판상 건선에서 TNF-α 억제제보다 강력한 효과를 입증했던 인터루킨(Interleukin, IL) 17A 억제제들이 건선관절염에서도 TNF-α 억제제와 어깨를 나란히 했다.

지난 8월, TNF-α 억제제와 동일하게 DMARDs(항류마티스제제) 불응 활동성 및 진행성 건선관절염 1차 치료제로 급여 범위가 확대된 것.

특히 건선관절염에서는 피부증상이 동시에 나타나는 경우가 흔한 만큼, TNF-α 억제제보다 피부병변 개선에 강력한 효과를 보이는 IL-17A 억제제의 급여 확대가 환자들의 삶의 질 개선에도 크게 기여할 것이란 평가다.

실제로 IL-17A 억제제들은 건선관절염 환자를 대상으로 진행한 TNF-α억제제와의 직접 비교 임상에서 피부와 관절 증상을 동시에 개선하는 효과가 더 큰 것으로 확인됐다.

뿐만 아니라 IL-17A 중 코센틱스(성분명 세쿠키누맙, 노바티스)는 생물학적 제제 중 최초로 축성 건선관절염 환자를 대상으로 한 3상 임상에서 안전성과 유효성을 입증, 강직척추염의 그늘에 가려진 축성 건선관절염 환자들에게 희망이 되고 있다.

그러나 축성 건선관절염에 대한 강력한 데이터에도 불구하고, 아직까지도 건강보험 급여기준은 이 질환의 특성을 반영하지 못하고 있다는 것이 현장의 목소리다.

축성 건선관절염의 특성을 고려하지 못한 급여기준으로 인해 증상이 유사한 강직척추염으로 치료를 받고 있는 환자들이 적지 않다는 것. 

그나마도 강직척추염에서는 아직까지 IL-17A 억제제의 급여 범위가 TNF-α 억제제 실패 이후로 제한되어 있어, 건선관절염 급여 확대에도 불구하고 축성 건선관절염 환자들은 여전히 사각지대에 놓여있다는 지적이다.

이와 관련, 의약뉴스는 경희대학교병원 류마티스내과 홍승재 교수를 만나 건선관절염과 관련한 코센틱스의 주요 임상 결과와 급여 확대의 의미 및 한계를 조명했다.

 

◇피부 증상과 관절 증상이 더해진 건선관절염, 다양한 양상으로 나타나
건선은 염증이 발생하는 부위에 따라 임상 양상도 다양하게 나타난다. 

과거에는 피부 건선이 먼저 발생한 후 건선관절염으로 발전하는 것으로 생각했지만, 이제는 관절염이 먼저 발생하는 경우에도 건선관절염으로 판단하고 있다는 것이 홍승재 교수의 설명이다.

홍 교수는 “건선관절염의 기본적인 개념은 건선이라는 피부 질환이 있는 환자에서 관절 증상이 나타나는 것을 말한다”면서 “하지만, 실제로는 자가면역질환의 특성상 면역 세포가 다양한 곳을 공격하기 때문에 여러 양상으로 나타난다”고 설명했다.

이어 “GRAPPA(건선과 건선성 관절염 연구 및 평가 그룹)에 따르면, 건선관절염은 척추관절염, 말초관절염, 힘줄이 뼈에 달라붙는 자리에 염증이 생기는 부착부염, 피부 건선, 손발톱 건선, 손발가락이 소시지처럼 붓는 손발가락염 등 6가지 임상 양상으로 나타난다”며 “다시 말해 피부 증상이 주증상인 임상 소견과 관절 증상이 주증상인 임상 소견이 합쳐진 개념”이라고 부연했다.

또한 “건선관절염은 건선이 있는 환자에서 관절 증상이 나타나는 질환을 의미했는데, 시간이 지나면서 관절염은 있지만 건선이 없는 케이스들이 생겨났다”면서 “이러한 환자들을 장기간 추적해보니 결국 나중에는 건선이 나타나 이러한 경우도 건선관절염으로 정의하고 있다”고 밝혔다. 

결국 건선관절염과 건선을 떼어놓고 생각할 수는 없다는 의미로, 건선이 없는 환자라 하더라도 특징적인 소견을 통해 진단이 필요하다는 뜻이다.

이와 관련, 홍 교수는 “건선관절염 환자의 60%는 건선이 먼저 생긴 후 관절염이 따라오며, 15~20%는 건선과 관절염이 동시에 발생하고, 나머지는 관절염이 먼저 생긴 후 건선이 생긴다”면서 “당장 건선이 없더라도 방사선학적으로 X-ray에서 건선관절염의 특징적인 영상 소견이 보이는 경우 건선관절염으로 진단한다”고 설명했다.

이어 “이전에는 건선관절염도 류마티스관절염처럼 여러 관절을 침범하는 형태로 나타나는 다관절형과 한두 개 관절만 아프고 붓는 소수 관절염, 강직척추염처럼 척추를 침범하는 형태, 그리고 급속도로 손발가락 뼈가 파괴되는 절단 관절염 등 여러 형태로 분류했었다”면서 “하지만 너무 복잡하다 보니 ASAS(국제척추관절염학회)가 건선관절염을 축성(axial) 관절염과 말초(peripheral) 관절염으로 나누었다”고 소개했다.

또한 “강직척추염은 주로 축성의 양상으로 나타지만, 건선관절염은 척추 관절염과 말초 관절염의 양상이 모두 나타나는 관절염”이라면서 “그래서 특이하게도 류마티스관절염과 강직척추염을 섞어 놓은 것 같은 특징이 있으며, 어떤 임상 양상이 주되게 나타나는지에 따라 보는 관점이 다를 수 있다”고 부연했다.

◇코센틱스, EXCEED 연구 통해 건선관절염환자 피부ㆍ관절 증상 동시 개선 효과 입증
코센틱스를 비롯한 IL-17A 억제제는 TNF-α 억제제와 비교해 건선의 유발 원인(Th17 세포)에 보다 직접적으로 작용하기 때문에 건선에서 보다 강력한 효과를 보여주고 있다.

다만, 관절염에 대한 효과에 있어서는 의문 부호가 있었다. 이에 IL-17A 억제제는 건선관절염 관련 임상에서 안전한 길을 선택했다.

핵심 평가변수를 TNF-α 억제제대비 우월성을 입증한 피부 증상을 기준으로 관절 증상을 더해 복합평가변수로 구성한 것. 

이 가운데 코센틱스는 조금 더 과감한 선택을 감행했다. 피부와 관절의 복합평가변수를 2차 평가변수로 미루고 관절 증상만으로 1차 평가변수를 설정, TNF-α 억제제의 대표 주자인 휴미라(성분명 아달리무맙, 애브비)에 도전장을 던졌다.

이에 대해 홍 교수는 “굉장히 용감한 도전이라 생각한다”면서 “아달리무맙과 직접 비교 임상(Head-to-Head) 연구를 진행했고, 이를 이중맹검으로 진행했다는 점에서도 대단하고 도전적인 연구”라고 평가했다.

그러나 아쉽게도 1차 평가변수에서는 수치적으로 조금 더 개선된 경향만을 확인한 채 우월성을 입증하는 데에는 실패했다.

그럼에도 불구하고 2차 평가변수인 피부와 관절의 복합평가변수에서는 우월성을 입증, 건선은 물론 건선관절염에서도 가치를 확인했다.

홍 교수는 “연구에서는 류마티스관절염에서 사용되는 기준인 ACR20(미국류마티스학회가 정한 기준에 따른 관절염 20% 개선)을 차용해 연구를 진행했다”면서 “아달리무맙과의 비열등성을 1차 평가변수로 설정할 수도 있었겠지만 우월성을 평가변수로 설정했고, 이외에 2차 평가변수로 PASI 90(치료 전에 비해 피부에 나타난 건선 증상이 90% 이상 호전된 상태), 관절과 피부의 복합 평가변수인 ACR50(미국류마티스학회가 정한 기준에 따른 관절염 50% 개선) 및 PASI100(치료 전에 비해 피부에 나타난 건선 증상이 100% 호전된 상태) 동시 반응률, 부착부염 완화 등을 설정했다”고 소개했다.

이어 “연구 결과 ACR20에서 아달리무맙은 62%, 코센틱스는 67%가 나왔는데, 아달리무맙은 보통 어떤 약제와 비교해도 ACR20에서 60% 정도 결과가 나온다”면서 “경향(trend)은 분명히 코센틱스가 우수했으나, 통계학적으로는 비슷하게 나왔다”고 설명했다.

하지만 “1차 평가변수의 p value가 약 0.07로, 만약 코센틱스가 69~70% 정도가 나왔다면 우위에 있었을 것”이라며 “n수를 늘렸다면 결과가 달라졌겠지만, 연구 디자인을 중간에 바꾸기는 어려웠을 것”이라고 아쉬움을 전했다.

그럼에도 불구하고 홍 교수는 “아달리무맙과의 비교에서 이러한 결과값이 나온 것은 충분히 우수한 결과라고 생각한다”고 긍정적으로 평가했다.

나아가 “이외에 2차 평가변수인 PASI90과 ACR50 및 PASI100 동시 반응률은 예상대로 코센틱스가 우월한 결과를 보였는데, 피부 건선 개선 효과가 뛰어나니 당연한 결과였다"면서 "부착부염 완화 효과도 좋았다”고 부연했다.

비록 1차 평가변수를 달성하지는 못했지만, 원칙에 따라 직접 비교 임상을 진행해 경향성을 보여주었다는 측면에서 의미가 크다는 평가다.

그는 “처음 기대한 것과 다르게 1차 평가변수는 달성하지 못했지만, 충분히 가치 있는 데이터”라고 강조했다.

이어 “이중맹검으로 52주, 즉 장기간 진행한 연구이기 때문에 임상연구 원칙대로 진행한 진정한 직접 비교 임상 연구”라며 “건선관절염에서 피부 증상이 좋아지고, 부착부염이 좋아지고, 관절염이 좋아지는 순서로 개선되는 것을 EXCEED 연구에서 보여줬다”고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 EXCEED 연구를 통해 코센틱스의 뛰어난 안전성도 재확인했다는 것이 홍 교수의 설명이다.

그는 “가장 염려했던 것이 주사 부위 반응(injection site reaction)이었는데, 주사 부위 반응에서도 코센틱스가 아달리무맙 대비 안전했다”면서 “실제로 환자들에게 코센틱스를 처방해도 주사 부위 반응이 거의 없어, 이러한 측면에서는 굉장히 안전한 약제”라고 밝혔다.

특히 “TNF-α 억제제 같은 경우에는 결핵 위험성이 큰데, IL-17A 억제제는 결핵 위험성이 적다”면서 “8월 1일자로 IL-17A 억제제가 1차 생물학적 제제로 보험 기준이 바뀌면서 잠복 결핵검사에 대한 조건이 붙었는데, 이는 TNF-α 억제제에서 요구하던 것을 그대로 요구하게 된 것으로, 코센틱스는 결핵과 감염의 위험에서 안전한 약제”라고 강조했다.

◇MAXIMISE, 생물학적 제제 최초 축성 건성관절염에 효과 입증
코센틱스는 건선관절염의 한 줄기임에도 불구하고 마땅한 대안이 없어 강직척추염과 동일하게 접근했던 축성 건선관절염에서도 효과를 입증했다.

생물학적 제제 중 최초로 330여명의 축성 건선관절염 환자를 대상으로 52주간 진행한 무작위, 위약대조, 이중맹검 3상 임상 MAXIMISE에서 12주차에 위약보다 두 배 이상 높은 ASAS20(국제척추관절염학회 반응 기준; 최소 20% 이상 개선 및 10개 단위 중 최소 1단위 이상의 절대 개선) 달성률(코센틱스 300mg 63%, 150mg 66% vs 위약 31%)을 기록한 것.

이와 관련, 홍승재 교수는 “MAXIMISE 연구도 건선관절염에서 ‘척추 관절 침범’이 아니라 ‘축성 건선관절염’이라는 개념을 도입한, 굉장히 도전적인 연구”라고 강조했다. 

그 이유로 “이전에는 척추관절염(SpA)을 축성(axial) 관절염과 말초(peripheral) 관절염으로 분류했는데, 척추관절염 자리에 건선관절염을 놓고 ‘축성 건선관절염’, ‘말초 건선관절염’이라는 개념을 도입, 이 가운데 축성 건선관절염에서 효과를 본 것”이라고 가치를 설명했다.
 
이어 “강직척추염의 임상 연구를 그대로 가져와서 시도를 했다”면서 “건선관절염 중 특별히 축성 건선관절염에서 코센틱스의 효과를 본 것으로, 축성 건선관절염에서 진행된 제대로 된 무작위대조임상연구(Randomized Controlled Trials, RCT)라는 점에서 의미 있다”고 평가했다.

무엇보다 건선관절염에서 흔하게 나타나는 축성 건선관절염에서 우수한 효과를 보여 의미가 크다는 평가다.

그는 “강직척추염에서도 코센틱스가 효과가 좋았기 때문에, MAXIMISE 연구 결과도 어느 정도 예상된 결과라고 할 수 있다”면서 “코센틱스가 강직척추염을 대상으로 진행한 MEASURE 연구 데이터와 거의 비슷하게 나왔다”고 소개했다. 

이에 “MAXIMISE 연구는 전체 건선관절염 환자 중 축성 건선관절염 환자에서도 아주 우수한 결과를 보였다는 점에서 가치가 크다”고 평가했다.

뿐만 아니라 “MAXIMISE 연구는 MRI를 통해 객관적인 지표로 확인했는데, 사실 임상연구에서는 비용 문제로 MRI를 사용하기가 어렵다”면서 “그럼에도 Berlin MRI score를 통해 실제 척추와 천장관절에서의 전후 염증 상태를 비교했으며, 코센틱스 사용 12주차에 척추와 천장관절의 염증이 호전된 것을 확인했다”고 소개했다.

MRI 평가가 중요한 이유에 대해서는 “보통 증상 개선을 확인하는 방법은 환자에게 직접 물어보는 것”이라며 “물론 설문지가 객관적이긴 하지만 어느정도 주관이 많이 개입될 수밖에 없다”고 설명했다.

이에 “(MRI를 활용한) MAXIMISE 연구는 증상 호전과 객관적 지표 달성을 모두 입증해낸 연구”라고 역설했다.

 

◇두 가지 용량으로 조절 가능한 코센틱스, 건선관절염에 장점
임상을 통해 입증된 효과 뿐 아니라, 두 가지 용량을 활용할 수 있는 것 또한 건선관절염에 있어 코센틱스의 장점이라는 것이 홍 교수의 설명이다.

현재 코센틱스는 건선에서 300mg, 강직척추염과 건선관절염에서는 150mg과 300mg을 모두 사용할 수 있다.

홍 교수는 “건선관절염에서는 (두 가지 용량이 있는 것이) 특히 장점이 될 수 있다”면서 “1차로 사용할 때는 150mg을 사용하고, TNF-α 억제제에서 스위칭한 경우에는 300mg을 사용하다가 이후에 효과가 좋으면 유지 용량을 줄여서 사용할 수 있다”고 설명했다.

이어 “실제로 건선관절염을 치료하다 보면 어느 정도 효과가 있을 경우 테이퍼링(Tapering)을 하게 되는데, 용량을 줄일 수 없다 보니 투여 기간을 늘리게 된다”면서 “하지만, 반감기 등을 고려했을 때 기간을 늘리는 것보다 용량을 줄이는 것이 옳은 방법이며, 따라서 용량에 대한 옵션이 있다는 것은 코센틱스의 장점”이라고 평가했다.

◇TNF-α 억제제와 동등한 급여기준, 피부질환 고려하면 IL-17A 억제제 먼저 써야
IL-17A 억제제의 급여 확대로 이제 건선관절염에서도 항류마티스제제(DMARDs) 이후 선택 가능한 옵션이 늘었다.

그러나 60%의 환자가 건선을 동반하고, 진단 당시 건선이 없더라도 결국 건선이 이어진다는 것을 감안하면, IL-17A 억제제가 보다 바람직한 선택일 수 있다는 것이 홍 교수의 설명이다.

그 이유로 “건선관절염은 피부 증상과 부착부염, 그리고 관절염이 있는데, TNF-α 억제제도 효과는 있지만 IL-17A 억제제만큼 뛰어난 효과가 있는 것은 아니기 때문”이라며 “관절 증상 개선 효과는 TNF-α 억제제와 IL-17A 억제제가 비슷한데 피부 증상은 IL-17A 억제제가 더 우월한 효과를 보인다”고 설명했다.

이어 “국내외 주요 가이드라인에서도 TNF-α 억제제와 IL-17A 억제제를 전반적으로 동등한 치료제로 보되, 건선이 주되게 나타나면 IL-17A 억제제를 우선적으로 선택하도록 되어 있다”고 부연했다. 

◇산정특례에 있는 축성 건선관절염, 급여 기준에는 없어...합리적 급여기준 마련해야

한편, 홍 교수는 코센틱스가 축성 건선관절염에 효과를 입증한 만큼, 이들이 실제 혜택을 받을 수 있도록 급여 기준도 합리적으로 바뀌어야 한다고 역설했다.

같은 건선관절염 내에서도 축성 건선관절염의 임상양상은 다르게 나타나는데, 현행 급여기준이 이를 고려하지 않고 있어 강직척추염으로 치료를 받고 있는 환자들이 많다는 것.

하지만, 아직까지는 강직척추염에서는 IL-17A 억제제의 급여범위가 2차 치료로 제한되어 있어 동일한 건선관절염임에도 불구하고 축성 건선관절염 환자들은 급여 확대의 혜택을 받지 못하고 있다는 지적이다. 

홍 교수는 “건선관절염 약제의 급여기준은 류마티스관절염의 기준에서 가져왔기 때문에, 생물학적 제제를 쓰려면 3개 이상의 압통관절과 3개 이상의 부종관절이 있어야 하며, 1개월 간격으로 2회 연속 측정한 결과여야 급여를 인정받을 수 있다”고 설명했다.

그러나 “이 기준은 말초관절염에 국한해 적용할 수 있는 것”이라며 “축성 건선관절염자들은 압통 관절과 부종 관절이 3개씩 있지 않기 때문에, 이 기준으로는 결국 생물학적 제제를 사용하지 못한다”고 지적했다. 

나아가 “이로 인해 축성 건선관절염 환자들은 질병 코드를 강직척추염 코드로 넣을 수밖에 없다”며 “하지만 현재 강직척추염에서 IL-17A 억제제는 2차 생물학적 제제로 사용되기 때문에, NSAID(비스테로이드 소염진통제)를 먼저 사용하고, 그 다음 TNF 억제제까지 사용한 후에야 사용할 수 있는 실정”이라고 토로했다.

반면, 건강보험이 적용되는 약제에만 혜택을 받을 수 있는 산정특례기준에는 오히려 축성 건선관절염을 구분하고 있어 아이러니한 상황이 연출되고 있다.

건선관절염은 중증난치질환으로 산정특례 대상으로 지정되어 있어 건강보험이 적용되는 약제라면, 약제비 부담이 10%로 줄어든다. 

이 가운데 건선관절염은 산정특례대상 코드에 3가지 카테고리 총 26개 항목으로 구분해 등록하고 있으며, 축성 건선관절염은 건선척추염(M07.2)으로 등록할 수 있다.

그러나 정작 치료제의 급여기준은 축성 건선관절염을 구분하지 않고 있어 산정특례를 받기 위해 강직척추염으로 등록하고 있는 환자도 적지 않다는 지적이다.

홍 교수는 “지금의 건선관절염 보험 기준은 말초 건선관절염의 기준으로, 축성 건선관절염 환자를 위한 보험 기준은 아직 없다”면서 “현 상황에서 축성 건선관절염 환자들은 강직척추염 질병코드를 사용할 수밖에 없어 IL-17A 억제제의 1차 급여 확대 혜택을 받지 못한다”고 지적했다.

이에 “앞으로는 건선관절염 중 축성 건선관절염 환자들이 IL-17A 억제제의 1차 급여 확대 혜택을 받을 수 있도록 합리적인 보험 기준을 제시해야 한다”면서 “축성 건선관절염 환자를 위한 새로운 보험 기준을 신설하거나, 강직척추염에서 IL-17A 억제제의 급여를 1차 치료로 확대할 필요가 있다”고 역설했다.