다.

EGFR 변이 유형별로는 19del이 각군별로 50~55%, L858R이 37~43%를 차지했으며, 1, 2세대 표적치료제만 사용한 환자가 61~67%, 1, 2세대 표적치료제 이후 3세대 표적치료제까지 사용한 환자가 26~31%, 3세대 표적치료제만 사용한 환자가 5~11%로 집계됐다.

또한 T790M 변이 양성인 환자가 약 27~29%, 음성인 환자는 71~72%, 뇌전이가 있는 환자가 약 36% 였다.

연구의 1차 평가변수는 독립적 영상학 검토위원회가 평가한 무진행 생존기간, 2차 평가변수는 연구자가 평가한 무진행 생존기간과 전체 생존기간(Overall Survival, OS), 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR), 질병조절률(Disease Control Rate, DCR), 반응지속기간(Duration of Response, DoR), 반응이 나타나기까지의 시간(Time To Response, TTR), 안전성 등으로 설정했다.

첫 번째 중간분석에서는 2제 요법군 대비 4제 요법군의 우월성과 3제 요법 대비 4제 요법의 무용성을 평가하기로 했으며, 두 번째 중간분석에서는 2제 요법 대비 4제요법의 우월성을, 최종 분석에서는 3제요법 대비 4제요법의 우월성을 평가하기로 했다.

이 가운데 19일 공개된 중간부석은 중앙 추적관찰 9.8개월 시점의 자료로, 2제 요법 대비 4제 요법의 우월성 범주(α)를 0.0146, 3제 요법 대비 4제 요법의 무효성 범주는 상대위험비(Hazard Ratio, HR) 0.840으로 설정했다.
분석 결과 독립적 검토위원회가 평가한 4제 요법군의 무진행 생존기간 중앙값은 6.9개월, 2제 요법군은 4.3개월로 4제 요법군의 질병 진행 또는 사망의 위험이 2제 요법보다 53.6%(HR=0.464) 감소한 것으로 집계됐으며, P밸류는 0.0001 미만으로 4제 요법의 통계적 우월성이 확인됐다.

하위분석에서는 연령(65세 기준), 성별, 전신수행능력(ECOG PS 0, 1), 뇌전이, 흡연 여부, 이전 EGFR 치료제 치료 횟수 등과 무관하게 4제 요법의 무진행 생존기간 이득이 나타났다.

또한 객관적 반응률도 4제 요법이 43.9%, 2제 요법은 25.2%로 18.7%p의 차이를 보였다.

이외에 독립적 검토위원회가 평가한 3제 요법의 무진행 생존기간은 5.6개월로 4제 요법의 상대 위험비가 0.726으로 집계됐으며, 연구자 평가에서는 4제 요법이 6.9개월, 3제 요법은 5.7개월로 상대위험비가 0.722로 집계돼 사전에 정의한 무효성 범주에 이르지 않았다.

안전성에 있어서는 4제 요법군에서 3등급 이상의 이상반응을 비롯해 심각한 이상반응 발현율이 조금 더 높았으며, 치료 중단이나 면역관련 이상반응 발현율도 더 높게 나타났다.

그럼에도 불구하고 안전성은 전반적으로 받아들일 만한 수준이었으며, 새롭게 발견된 예상밖의 안전성 신호는 나타나지 않았다는 것이 연구진의 설명이다.

이어 연구진은 이 연구 결과가 항암화학 단독요법과 비교해 백금기반 항암화학요법과 PD-1 항체, VEGF 억제제 병용요법의 무진행생존기간 이득을 확인한 첫 번째 무작위, 위약 대조 임상이라고 의미를 부여했다.

한편, 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 EGFR 표적치료제 이후 질병이 진행된 비소세포폐암 환자에서 이 4제 요법이 근거 있는 옵션이 될 것이라고 평가했다.

특히 이 연구가 티쎈트릭(성분명 아테졸리주맙, 로슈)과 아바스틴으로 진행했던 IMPOWER150과 비교해 EGFR 치료 이력의 환자 규모가 더 크고, 이전에 사용한 EGFR 억제제의 종류와 T790M 변이 여부, 뇌전이 여부 등에 따라 구분해 분석했다는 측면에서 의미를 부여했다.

다만, 수치적으로는 IMPOWER150에서 확인된 티씬트릭+아바스틴+카보플라틴+탁솔 4제 요법과 비교해, 신틸리맙+IBI305+시스플라틴+페메트렉시드 4제 요법의 무진행 생존기간 개선폭이 적었는데, 이는 이 ORIENT-31 연구에 참여한 환자 중 30% 정도가 이전에 1, 2세대에 이어 3세대까지 사용하는 등, IMPOWER150보다 이전 치료경험이 많은 환자들로 구성됐고, 또 30%에 가까운 환자가 뇌전이 환자였기 때문일 수 있다고 분석했다.

또한, 2제 요법군에 비해 4제 요법군의 객관적 반응률이 높았지만, 반응 지속기간은 각각 8.3개월과 7.0개월로 차이가 크지 않아 보다 장기적인 관찰이 필요하다고 언급했다.

뿐만 아니라 뇌전이 환자에서도 무진행 생존기간의 이득이 확인됐지만, 추가 분석에서 두개내 반응률과 두개내 무진행 생존율 평가할 필요가 있다고 지적했다.

여기에 더해 T790M 변이 양성으로 최근 3세대 표적치료제를 사용한 환자에서도 4제 요법군의 무진행 생존기간 상대위험비가 0.719로 집계됐지만, 범위에 1을 포함하고 있고(0.432-1.194), 환자의 숫자도 제한적이어서 이러한 환자들에서의 4제 요법 사용에는 주의가 필요하다고 부연했다.

이외에도 IBI305가 배제된 3제요법군과의 데이터와 4제 요법군의 장기 안전성 데이터를 확인할 필요가 있다면서, 끝으로는 4제 요법의 비용도 이슈가 될 것이라고 평가했다.