‘현재까지 심박출량 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 사망률과 질병률을 설득력 있게 감소시키는 치료법은 나타나지 않았다’

유럽심장학회(Europrean Society of Cardiology, ESC)는 27일(이하 현지시간), 이처럼 단호한 문장으로 작성한 심부전 가이드라인을 발표했다.

그리고는 불과 8시간 만에 이 문장을 뒤엎을 ‘설득력 있는’ 연구 결과를 공개했다. 지난 7월, 1차 목표 달성에 성공했다고 보도돼 화제가 됐던 EMPEROR-Preserved 3상의 전체 데이터를 발표한 것.

학회 발표외 동시에 NEJM(New England Journal of Medicine)에 공개된 이 연구 결과로, 단호했던 가이드라인이 오히려 ‘설득력’을 잃게 됐다.

뿐만 아니라, 논란을 무릅쓰고 애써 구분했던 심박출량 일부 감소 심부전(HFmrEF)도 자칫 짧은 역사를 마무리할 위기에 처했다.

이 연구 중 심박출량 보존 환자와 감소 환자에서 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 보여준 효과의 크기에 차이가 없었을 뿐 아니라, 이 개념(심박출량 일부 감소 심부전)을 만들어 낸 PARAGON-HF에서보다 EMPEROR-Preserved에서 확인된 효과의 크기가 더 컸다는 평가가 애써 만든 경계를 무너뜨리는 분위기다.

나아가 SGLT-2 억제제 중 최초로 심혈관질환 보호 효과를 입증하고도 심부전과 신부전 적응증 주도권 싸움에서는 포시가(성분명 다파글리플로진, 아스트라제네카)에 밀렸지만, 이번 연구를 통해 반격의 계기를 마련했다.

심박출량 감소 심부전 연구(EMPEROR-Reduced)에서는 포시가의 DAPA-HF보다 한 발 늦었지만, 심박출량 보존 심부전에서는 한 발 앞서게 된 것.

포시가는 현재 DELIVER 임상을 통해 심박출량 보존 심부전 환자에서의 가능성을 확인하고 있다.

◇EMPEROR-Preserved, HFpEF에서 최초로 성공적 결과 보고
“Amazing result, Very meaningful result, Congratulation, Very very good news”

EMPEROR-Preserved 3상 결과가 발표된 후 영국의 존 매머레이 교수와 스위스의 프랭크 루치즈카 교수 등 진행자들은 찬사를 쏟아냈다. 그만큼 갈망했던 연구 결과라는 의미다.

EMPEROR-Preserved 3상 임상에는 23개국 622개 기관에서 총 5988명의 증상성 심부전(좌심실 박출량 40% 이상) 환자가 참여했다. 

환자들의 NT-proBNP 농도는 심방세동이 없는 경우 300pg/mL 이상, 심방세동이 있는 경우에는 900pg/mL 이상으로, 심장에 구조적 변화가 있거나 심부전으로 인한 입원 이력이 확인된 경우에만 임상에 참여할 수 있었으며, 당뇨병은 영향을 주지 않았다. 환자들은 평균 72세로 45%는 여성이었고, 평균 심박출량은 54%였다. 

임상에 참여한 환자들은 1대 1로 나뉘어 적절한 치료에 더해 매일 자디앙 10mg 또는 위약을 투약받았다.

연구의 1차 평가변수는 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원으로, 첫 번째 2차 평가변수는 첫 번째 및 재발을 포함한 심부전으로 인한 입원이었고, 두 번째 2차 평가변수는 연구기간 중 신사구체여과율(eGFR)의 감소율이었다.

이번에 발표된 연구 결과는 중앙 추적관찰 26개월 시점의 자료로, 자디앙 투약군에서는 2997명의 환자 중 415명(13.8%)에서, 위약군에서는 2991명 중 511명(17.1%)에서 1차 평가변수와 관련된 사건이 발생했다.

환자인년으로 환산하면, 연간 100명의 환자 중 자디앙 투약군에서는 6.9건, 위약군에서는 8.7건의 1차 평가변수 관련 사건이 발생한 것으로, 자디앙 투약군의 심혈관계 질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 위험이 21% 더 낮았다(HR=0.79, p=0.0003).

이러한 효과는 주로 자디앙 투약군에서 심부전으로 인한 입원 위험이 감소한 것과 관련이 있다는 것이 연구진의 설명이다.

또한, 26개월의 중앙 추적관찰 기간 중 자디앙을 통해 31명을 치료하면, 1차 평가변수 관련 사건 1건을 줄일 수 있었다.

1차 평가변수에서 확인된 효과는 당뇨병 유무나 좌심실 박출량 50% 미만, 50% ~ 60% 미만, 60% 이상 등 모든 하위그룹에서 일관된 경향을 보였다.

2차 평가변수에 있어서는 자디앙에서 심부전으로 인한 입원 환자수가 위약군보다 적었으며, 심부전으로 인한 입원의 위험이 27% 낮았다(HR=0.73, p<0.001).

신사구체여과율의 기저치 대비 감소폭은 자디앙 투약군이 연간 1.25ml/min/1.73㎡, 위약군은 2.62ml/min/1.73㎡,로 자디앙 투약군에서 더 느리게 감소했다.

다만, EMPEROR-Reduced에서 자디앙이 신장 관련 합병증의 위험을 줄인 것과 달리, EMPEROR-Preserved에서는 그렇지 못했던 것으로 나타났다.

그러나 보다 엄격한 기준으로 분석한 결과, 심부전에서 나타나는 양상과 마찬가지로 치료전 심박출량이 신장 합병증에도 영향을 주는 것으로 확인됐다는 것이 두 연구를 통합 분석한 미국 달라스 베일러 대학 밀톤 팩커 교수의 설명이다.

기저치의 심박출량이 클수록 위약과 비교해 자디앙이 제공하는 신장 보호 효과의 크기는 줄어든다는 의미다.

안전성에 있어서는 자다앙 투약군 중 1435명(47.9%), 위약군은 1543명(51.6%)에서 심각한 이상반응이 발생했으며, 이상반응으로 인한 치료 중단은 자디앙 투약군에서 571명(19.1%), 위약군은 551명(18.4%)이 발생했다. 다만 생식기 및 요도 감염과 저혈압은 자디앙 투약군에서 조금 더 흔했다.

이와 관련 연구 결과를 발표한 독일 베를린 샤리테 대학 스테판 앵커 교수는 “자디앙은 당뇨병 유무에 관계 없이 심박출량이 보존된 심부전 환자의 심혈관질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 ‘설득력’ 있게 줄였다”고 의미를 부여했다.

나아가 “자디앙은 현재 치료 옵션이 거의 없는 이러한(심박출량 보존 심부전)  환자들에게 새로운 표준 치료가 될 가능성이 있다”고 강조했다.

◇EMPEROR-Pooled, 심박출량 무관 일관된 효과 확인
이번 학술대회에서는 EMPEROR-Preserved 발표를 계기로, 앞서 심박출량 감소 심부전(HFrEF) 환자에서 긍정적인 결과를 도출했던 EMPEROR-Reduced 연구를 통합 분석한 EMPEROR-Pooled 결과도 공개됐다.

앞서 EMPEROR-Reduced 연구에서도 자디앙은 위약군과 비교해 심박출량 감소 심부전 환자의 심혈관질환으로 인한 사망 또는 심부전으로 인한 사망의 위험을 25%(HR=0.75) 줄인 것으로 보고한 바 있다.

2차 평가변수인 첫 번째 심부전으로 인한 입원의 위험도 31%(HR=0.69) 낮았고, 신사구체 여과율 감소도 느리게 진행돼 신장 관련 합병증의 발생률도 50%(HR=0.50) 적었다.

지난해 ESC 2020에서 이같은 결과를 발표했던 팩커 교수가 이번에는 EMPEROR-Reduced와 EMPEROR-Preserved를 통합 분석했다.

팩커 교수에 따르면, 총 9718명의 환자를 통합 분석한 결과 두 연구에서 자디앙의 심부전으로 인한 입원 위험 감소폭은 모두 30% 정도로 비슷했다.

자디앙이 심부전으로 인한 입원의 위험을 줄이는데 미치는 영향을 심박출량에 따라 분석한 결과, 65% 미만에서는 (심박출량과 무관하게) 유사했으나, 65% 이상에서는 효과가 줄어드는 것으로 나타났다.

그럼에도 불구하고 이른바 심박출량 일부 감소 심부전으로 새롭게 분류된 환자군(심박출량 40~60%)에서의 효과 크기는 이 개념을 가져온 PARAGON-HF에서 엔트레스토(성분명 발사르탄/사쿠비트릴, 노바티스)와 발사르탄의 차이보다 컸다는 것이 팩커 교수의 설명이다.

PARAGON-HF는 심박출량 감소 심부전 환자에서 엔트레스토의 가치를 확인하고자 진행한 연구로, 1차 목표 달성에는 실패했다.

그러나 하위 분석에서 심박출량이 40~60% 정도로 일부 감소한 환자에서는 가치가 있다는 평가가 나왔고, 이에 치료 옵션이 전무한 심박출량 보존 심부전 환자들의 현실을 고려해 이러한 환자에서라도 사용할 수 있도록 환자군을 새롭게 정의해야 한다는 논란을 불러왔다.

나아가 지난해 ESC 2020에서는 임상 설계를 조금 달리한 PARALLAX를 통해 다시 한 번 심박출량 일부 감소 심부전 환자에서 엔트레스토의 이득을 확인했다.

그 결과 유럽심장학회에서는 심부전 가이드라인에 심박출량 일부 감소 심부전을 구분하기에 이르렀다.

하지만 엔트레스토의 권고등급은 2a에 그쳤고, 엔트레스토 외에 ACE 억제제와 ARB, 베타차단제, 염류코르티코이드 길항제(MRA) 등의 권고등급도 차이가 없었다.

이에 대해 팩커 교수는 “이 연구는 현재 사용 가능한 치료제로는 효과를 볼 수 없었던 많은 환자들을 포함해, 심박출량이 보존된 환자나 감소한 환자 등 광범위한 심부전 환자에서 자디앙의 장점을 보여주고 있다”고 의미를 부여했다.