21세기 의료 패러다임의 핵심은 ‘개인 맞춤형 의료(personalized medicine)’다.

서양인 중심의 ‘평균적인’ 환자들을 기준으로 그에 맞는 처방을 하던 구태에서 벗어나 환자 개개인의 특성을 고려한 ‘개인 맞춤형 치료’의 시대에 접어든 것.

최근 습성 연령관련 황반변성(wet age-related macular degeneration, wAMD) 치료제 시장에서 이 같은 변화가 극적으로 드러나고 있다.

환자의 치료 반응과 무관하게 투약 간격을 일정하게 유지하던 과거와 달리, 환자에 따라 최적의 치료 간격을 찾으려는 움직임이 경쟁적으로 펼쳐지고 있다.

가장 대표적인 사례가 T&E(Treat and Extend) 요법이다. 환자가 투약을 위해 내원할 때 모니터링을 동시에 진행, 그 결과에 따라 다음 투약 간격을 넓히면서 최적의 투약 주기를 찾아가는 방법이다.

실제로 아일리아(성분명 애플리버셉트, 바이엘)는 T&E 요법을 통해 8주로 통일되어 있던 기존의 투약 간격을 환자에 따라 최대 16주까지 두 배로 늘렸다.

결과적으로 환자의 치료 반응에 따라 투약간격을 유연하게 적용, 습성 연령관련 황반변성에서 ‘개인별 맞춤치료’가 현실화됐다는 평가다.

최근에는 코로나19로 인해 세계 각국의 보건의료정책이 가능하면 불필요한 병원 내원을 줄이도록 유도하고 있어 T&E 요법에 대한 선호도는 더욱 높아지고 있다.

이와 관련, 의약뉴스는 켄터키 망막전문의사회 소속 존 키친스 박사와의 화상 인터뷰를 통해 습성 연령관련 황반변성 치료 패러다임의 변화와 T&E 요법에 대한 미국 망막전문가들의 평가를 들어봤다.

특히 키친스 박사는 인터뷰 과정에서 최근 3개월 고정주기 요법으로 허가를 받은 비오뷰(성분명 브롤루시주맙, 노바티스)에 대한 개인적 견해와 미국 망망적문가들 사이의 분위기도 전달했다.

 

◇고령 인구의 주요 실명 원인 ‘습성 연령관련 황반변성’, 항체 치료제 효과적
황반변성이란 눈 안쪽 망막 중심부에 위치한 황반이 퇴화했다는 의미로, 이로인해 시력장애가 생기는 질환을 뜻한다.

이 가운데 연령관련 황반변성은 노화에 의해 변성이 발생하는 것을 뜻하며, 망막 밑의 드루젠이나 망막색소상피의 위축 등이 나타나는 건성과 망막 아래에서 맥락막 신생혈관이 자라는 습성으로 구분된다.

연령관련 황반변성의 10% 정도를 차지하는 습성 연령관련 황반변성은 황반부에 삼출물이나 출혈을 일으켜 시력을 저하시키고, 실명까지 유발한다.

이와 관련, 키친스 박사는 “습성 연령관련 황반변성(이하 황반변성)은 미국뿐만 아니라 한국, 아시아 전반에서 65세 이상의 고령 인구에서 실명의 가장 주요한 원인 중 하나”라고 강조했다.

이어 “황반변성 환자는 중심부 시력에 문제가 발생하며 대부분 양 안 모두 발생하는 경우가 많다”면서 “기본적으로 망막 아래쪽에 생기는 비정상적인 혈관이 원인이며 그 신생혈관들이 터져서 삼출물이 나오면 실명도 야기할 수 있다”고 설명했다. 

시력 저하, 나아가 실명은 삶의 질을 급격하게 악화시킬 수 있는 만큼, 황반변성의 치료 목표는 시력을 최대한 유지하는데 초점이 맞춰져 있었다.

이 가운데 신생혈관 억제제(Anti-VEGF)의 등장은 황반변성 치료의 패러다임을 바꾸어 놓았다. 

맥락막 신생혈관이 발생하는 것을 차단, 황반변성의 근본적인 원인을 해결해 질병의 진행을 막는 것은 물론, 시력 개선까지 가능하게 된 것.

키친스 박사는 “다행스럽게도 현재 혁신적인 황반변성 치료제들이 나와 있다”면서 “현재 황반변성 치료에는 생물학적 제제에 속하는 ‘항체 주사(Anti-VEGF)’가 주요하게 사용되고 있다”고 소개했다.

이어 “항체 주사는 망막 쪽에 신생혈관이 생기거나 출혈을 발생시키는 성장인자와 결합하는 기전을 가지고 있다”면서 “황반변성의 진행을 지연시켜주며 경우에 따라 이전만큼 시력을 회복하거나 개선하는 효과도 있다”고 부연했다.

◇신생혈관 억제제, 반복적 투약은 부담...주사 횟수 줄이면서 시력 유지할 수 있어야
황반변성에 있어 신생혈관 억제제들이 상당한 효과를 보여주고 있지만, 항체 치료제의 특성상 적지 않은 약제비와 안구 내 주사라는 투약 과정은 걸림돌이 되고 있다.

그러나 키친스 박사는 “보통 눈에 주사를 한다고 하면 엄청 아플 것이라고 생각하고 걱정하시는데 실제로 그렇지는 않다”면서 “안구 내 주사가 필요하지만 환자들의 내약성이 상당히 우수한 편”이라고 밝혔다.

처음에는 안구에 주사한다는 이미지에 두려움을 느끼기도 하지만, 실제 투약 과정을 경험하면 크게 부담을 느끼지 않는다는 설명이다.

뿐만 아니라 “부작용 비율도 미미하다”면서 “특히 전신 부작용이 없으며, 안구 내 부작용도 드물게 보고되기는 하지만 전반적으로 안전하다”고 소개했다. 

다만 “항체 주사 치료에서 장애요소로 꼽을 만한 부분은 반복적인 투여가 필요하다는 것”이라며 “(치료제에 따라) 최소 1개월 간격을 두고 투약해야 하지만 반복적인 치료로 인해 환자와 보호자들이 피로감을 느낄 수 있다”고 지적했다. 

이에 “약제의 안전성과 더불어 혹시라도 주사를 덜 맞을 수 있는 방법이 있을지를 가장 신경 쓰고 있다”며 “물론 주사 횟수를 줄인다 하더라도 환자의 시력은 잘 유지가 되어야 한다는 점은 변하지 않는다”고 강조했다. 

 

◇미국 망막전문가 80% “T&E가 주력 요법”...아일리아, 투약간격 최대 16주로 연장
습성 연령관련 황반변성은 환자별로 재발 주기가 다르지만, 개인별로는 일정하다는 특징이 있다.

따라서 각 환자의 재발 주기를 찾아내 최적의 간격으로 투약한다면 반복 투약에 따른 부담을 최대한 줄이면서도 과소 치료, 혹은 과잉 치료의 가능성까지 제거할 수 있다.

이에 기존의 고정 주기 요법에서 벗어나 적정 투약 간격을 찾아가는 시도가 이어졌고, 이는 PRN(Pro re nata) 요법과 T&E 요법의 개발로 이어졌다.

이 가운데 PRN 요법은 매달 모니터링을 통해 환자의 재발 위험을 평가하면서 투약 여부를 결정하는 방법으로, 투약 간격과는 무관하게 매달 모니터링이 필요하다는 한계가 있었다.

또한, 투약 간격을 찾아가는 과정에서 적절한 투약 시점을 놓치는 ‘과소 치료’의 위험이 존재했다.

반면 T&E 요법은 내원시 투약과 모니터링을 동시에 진행, 재발이 발생하기 전에 선제적으로 약물을 투약하면서 점진적으로 투약 간격을 넓혀 적정 투약 주기를 찾아가는 방법이다.

이와 관련 키친스 박사는 “신행혈관 억제제들이 허가를 받기 위해 진행한 임상들은 매달 혹은 2개월에 한 번 주사를 하는 고정주기 요법을 사용했는데, T&E 요법에서는 환자 별로 개별 맞춤화 치료가 가능하다는 것을 발견했다”면서 “고정주기 요법이 정해진 주기에만 투여하는 방식이라면, T&E 요법은 치료를 시작하고 나서 환자의 시력이 안정화되거나 망막 삼출물이 감소하게 되면 그 다음부터 2주 혹은 4주 간격으로 투여 간격을 점진적으로 연장해보면서 환자에게 맞는 최적의 치료 간격이 얼마인지 찾아 나가는 과정을 거치게 된다”고 소개했다. 

특히 그는 “모든 환자가 8주 혹은 매달 간격의 투여가 필요한 것은 아니다”라며 “아일리아의 ALTAIR, ARIES 연구에 따르면, 연구에 참여한 환자의 약 40%에서 60%가 12주에서 16주 간격까지 주기 연장이 가능하다는 결론을 얻었다”고 부연했다. 

나아가 “이렇게 T&E 요법을 통해 투여 주기를 연장할 수 있다면 고정주기 요법과 비교했을 때 환자들의 치료 부담을 경감할 수 있을 뿐만 아니라, 환자 입장에서도 자신의 상태에 가장 적합한 주기를 찾고 유지할 수 있다는 장점이 있다”고 강조했다.

실제로 일본인을 대상으로 진행한 ALTAIR 연구에서는 안전성이나 유효성에 차이 없이 치료 96주 차에 전체 환자의 60%가 12주 이상의 간격을, 40% 이상이 16주의 간격을 유지했다.

다국가 3b/4 연구인 ARIES 역시 안전성이나 유효성에 차이 없이 치료 104주 차에 환자의 절반 정도가 12주 이상의 투약 간격을 유지한 것으로 나타났다.

키친스 박사는 “아일리아 T&E 요법 개발의 초석은 초기 동물 실험 결과였다”면서 “실험에서 약제의 안구 내 반감기가 최소 8주 이상 유지된다는 결과를 확인했지만 결국 환자마다 대사 속도가 다르기 때문에 반감기가 다를 것이라는 아이디어를 기반으로 접근했다”고 소개했다. 

이어 “ALTAIR 연구는 황반변성 환자를 대상으로 anti-VEGF 주사제 치료 간격을 16주까지 연장한 최초의 연구”라며 “ALTAIR 연구에 따르면, 아일리아는 총 96주 간의 연구 기간 동안 약 60% 환자가 12주 이상의 주사 간격을, 그리고 40%가 넘는 환자가 16주 주사 간격을 유지했다”고 설명했다. 

다만 “(비록 모든 환자에서 16주 간격이 가능한 것은 아니지만) 환자의 상태에 따라 최대 16주까지 치료 간격을 연장할 수 있는 치료제가 존재한다는 것 자체가 의미가 있다”며 “또한 연구를 통해 16주까지 간격을 연장한 40% 이상의 환자에서 그보다 짧은 간격으로 치료를 받는 환자에 못지 않은 치료 결과를 보인다는 점도 확인했다”고 의미를 부여했다.

이어 “미국에 3000명 정도의 망막전문의가 있는데, 매년 그 중에서 약 1000명을 대상으로 설문을 진행하고 있다”며 “그 중 (고정주기 요법, T&E 요법, PRN 요법 가운데) 황반변성 치료에 가장 주력해서 사용하고 있는 요법이 무엇이냐는 질문에 80%가 ‘T&E 요법이 주력 요법’이라고 대답했는데, 이는 대다수의 미국 망막전문의들이 T&E 요법을 우선적으로 사용하고 있다는 의미”라고 강조했다.

그러나 그는 T&E 요법을 실행함에 앞서 환자에게 적절한 정보를 제공하는 것이 중요하다고 역설했다. 

병원을 방문할 때마다 투약하는 것을 자칫 질환이 악화된 것으로 오해하지 않도록 사전 교육이 필요하다는 지적이다.

그는 “환자들에게 T&E 요법으로 전환했을 때 어떤 상황이 벌어질지 미리 설명하는 것이 가장 관건”이라고 지적했다.

이어 “환자에게 T&E 요법을 설명할 때는 앞으로 내원할 때마다 주사를 맞을 것이라는 사실을 안내하는 것이 가장 중요하다”면서 “병원에 방문할 때마다 주사를 맞지만 모니터링 결과가 좋다면 다음 내원 시기 간격을 늘릴 수 있을 것이라고 안내를 해서 인지시키는 것이 중요하다”고 강조했다.

실례로 “환자가 병원에 왔는데 주사를 맞는다고 해서 자신의 상태가 좋지 않다고 인식(실망)할 것이 아니라, T&E 요법은 원래 병원에 방문하면 주사를 맞는 것이며, 모니터링을 통해 치료 효과를 살펴보고 괜찮다면 다음 방문 간격을 연장할 수 있다는 개념으로 받아들일 수 있도록 설명하는 것이 중요하다”면서 “병원에 방문했을 때 주사를 맞는 것은 치료 효과를 양호한 수준으로 유지하기 위해 주사하는 것뿐이라고 설명을 하면 된다”고 설명했다.
 
다만 “이렇게 환자가 인식할 수 있도록 T&E 요법 개념을 설명하는데 시간이 소요된다”면서 “또한, 양안에 질환이 있는데 각각 치료 반응이 다른 경우, 환자가 필요 이상으로 방문하지 않도록 스케줄링하는 것이 어려운 부분”이라고 부연했다.

◇미국 망막전문의 70% “내가 환자라면 아일리아 사용”
키친스 박사는 T&E 요법을 주력으로 사용하고 있는 미국 망망전문의들 중에서도 대다수는 아일리아를 선호하고 있다고 소개했다. 

황반변성에 있어 아일리아가 가지고 있는 과학적 근거들은 물론, 실제 임상환경에서의 경험이 아일리아에 대한 신뢰로 이어졌다는 분석이다.

뿐만 아니라, T&E 요법으로 투약간격을 최대 16주까지 넓힐 수 있는 것도 아일리아만의 장점이라고 꼽았다.

그는 “최대 16주까지 연장 가능한 T&E 요법은 현재 아일리아만 허가를 받은 상태”라며 “실제로 망막전문의들에게 황반변성 치료 트렌드를 조사했더니 70% 이상이 ‘본인이 환자라면 아일리아를 사용하고 싶다’는 답변을 했다”고 전했다.

이어 “첫 번째 이유는 개인적인 임상적인 경험 때문”이라며 “예를 들어 다른 제제에 반응이 없던 환자에 아일리아를 썼더니 효과가 있었던 사례가 빈번하기 때문”이라고 설명했다.

또한 “두 번째 이유는 Protocol-T 연구 결과”라며 “이 연구는 당뇨병성 황반부종 환자를 대상으로 한 연구이긴 하지만, 주요 anti-VEGF 제제들을 직접 비교한 최초의 연구였으며, 아일리아의 유효성에 대해 확인시켜준 연구로, Protocol-T 연구 결과 당뇨병성 황반부종이 심한 환자일수록 아일리아의 치료 효과가 뛰어났다”고 강조했다.

뿐만 아니라 “그 외에도 여러가지 과학적인 근거들이 이러한 판단에 기여했다”며 “동물 실험을 통해 확인된 아일리아의 긴 치료 지속 기간과 태반 성장인자(Placental Growth Factor) 에도 결합하는 기전, 다른 제제에 비해 혈관내피세포 성장인자 중합체와 높은 친화력을 가지고 단단하게 결합한다는 특징 등이 이론적이지만 결국 현장에서 확인하는 임상적인 결과를 통해 신뢰로 이어진다”고 평가했다.

 

◇장기적인 치료가 필요한 황반변성, 치료제의 안전성은 중요한 잣대
한편, 키친스 박사는 최근 황반변성 치료제 시장에 새로 가세한 브롤루시주맙에 대해서는 두 가지 측면에서 부정적인 견해를 전했다.

하나는 적정 주기를 찾아가는 과정이고, 다른 한 가지는 미국 내에서 논란이 되고 있는 부작용 이슈다.

2개월에서 시작해 투약 간격을 넓히며 적정 투약 주기를 찾아가는 T&E 요법과 달리, 브롤루시주맙은 고정주기 자체를 3개월로 설정하고 투약 중 치료 효과가 부족한 경우 2개월로 투약 간격을 좁혀가는 방법을 선택했다.

이에 대해 키친스 박사는 차가운 물에서 수영하는 사례를 예로 들며 두 가지 접근 방법의 차이를 평가했다.

먼저 그는 “개인적으로 T&E 요법을 선호한다”면서 “실제로 미국 및 국제적으로 봤을 때도 망막전문의의 80% 이상이 이 방법을 사용하고 있다”고 소개했다.

그 이유로 “처음부터 투여 간격을 길게 잡았다가 그 사이에 환자의 상태가 악화되었을 때 간격을 줄이기 보다는 환자의 치료 간격을 얼마나 연장할 수 있을지 점진적으로 찾아 나가는 방법이 적합하다고 생각한다”고 설명했다.

구체적으로 그는 “HAWK&HARRIER 연구는 브롤루시주맙을 초기 3개월 간 매달 투여 후 3개월 간격으로 치료 주기를 연장하고 모니터링 결과가 좋지 않으면 2개월 간격으로 줄이는 방법을 사용한 것으로 알고 있다”면서 “그 결과 시력 개선 효과는 아일리아에 비열등했지만, 연구 기간인 2년이 끝나갈 때쯤 3개월 간격을 유지하는 환자의 비율은 매우 낮았다”고 지적했다.

이아 “간격을 처음부터 확 늘렸다가 줄이기보다는 점진적으로 치료 주기를 찾는 접근법이 적합하다고 생각한다”면서 “비유하자면, 처음부터 차가운 깊은 물로 뛰어들었다가 수영을 못하겠다고 헤엄쳐 나오는 것보다는 발부터 담가서 조금씩 깊은 곳으로 가면서 어디까지 수영할 수 있을지 테스트하는 방법이 적합하다는 생각”이라고 피력했다.

나아가 그는 브롤루시주맙 허가 후 논란이 된 폐쇄성혈관염에 대해서도 부정적인 견해를 전했다. 

실명으로 이어질 수 있는 치명적이 부작용임에도 불구하고 아직까지 원인과 대처방법이 밝혀지지 않았다는 지적이다.

키친스 교수는 “새로운 약제가 등장하면 치료 옵션이 확대되기 때문에 치료를 발전시킬 수 있다는 측면에서 기대하게 된다”면서도 “하지만 그 새로운 약제를 선택하기 위해서는 ‘안전성’이라는 최소한의 기준을 통과해야 한다”고 강조했다. 

반면 “안타깝게도 새로운 약제(브롤루시주맙)는 허가 임상인 HAWK&HARRIER 연구에서 기존 약제보다 염증(Inflammation) 부작용 위험이 4배 높다고 밝혀졌다”며 “그 외에도 기존 anti-VEGF에서 보고되지 않았던 폐쇄성혈관염 부작용이 시판 후 발견됐다”고 지적했다. 

특히 그는 “폐쇄성혈관염이 발생한 50%의 환자에서 비가역적 실명이 발생할 수 있다”면서 “ 그래서 미국 망막전문의들의 대부분 이 약제 선택에서 한 발 뒤로 물러서 있는 상황이며, 안전성에 대한 우려로 1, 2차 치료제로는 거의 선택하지 않고 있다”고 전했다. 

다만 “현재 부작용의 원인을 찾고 있기 때문에 기대를 하고 있다”면서도 “하지만, 부작용의 원인이 무엇인지, 어떤 환자들에게 생기는지 그리고 치료법은 무엇인지 아직은 알 수 없는 상태”라고 부연했다.

무엇보다 황반변성이 장기적으로 반복적인 투약이 불가피한 질환이라는 점을 고려하면, 약제의 선택에 있어 안전성을 고려하지 않을 수 없다는 지적이다.

그는 “치료제들의 유효성이 유사하다고 볼 때, 다양한 옵션 중에서 안전성이 중요한 잣대가 될 수 있다”면서 “그런데 그 안전성이 불편함 정도가 아니라 환자의 시력 자체에 타격을 줄 수 있다면 고민이 심해질 수밖에 없다”고 지적했다. 

또한 “양안에 이상 반응이 다 발생하거나 한 눈만 볼 수 있는 상황에서 부작용이 발생해서 시력을 상실한다면 환자에게 커다란 타격이어서 안전성을 고려할 수밖에 없다”고 강조했다.

◇환자가 치료를 포기하지 않도록 ‘관계’에도 주력해야
인터뷰를 마무리하며 키친스 교수는 황반변성에 효과적인 좋은 치료제가 있는 만큼, 환자들을 위해 최선의 노력을 기울여야 한다고 역설했다.

특히 치료성적을 높이기 위해서는 환자들의 내원 횟수를 최적화하고, 치료를 포기하지 않도록 관계에도 신경을 써야 한다고 조언했다.

그는 “현재 팬데믹으로 인해 어려운 상황이지만 황반변성 환자의 시력을 하루가 다르게 개선시킬 수 있는 우수한 약제가 있다는 것은 망막의로서도 상당히 고마운 일”이라며 “이런 약제를 통해 환자들의 시력을 실질적으로 개선하는데 최선의 노력을 기울여야 한다”고 강조했다.

이어 “이를 위해서는 환자와의 관계도 관리가 중요하며, 환자가 치료를 포기하지 않도록 돕는 것도 우리 의사들의 일이라 생각한다”면서 “장기적인 치료가 필요한 질환이기 때문에 환자들의 내원 횟수를 최적화시키는 것 또한 치료성과를 높이는데 중요한 요소”라고 덧붙였다.