다케다의 다발골수종 치료제 닌라로(성분명 익사조밉)가 국내 실제 임상 진료 환경(Real-World)에서 가치를 재확인했다.

지난 4월, 대한혈액학회 국제학술대회(ICKSH 2021)에서 국내 최초의 닌라로 실제 진료 환경 연구 결과(Real World Evidence, RWE)가 발표된 것.

닌라로는 최초의 경구용 프로테아좀 억제제로, 그동안 주사제에 의존해야 했던 다발골수종 2차 치료 환경에 상당한 변화를 가져올 것으로 기대를 모으고 있다.

주요 메타분석 연구에서 기존 주사제 기반 3제 요법과 유효성이 비슷하다는 평가를 받은 가운데, 경구제라는 장점으로 삶의 질까지 개선할 것이란 평가다.

다만, 65세 이상 고령의 환자가 많은 다발골수종의 특성상 복약순응도가 중요한 경구제가 실제 진료 현장에서도 임상 연구(Randomized Clinical Trial, RCT)에서의 효능을 이어갈 수 있을지에는 물음표가 있었다.

이 가운데 닌라로는 국내 최초로 수집된 RWE를 통해 허가 임상(TOURMALINE-MM1)에서의 안전성과 유효성을 재확인하며 물음표를 깔끔하게 제거했다.

이와 관련, 의약뉴스는 국내 최초로 닌라로 RWE 데이터를 발표한 동아대학교 혈액종양내과 이지현 교수를 만나 다발골수종에 있어 RWE 데이터의 가치와 닌라로 RWE 데이터의 주요 결과를 조명했다.

◇주사제 기반 재발ㆍ불응성 다발골수종 치료, 편의성ㆍ부작용 측면에서 한계
다발골수종은 림프종, 백혈병과 함께 발생률이 높은 3대 혈액암 중 하나로, 치료제에 대한 반응이 좋지만 재발이 잦아 완치가 어려운 악성 혈액암으로 꼽히고 있다.

비록 최근들어 재발 후에도 좋은 효과를 기대할 수 있는 새로운 치료 옵션들이 다수 등장하고 있지만, 재발이 반복될수록 환자의 의지가 꺾이고 치료 순응도가 저하되는 악순환으로 이어지기 때문에 최대한 장기간 재발을 막을 수 있는 치료 전략이 중요하다.

이 가운데 기존 치료에 재발하거나 반응하지 않은 환자들에게 표준요법으로 활용됐던 KRd(카르필조밉+레날리도마이드+덱사메타손) 요법은 주사제를 기반으로 하고 있어, 내원에 따른 부담이 적지 않았다.

이와 관련, 이지현 교수는 “다발골수종은 재발이 잦고, 완치가 어려워 난치성 질환으로 불리지만 신약의 등장으로 과거에 비해 생존율이 크게 개선됐다”면서 “신약 도입 이전에는 환자들의 생존기간이 약 1~2년에 불과했으나 새로운 치료제의 도입으로 최근에는 환자들의 생존율이 상당히 개선된 상황”이라고 운을 뗐다.

그러나 “다발골수종은 65세 전후의 고령에서 많이 진단돼 그에 따른 치료의 어려움이 있다는 것도 특징”이라며 “특히 재발ㆍ불응성 다발골수종의 치료 전략을 세울 때에는 질환, 환자, 치료의 세 가지 요인을 함께 고려하는 것이 필요하다”고 강조했다.

이어 세 가지 요인 가운데 첫 번째, 질환 요인으로는 “이전에 어떤 약제로 얼마나 치료를 받았는지, 그때의 반응은 어떠했는지, 염색체 돌연변이 여부나 골수 외 종괴 형성 여부 등 다발골수종에서도 고위험에 해당하는지, 재발을 많이 하는 환자인지, 치료에 내성이 있는지 등을 고려하게 된다”고 설명했다.

다음으로 두 번째, 환자 요인으로는 “환자의 연령은 어떠한지, 거동이 불편한지 등을 고려해야 하는데, 가장 중요하게 고려해야 하는 것은 기저질환 여부”라며 “대부분의 다발골수종 환자는 고령이어서 심장질환이나 신장질환 등을 앓고 계시는 경우가 많기 때문”이라고 부연했다.

나아가 세 번째, 치료 요인으로는 “다양한 치료 옵션들 가운데 해당 약제의 효과와 내약성, 독성은 어떠한지, 그리고 복용 편의성 등을 고려해야 한다”면서 “이 가운데 재발ㆍ불응성 다발골수종 환자에서 기존 치료(KRd 3제요법)는 편의성이나, 부작용 측면에서 한계가 있었다”고 지적했다. 

◇일상생활 가능한 경구제형 닌라로, 환자의 측면에서 상당한 메리트
그동안 재발ㆍ불응성 다발골수종 환자에 가장 널리 쓰이던 KRd 요법은 주사제를 기반으로 하고 있어 내원이 불가피하다는 단점이 있었다.

무엇보다 4주(28일)를 한 주기로 3주 중 이틀씩 내원해 투약하고 4주 차에는 한 주간 휴약하는 복잡한 투약 과정으로 인해 사회생활을 이어가는 것이 쉽지 않다는 지적이다.

젊은 환자라면 본인의 경제 활동에, 고령의 환자라면 보호자의 사회생활에 적지 않은 부담을 주게 된다는 것.

이 가운데 등장한 닌라로는 4주(28일)를 한 주기로 3주 투약 후 1주 휴약이라는 동일한 투약 과정 속에서 첫 3주 중 이틀간의 정맥투약을 단 한 번의 경구 복용(주 1회)으로 바꾸어 놓았다.

그럼에도 불구하고 닌라로는 허가 임상인 TOURMALINE-MM1에서 80%에 가까운 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)을 보였으며, 무진행 생존기간(Progression-Free Surviva, PFS)은 Rd(레날리도마이드+덱사메타손) 2제 요법과 비교해 6개월 가량 연장했다.

이 같은 결과가 NEJM(New England Journal of Medicine)을 통해 발표되자 다케다에서는 ‘주 1회 집에서 복용할 수 있는 프로테아좀 억제제’라고 내세웠고, 영국 골수종 자선단체 회장은 “더 적게 병원을 방문하면서 의료서비스 혜택을 얻을 수 있는 더 편리한 복용방법을 제공한다”고 기대를 밝혔다.

이지현 교수 역시 “재발ㆍ불응성 다발골수종 환자에서 기존 치료(3제요법)는 복용 편의성이나, 부작용 측면에서 한계가 있었다”면서 “닌라로의 IRd(익사조밉+레날리도마이드+덱사메타손)요법은 그런 측면에서 부각되는 장점을 가지고 있다”고 강조했다.

특히 “실제 진료 현장에서 환자들은 매우 편리함을 느낀다”면서 “환자들이 병원에 자주 방문하지 않아도 되고, (내원하더라도) 오래 머무르지 않아도 되고, 젊은 환자들에서 직장생활 등 일상생활이 가능하다”고 의미를 부여했다.

이어 “닌라로의 경구제형이 환자들의 편의성 측면에서 상당한 메리트가 있는 것은 분명하다”고 단언했다.

◇닌라로 기반 IRd 요법 국내 RWE, RCT는 물론 해외 RWE와도 일관된 결과 보여
국내에서는 지난 3월에야 어렵게 건강보험 급여목록에 등재된 닌라로지만, 해외에서는 이미 다양한 연구를 통해 실제 진료 환경에서의 혜택을 입증한 치료제다.

건강보험 등재 전 실 사용례를 얻기 힘든 것이 국내 현실임에도 RWE 데이터를 축적할 수 있었던 배경에는 환자 지원프로그램이 있었다.

이지현 교수는 2019년 8월부터 2020년 12월까지 닌라로 환자 지원 프로그램에 참여한 환자들을 대상으로 연구를 진행했다.

이들은 1회 이상의 항암화학요법 또는 자가조혈모세포이식(ASCT, Autologous Stem Cell Transplantation)을 받은 46명의 재발성 또는 불응성 다발골수종 환자들로, 레날리도마이드,덱사메타손과 함께 닌라로를 투약했다.

추적 관찰 기간 중앙값 약 9개월(2.90-17.53), 치료 기간 중앙값은 8.1개월(2.8-17.5) 시점에서 분석한 결과, 부분반응(Partial Response, PR) 이상을 보인 전체반응(Overall Response Rate, ORR)은 89%, 임상적 이득률(Clinical Benefit Rate, CBR) 95%였다. 

매우 우수한 부분반응(Very Good Partial Response, VGPR)은 37%(n=17), 완전반응(Complete Response, CR)은 15%, 엄격한 완전반응(Stringent Complete Response, sCR)은 9%(n=4)였다. 

반응이 나타나기까지 걸린 시간(Time To Response, TTR)의 중앙값은 1.5개월(range, 0.5-11.4), 부분반응 이상을 보인 환자들에서 반응 지속기간(Duration Of Response, DOR) 중앙값은 7.5개월(0.5-16.8)이었다.

약 80% 정도의 반응률을 기록했던 허가 임상, TOURMALINE-MM1과 비교해 일관된 안전성과 유효성을 확인했다는 평가다.

다만, 분석 시점까지 무진행 생존기간이나 전체생존기간(Overall Survival, OS)은 중앙값에 도달하지 않아 TOURMALINE-MM1과는 비교할 수 없었다.

이와 관련, 이지현 교수는 “지난 발표 당시에는 46명에 대한 데이터가 수집됐으나 발표 이후 추가적인 데이터 수집을 통해 현재까지는 약 60명에 대한 데이터가 모였다”면서 “연구 결과, 8개월 이상의 치료기간 동안 전체반응률은 약 80%, 임상적 이득률은 약 90%로 유의미한 치료 효과와 안전성 프로파일을 나타냈다”고 설명했다.

나아가 “현재까지 무진행생존기간과 전체생존기간 중앙값에 도달하지 않았다는 점도 상당히 고무적인 결과”라고 강조했다.

 

◇다발골수종 환자 절반은 RCT 반영 못해...RWE에서의 일관된 효과는 고무적
무엇보다 이 교수는 실제 진료 현장에서 확인된 닌라로의 치료 효과가 허가 임상과 차이를 보이지 않았다는 점에 의미를 부여했다.

고령의 환자가 많은 다발골수종의 특성상 허가를 위한 임상 연구에는 실제 진료 환경에서 흔히 볼 수 있는 환자들이 적지 않게 배제되고 있으며, 이로 인해 대부분 실제 진료 환경에서의 치료효과는 임상 연구에서 확인된 수준에 미치지 못한다는 것.

실례로 지난 2019년 미국혈액학회 학술지(Blood)에 따르면, 실제 진료환경의 다발골수종 환자들을 대상으로 진행한 Insight MM 연구에서 등록된 환자 중 재발ㆍ불응성 다발골수종 환자의 약 40%는 전향적 임상시험의 선정기준(eligibility criteria)에 적합하지 않아 RCT에 포함되지 못했던 것으로 나타났다.

이에 대해 이 교수는 “전향적 임상 시험 경우 대부분 나쁜 예후를 가질만한 인자를 가진 환자는 배제되고 컨디션이 좋은 환자들이 대상자에 포함된다”면서 “일반적으로 (다발골수종에서) 전향적 임상시험의 대상자에 포함될 수 있는 환자와 그렇지 못하는 환자군 간에는 약 50%이상의 임상적 차이가 있는 것으로 알려져 있으며, 실제 진료 환경에서는 RCT 결과를 통해 확인했던 약제의 효과 대비 약 25% 미만 정도 수준의 효과를 보이는 것으로 알려져 있다”고 지적했다. 

특히 “다발골수종은 환자의 63% 이상이 65세 이상에서 진단될 만큼 고령에서 더 많이 발생하는 경향이 있다”면서 “무엇보다 고령 환자들은 심혈관질환 등 동반 질환을 갖고 있는 경우가 많기 때문에 전향적 임상시험의 결과가 통제되지 않은 실제 진료 환경에서의 후향적 리얼월드 분석 연구 결과로도 유사하게 나타나는지가 중요하다”고 강조했다.

이 가운데 “이번 연구에는 선별된 환자들이 아닌, 임상적으로 흔히 마주칠 수 있는 환자들이 포함됐다”면서 “연구에 포함된 대부분의 환자들은 닌라로의 IRd 3제요법을 2차 치료요법으로 사용했으며, 이전에 한 차례 또는 두 차례의 항암화학요법을 받았던 환자군에서 흔히 마주칠 수 있는 환자의 컨디션을 갖고 있었다”고 소개했다.

이어 “닌라로의 이번 한국인 RWE 데이터는 통제되지 않은 실제 국내 진료 환경에서의 후향적 분석 연구임에도 불구하고, RCT 데이터 및 해외의 RWE 데이터와 비교해도 일관성 있는 결과를 보였다는 측면에서 고무적”이라고 역설했다.

뿐만 아니라 “닌라로의 환자 지원 프로그램에 참여한 환자들의 경우 국내 보험 급여가 되기 이전임에도 조기에 약제를 지원받아 바로 투약할 수 있었기 때문에 환자 입장에서도 시기적으로도 좋은 시기에 치료를 할 수 있었다 생각한다”고 의미를 부여했다.

다만, 해외의 RWE 연구나 다른 약제와의 비교를 위해서는 보다 장기간의 추적관찰이 필요하다는 지적이다.

이 교수는 “아직까지 국내 데이터의 관찰 기간이 길지 않아 타 약제 및 연구들과 비교하는 것은 시기적으로 이르다”면서 “TTNT 등의 데이터 분석을 위해서는 좀 더 장기간의 추적 관찰이 필요하다”고 설명했다.

그럼에도 불구하고 “해외에서의 많은 연구 데이터들을 보면 전향적 임상시험의 결과가 실제 진료 현장 데이터에 구현되기 어렵다는 점을 알 수 있는데, 이번 닌라로의 국내 RWE 데이터는 아직 장기적 추적 관찰이 필요하긴 하나 현재까지 상당히 고무적인 결과를 보여주고 있다”고 거듭 강조했다.

◇정해진 용법ㆍ용량 지킬 수 있도록 환자와 의료진간 관계 잘 형성해야
한편, 이 교수는 경구제로서 장점이 많은 닌라로이지만, 그만큼 의료진의 개입이 줄어들기 때문에 관리가 중요하다고 당부했다.

환자들이 투약 간격이나 용량을 임의로 조정하거나 중단하지 않도록 잘 이끌어가야 한다는 지적이다.

우선 이 교수는 “닌라로 IRd 요법은 (타 약제 대비) 복용 편의성이 우수하다는 점과 부작용을 잘 컨트롤 할 수 있다는 측면에서 상당한 장점을 갖고 있다”고 언급했다.

특히 “다발골수종은 고령의 환자가 많기 때문에 기저질환을 보유한 경우도 많아서 약제의 선택에 있어 가장 크게 고려하는 것이 환자의 기저질환 여부”라며 “심근경색, 협심증, 만성 심부전 등 심혈관계 질환 보유 여부, 그리고 이전 치료로 인해 심기능이 떨어져 있지는 않은지 주요하게 고려하며, 신장애 문제 또한 고려해야 할 요소 중 하나”라고 강조했다.

닌라로가 주사제에 비해 상대적으로 심혈관질환이나 신장질환 관련 합병증의 위험이 적어서 신부전이나 부정맥 등이 있는 환자에서는 우선적으로 고려할 만하다는 것.

다만 이 교수는 “환자들이 직접 복용해야 하기 때문에 제때, 올바르게 복용하는 것이 중요하다”며 “치료 중 매스꺼움이나 구토, 설사 등 위장관계 문제를 느끼면 자칫 환자들이 임의로 투약을 중단할 수 있는데, 정해진 용법과 용량에 맞춰 복용해야 한다”고 강조했다.

특히 “환자에게 초기 적응 시기가 필요할 수 있으나 이후에는 환자의 상태에 따라 약제의 용량 조절 등 상당한 편리함이 따라오기 때문에, 환자가 정해진 용법 용량을 잘 지킬 수 있도록 환자와 의료진 간의 관계 형성과 꼼꼼한 모니터링이 중요하다”고 역설했다.

또한 “가급적 투약 날짜는 정확하게 지키는 것이 좋다”면서 “가능하다면 달력에 체크해두거나 알람을 설정해두는 것도 방법”이라고 조언했다.

나아가 “환자가 임의로 용량이나 복용 기간을 조절해서는 안 된다”며 “(경구제를 복용할 경우 환자에 따라) 초반 3~4개월은 적응하기 힘들 수 있지만 어려운 부분이 있다면 주치의와 적극적으로 상담하는 것이 중요하다”고 당부했다.

◇닌라로, 일상생활 유지 원하는 환자들에게 좋은 옵션
무엇보다 이 교수는 닌라로가 다발골수종 환자들에게 일상을 되돌려 줄 수 있다는 것에 의미를 부여했다.

이제 매주 이틀씩 내원하기 위해 일상을 멈춰야 했던 주사제의 부담에서 벗어날 수 있게 됐다는 의미다.

이 교수는 “닌라로의 도입으로 환자들에게 치료 옵션이 확대된 점이 매우 고무적”이라며 “특히 기존의 치료제 사용에 제한이 있었던 고령 또는 기저질환이 있는 환자 또는 병원 내원이 어려운, 직장생활을 유지하고자 하는 환자들에게 좋은 치료 옵션”이라고 강조했다.

다만 “아직 닌라로의 처방 경험이 많지 않은 국내 의료진에게는 선택이 망설여질 수 있을 것”이라면서도 “닌라로의 IRd 3제요법은 임상을 통해 다른 약제들과도 유사한 치료 결과를 보여주고 있는 등 상당히 좋은 치료 옵션”이라고 역설했다.

나아가 “환자분들은 의료진을 믿고 투약 스케줄을 잘 지켜 경구제가 갖는 편의성과 장기적인 치료 혜택을 모두 누릴 수 있기를 바란다”고 전했다.