◇한국화이자제약, gBRCA 변이 유방암 치료제 탈제나 국내 허가
 

한국화이자제약(대표이사 사장 오동욱)은 자사의 gBRCA 변이 유방암 치료제인 ‘탈제나(성분명 탈라조파립토실산염)’가 지난 30일 식품의약품안전처로부터 이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 생식선 유방암 감수성 유전자(gBRCA) 변이, 사람상피세포성장인자수용체 2(HER2) 음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 성인 환자 치료에 단독요법으로 허가 받았다고 밝혔다.

탈제나는 경구용 PARP(poly ADP-ribose polymerase) 억제제로, DNA 복구에 중요한 역할을 하는 PARP1과 PARP2를 억제함으로써, gBRCA 변이가 있는 암세포의 DNA 복구를 방해하여 세포사멸을 유도하는 기전의 유방암 치료제다.2

이번 허가는 이전에 최대 3차까지의 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이가 있는 HER2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자 431명 대상으로 탈제나 단독투여군과 연구진이 선택한 항암화학요법(capecitabine, eribulin, gemcitabine, vinorelbine) 투여군을 비교 평가한 오픈라벨, 무작위, 다국가 대규모 3상 임상연구인 EMBRACA를 근거로 이루어졌다.

EMBRACA의 1차 평가 변수인 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 탈제나 단독투여군에서 8.6개월로, 항암화학요법 투여군의 5.6개월 대비 유의하게 개선됐으며, 탈제나 단독투여군은 항암화학요법 투여군 대비 질병 진행 또는 사망 위험이 46% 낮은 것으로 나타났다(HR 0.54; 95% CI: 0.41-0.71; p<0.001).

이러한 PFS 개선 효과는 ▲삼중 음성 유방암 환자 ▲호르몬 수용체(HR) 양성 환자 ▲중추신경계(CNS) 전이 기왕력 환자 등 유방암 치료 예후에 영향을 미치는 주요 서브그룹에서도 유의하게 나타났다.

2차 평가변수인 객관적 반응률(ORR) 또한 탈제나 단독투여군에서 62.6%로, 항암화학요법 투여군의 27.2% 대비 2배 이상 높은 수치를 보였다(Odds Ratio, 5.0; 95% CI, 2.9 to 8.8; P<0.001).

또한, 환자들의 삶의 질에 대한 설문지인 유럽암학회(EORTC)의 QLQ-C30 결과, 탈제나 단독투여군에서 3.0점, 항암화학요법 투여군에서 -5.4점으로 8.4점의 차이를 보이며 삶의 질 개선을 보였다(95% CI, 1.2 to 4.8 vs. 95% CI, −8.8 to −2.0; P<0.001).

특히, 질병이 악화되기까지의 소요 기간(TTD)은 탈제나 단독투여군에서 24.3개월로, 항암화학요법 투여군의 6.3개월과 비교해 약 4배 지연된 것으로 나타났다(HR, 0.38; 95% CI, 0.26, 0.55; P<0.0001).

한국인 유전성 유방암 연구(KOHBRA, Korean Hereditary Breast Cancer Study)에 따르면, 2007년부터 2013년까지 국내 유전성 유방암 환자의 22.3%가 BRCA 변이를 동반했다.
 
BRCA 변이가 있는 여성은 유방암 발병 위험도가 현격히 높아, BRCA1 변이가 있는 여성에서 72.1%, BRCA2 변이가 있는 여성에서 66.3%의 확률로 70세까지 걸쳐 유방암이 발병하는 것으로 나타났다. 

또한, 다른 유방암에 비해 전체 생존 기간 중앙값이 약 1년으로 짧고 치료 예후가 가장 나쁜 삼중음성 유방암(TNBC, Triple-Negative Breast Cancer)에서도, BRCA1/2 변이를 동반하는 경우가 13.1%인 것으로 확인됐다.

이는 2008년부터 2016년까지 수술을 받은 999명의 국내 삼중음성 유방암 환자 샘플을 분석한 결과다. 

화이자 아시아 클러스터 항암제 사업부 총괄 송찬우 전무는 “그동안 치료 옵션이 제한적이었던 국내 gBRCA 변이 유방암 환자들에게 탈제나 국내 허가를 통해 치료 옵션을 제공할 수 있게 되어 매우 기쁘게 생각한다”며 “앞으로도 한국화이자제약은 입랜스와 탈제나를 비롯한 유방암과 여러 가지 암종의 혁신 치료제를 통해 환자와 의료진에게 개선된 치료 옵션을 제시하고 환자들의 삶에 의미 있는 변화를 가져올 수 있도록 지속적으로 노력하겠다”고 전했다.

탈제나는 지난 2018년 6월 FDA로부터 우선 심사(Priority Review) 대상으로 지정됐으며, 같은 해 10월 승인 받았다. 지난해 6월에는 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 발매를 허가 받았다.

◇한국다케다제약 제줄라, 난소암 1차 유지요법 적응증 확대
 

한국다케다제약(대표 문희석)은 난소암 치료제 제줄라(성분명 니라파립)가 8월 3일 식품의약품안전처로부터 1차 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 적응증을 추가했다고 밝혔다.

제줄라는 최초로BRCA 변이 여부와 상관없이 사용할 수 있는 PARP 억제제로, 이번 적응증 확대를 통해 1차 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법에서 사용이 가능하다.

기존 적응증인 ▲2차 이상의 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도장액성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 ▲이전에 3차 이상의 항암화학요법을 투여 받은 적이 있는 △ BRCA 변이(백금 민감성 여부에 무관) 또는 △ 백금 민감성 상동재조합결핍(HRd) 양성인 재발성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 성인 환자 포함)의 단독 치료 요법과 더해져 1차부터 4차 이상 난소암 치료의 모든 단계에서 허가받은 국내 첫번째 PARP억제제가 됐다.

제줄라의 적응증 확대는 1차 백금기반 항암화학요법에 완전 또는 부분반응을 보인 난소암 성인 환자 733명을 대상으로 진행된 PRIMA 임상 연구를 근거로 이루어졌다.

1차 유효성 평가 변수는 독립중앙심사위원회(BICR)가 평가한 무진행생존기간이었으며, 상동재조합결핍(HRd) 환자군과 전체 환자군(overall population)을 순차적으로 평가했다.

임상 연구 결과 제줄라는 상동재조합결핍(HRd) 환자군에서 위약 대비 2배 이상 긴 21.9개월의 무진행생존기간 중앙값을 나타내며 질환 진행 및 사망에 대한 위험률을 57% 감소시켰다. (제줄라 투여군 21.9개월, 위약 투여군 10.4개월, HR 0.43; 95% CI, [0.31 to 0.59]; P<0.001)

더불어 전체 환자군에서 확인한 무진행생존기간 중앙값은 제줄라 13.8개월, 위약 8.2개월로, 위약 대비 약 1.5배 이상 연장된 무진행생존기간 중앙값을 보이면서 질환 진행 및 사망에 대한 위험률을 38% 감소시킨 것으로 나타났다.(HR=0.62; 95% CI: [0.50, 0.76]; P<0.001)

안전성 프로파일의 경우 가장 흔한 이상반응은 빈혈, 혈소판감소증, 오심 등이었으며, 체중 및/또는 혈소판 수치에 따른 개별 투여 용량에 따라 혈액학적 이상반응의 감소가 관찰됐다.

환자가 보고한 결과(Patients reported outcome)를 분석했을 때, 제줄라 투여군은 위약 투여군과 유사한 삶의 질(Quality of Life)을 유지하는 것으로 확인됐다.

김승철 대한부인종양학회장(이대여성암병원 부인종양센터)은 “치료 옵션이 제한적이던 난소암 환경에서 혁신적인 약제로 등장한 제줄라는 BRCA 변이 혹은 HRd 여부와 관계없이 새롭게 진단된 난소암 환자에서 임상적 효과를 확인했을 뿐만 아니라 1일 1회 복용이 가능해 복약 편의성 또한 개선한 PARP 억제제”라며 “이번 적응증 확대를 통해 이제는 난소암의 1차 치료 단계에서도 새로운 유지요법 옵션을 제시할 수 있게 됐으며, 이를 통해 국내 환자들의 치료 선택의 폭도 더욱 다양해질 것”이라고 말했다.

한국다케다제약 항암제사업부 김정헌 총괄은 “올 4월 1차 유지요법에서 FDA 허가를 받은 이후 국내 난소암 환자들을 위해 빠르게 준비한 결과, 짧은 시간 내 좋은 결과를 얻게 돼 매우 기쁘다”며 “이제는 치료를 지속해 온 환자뿐만 아니라 새롭게 진단받은 환자에서도 제줄라의 임상적 가치를 제공할 수 있게 된 만큼 환자중심주의를 기반으로 국내 난소암 환자들의 치료 효과 및 삶의 질을 제고할 수 있는 방안을 지속적으로 모색할 것”이라고 전했다.

제줄라는 2017년 3월 BRCA 변이 여부와 상관없이 사용할 수 있는 최초의 PARP 억제제로 미국 FDA 허가를 받았으며 , 국내에서는 2019년 3월 2차 이상의 백금민감성 성인 난소암 치료제로 첫 허가를 받았다.

 2019년 12월부터 2차 이상의 백금민감성 재발성 gBRCA 변이 고도 장액성 난소암 환자에서 급여가 가능하다.

◇진흥원-AZ, 항암연구 지원 프로그램 연구 계획안 4건 선정
한국보건산업진흥원(원장 권덕철)과 한국아스트라제네카(대표이사 사장 김상표)가 ‘제7회 항암연구 지원 프로그램’에 4건의 오픈 이노베이션 연구 계획안을 선정했다고 밝혔다.

항암연구 지원 프로그램은 한국보건산업진흥원과 한국아스트라제네카가 국내 보건 산업의 오픈 이노베이션 확산 및 국가 경쟁력 강화를 목표로 전임상이나 중개연구 등 유망한 기초과학 과제들을 발굴해 지원하는 프로그램이다. 2014년부터 7년간 매년 4건씩, 현재까지 총 28건의 연구가 선정됐다.

올해는 폐암, 유방암, 간암 등에서 항암제로 개발 중인 연구 화합물을 주제로 연구과제 공모가 이루어졌다.

 총 49건의 기초연구 제안서가 접수된 가운데, 연세의대 임선민 교수, 서울의대 임석아 교수, 가천의대 이규찬 교수, 성균관의대 박세훈 교수 및 연구진의 연구 과제 4건이 최종 채택됐다.

임선민 교수는 환자유래모델을 이용해 비소세포폐암에서의 오시머티닙 획득 내성에 대한 새로운 기전을 탐색하는 연구를 제안했다.

또한 임석아 교수는 유방암에서 CDK9저해제와 새로운 SERD(선택적 에스트로겐 수용체 분해제)인 AZD9833으로 표적치료제의 효과를 개선하고자 하는 새로운 치료 전략을 탐색하는 연구를 공모했다.

이규찬 교수는 간암에서의 항암효과를 최대화할 수 있는 새로운 전략으로 올라파립, DNK-PK 저해제와 방사선 요법의 병용치료를, 박세훈 교수는 Transcript 기반의 분자생물학적 아형에 따른 소세포폐암의 항암효과 평가 연구를 제안했다.

한국보건산업진흥원 관계자는 “오픈이노베이션은 개별 기업이 할 수 있는 한계를 넘어 협력을 통해 연구 개발 및 사업화 촉진 등 함께 성장할 수 있는 기반을 마련하는 과정이라고 생각한다”며 “그간 선정된 과제들이 해외 유수학회 발표, 임상연구 진입 등의 성과를 보이고 있다. 이런 사례들이 이어져 산업 전반의 상생 협력과 동반 성장이 가능한 생태계 조성에 기여할 것으로 기대한다”고 말했다.

김상표 한국아스트라제네카 대표이사 사장은 “아스트라제네카의 신약 파이프라인과 국내 의료진의 경험과 식견을 더해 혁신적인 신약 개발의 속도를 높일 수 있기를 기대한다”며 “앞으로도 국내 바이오헬스 혁신의 파트너로서 오픈이노베이션 활성화에 방점을 두고 지속적으로 협력을 이어 가겠다”고 밝혔다. 

한편, 아스트라제네카는 신약개발 초기 단계부터 국내 기업과 공동 연구를 하고, 바이오텍 벤처기업에 공동투자를 하는 등 국내 R&D 부문에서 기여와 투자를 지속해 온 공로를 인정받아 2018년 12월, 보건복지부가 인증하는 ‘제4차 혁신형 제약기업’으로 선정된 바 있다.