PARP 억제제 린파자(성분명 올라파립, 아스트라제네카ㆍMSD)가 거세저항성 전이성 전립선암 환자의 사망위험을 크게 낮춘 것으로 확인됐다.

지난해 유럽종양학회 연례학술대회(ESMO Congress 2019)에서 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS)을 개선했다는 PROfound 3상 임상의 중간 분석 결과를 발표한 데 이어 1년 만에 최종 전체생존율(Overall Survival, OS) 데이터를 공개한 것.

PROfound는 이전에 호르몬성 제제로 치료 받은 후 병이 진행됐고, 상동재조합복구 돌연변이(HRRm)를 가진 전이성 거세저항성 전립선암 환자 387명을 대상으로 한 임상 3상 시험이다.

이 임상시험은 BRCA1/2 또는 ATM 유전자 돌연변이를 가진 환자에서 1차 평가변수인 방사선학적 무진행생존율(radiographic Progression Free Survival, rPFS)를 분석하고 린파자의 임상적 혜택이 확인된 이후 HRRm을 가진 전체 환자군에 대한 분석을 실시하도록 설계됐다.

지난해 발표된 중간 분석에서 린파자는 BRCA1/2 또는 ATM 변이를 가진 환자들에서 1차 평가변수인 방사선학적 무진행 생존기간을 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다.

당시 집계된 무진행생존기간 중앙값은 린파자 치료군이 7.4개월, 아비라테론(제품명 자이티가,얀센) 또는 엔잘루타미드(제품명 엑스탄디)로 치료를 받은 환자군은 3.6개월로 집계됐다.

이는 린파자가 아비라테론 또는 엔잘루타미드에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 66%가량 감소시킨 것이다.

전체 HRRm 환자군에서는 린파자가 질병 진행 또는 사망 위험을 51% 감소시킨 것으로 분석됐다. 

방사선학적 무진행 생존기간 중앙값은 린파자 치료군이 5.8개월, 아비라테론 또는 엔잘루타미드 치료군이 3.5개월이었다.

당시에 핵심 2차 평가변수인 전체 생존기간 개선 추세도 관찰됐는데, BRCA1/2 또는 ATM 변이 환자군에서 전체 생존기간 중앙값은 린파자 치료군이 18.5개월, 아비라테론 또는 엔잘루타미드 치료군이 15.1개월이었으며, 전체 HRRm 환자군에서는 린파자 치료군의 전체 생존기간 중앙값이 17.5개월, 아비라테론 또는 엔잘루타미드 치료군은 14.3개월이었다. 

이어 20일(현지시간)에는 사전 정의된 최종 전체생존 데이터가 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO Congress 2020) 프레지덴셜 심포지엄(Presidential Symposium)을 통개 공개됐다.

BRCA1, BRCA2 또는 ATM 변이가 있는 전이성 거세저항성 전립선 환자(코호트A)에서 린파자의 전체생존기간 중앙값은 19.1개월, 대조군(자이티가 또는 엑스탄디)이 14.7개월로 린파자군의 사망위험이 31% 더 낮았다(HR=0.69, p=0.0175)

이 가운데 67%의 환자가 치료 중 약제를 변경했는데, 이를 보정하면 린파자군의 사망 위험은 58% 더 적었다.(HR=0.42)

BRCA1, BRCA2, 또는 ATM 변이 이외에 다른 12가지 유전자 변이(BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCL, PALB2 PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L)가 있는 환자(코호트 B)에서는 린파자군의 전체생존기간 중앙값이 14.1개월, 대조군은 11.5개월로, 린파자군이 더 길었지만, 사망의 위험이 4% 차이로 크지 않았다.(HR=0.96)

코호트B 역시 63%의 환자들이 약제를 변경했는데, 이를 보정하면 린파자군의 사망위험은 17%가 줄어들었다(HR=0.83).

전체 환자군에서는 린파자군의 전제생존기간 중앙값이 17.3개월로 대조군의 14.0개월보다 3.3개월 가량 더 길었고, 사망의 위험은 21%가 줄어들었다(HR=0.79).

66%의 환자가 약제를 변경한 것을 보정하면, 린파자군의 사망 위험이 45% 감소한 것으로 집계됐다(HR=0.55).

유전자별로 구분하면 BRCA1과 BRCA2 변이에서 전체생존기간의 이득이 가장 크게 나타났으며, PPPR2A는 대조군이 더 유리했던 것으로 나타났다.

이상반응 프로파일은 이전 연구에서 보고된 것과 다르지 않았다.

이와 관련, 연구 결과를 발표한 발드 헤브론 암 연구소 호아퀸 마테오 교수는 “PROfound 연구는 대조군의 광범위한 교차 투약에도 불구하고, 이전에 신규 호르몬성 제제로 치료를 받은 전이성 전립선암 환자의 생존기간을 의미있게 개선했다”고 평가했다.

이어 “이 연구는 분자적으로 정의된 전립선압 부분집합별로 전제생존기간을 향상 효과를 입증한 최초의 무작위 연구로, 임상 현장에서 유전체 검사 실시를 지지한다”고 의미를 부여했다.