서울대학교병원 순환기내과 최의근 교수

저용량 자렐토, 표준용량만큼 안전하고 효과적

“용량 조절 경계선의 환자라면 자렐토 15mg을 고려할 만하다.”

비(非) 비타민K 경구용 항응고제(NOAC)들이 급여권에 진입하며 와파린의 자리를 대체하기 시작한 지 어느덧 5년여가 흘렀다.

그 사이 차곡차곡 쌓인 리얼월드 데이터(Real-World Data, RWD) 들은 NOAC들이 허가임상(RCT)에서 보여준 안전성과 유효성을 더욱더 탄탄하게 만들었다.

반면, 누적되는 RWD 속에서 오히려 더욱 커져만 가는 의문점도 있다. 아시아인에서의 적정용량에 대한 고민이다.

지금까지 국내에서 축적된 리얼월드 연구 결과들은 두 가지 측면에서 일관된 결과를 보여주고 있다.

하나는 저용량 처방 비율이 50%를 넘는다는 것이고, 다른 하나는 ‘그럼에도 불구하고’ RCT에서의 안전성과 유효성이 이어지고 있다는 것이다.

아시아인에서는 저용량이 더 올바른 선택이었던 것인지, 아니면 RCT보다 더 뛰어난 결과를 얻을 수 있었음에도 소극적인 처방으로 RCT 수준에 만족하고 있는 것인지 의문이 남는 대목이다.

이 가운데 최근 경주에서 개최된 ‘2020 춘계심혈관통합학술대회’에서는 이러한 의문에 단초를 제공할 만한 연구결과가 소개됐다.

국내에서 NOAC과 관련된 다수의 리얼월드 연구 결과를 발표해왔던 서울대학교병원 순환기내과 최의근 교수가 그간의 연구결과들을 토대로 NOAC의 용량에 따른 출혈 위험과 뇌졸중 예방효과를 조명한 것.

특히 최 교수는 아시아인에서 저용량 처방의 근거로 꼽히고 있는 체중과 신기능에 따른 용량별 차이를 분석해 눈길을 끌었다.

이에 의약뉴스는 최의근 교수를 만나 저용량과 표준용량 사이에서 NOAC RWD들이 전하는 메시지를 들어봤다.

▲ 최근 경주에서 개최된 ‘2020 춘계심혈관통합학술대회’에서는 NOAC 저용량 처방의 명암을 확인할 만한 연구결과가 소개됐다. 국내에서 NOAC과 관련된 다수의 리얼월드 연구 결과를 발표해왔던 서울대학교병원 순환기내과 최의근 교수가 그간의 연구결과들을 토대로 NOAC의 용량에 따른 출혈 위험과 뇌졸중 예방효과를 조명한 것. 특히 최 교수는 아시아인에서 저용량 처방의 근거로 꼽히고 있는 체중과 신기능에 따른 용량별 차이를 분석해 눈길을 끌었다. 이에 의약뉴스는 최의근 교수를 만나 저용량과 표준용량 사이에서 NOAC RWD들이 전하는 메시지를 들어봤다.

◇절반 이상의 환자에 저용량 처방, RCT와 간극 커...출혈에 대한 우려 탓
최근까지 발표된 NOAC 관련 RWD에는 한결같이 저용량 처방 빈도가 상당히 높은 수준을 유지하고 있다.

최 교수는 “제제 별로 차이가 있긴 하지만, 한국은 저용량 처방이 많은 편”이라며 “RWD에 따르면, 약 55~60%가 저용량으로 처방 받은 것으로 나타났다”고 소개했다.

반면 “RCT 연구에서는 저용량 처방의 비중이 많지 않았다”면서 “저용량 비중이 가장 낮은 연구인 ARISTOTLE 연구에서는 4.7%만이 저용량(아픽사반 2.5mg)을 처방 받았고, 자렐토의 ROCKET-AF 연구에서는 20%가 저용량을 처방 받았다”고 설명했다.

상대적으로 저용량을 사용한 환자들이 많이 포함된 ROCKET-AF 조차 20% 수준에 그쳤던 것과 비교하면, 절반 이상의 환자들이 저용량을 사용하고 있는 실제 임상현장과 RCT의 간극이 상당히 크다는 지적이다.

그는 “비록 실제 임상에서는 환자 특성이 다르고 상태가 좋지 않은(frail) 환자가 많기 때문에 저용량 처방이 많을 수밖에 없지만, 수치적으로 살펴봤을 때 리얼월드에서의 저용량 처방 비율이 높다고 볼 수 있다”고 지적했다.

저용량 처방 빈도가 높은 이유로는 “출혈 위험에 대한 부담이 크기 때문”이라며 “아시아인들이 출혈에 대해 경각심이 큰 편”이라고 설명했다.

이어 “NOAC은 뇌졸중을 예방하기 위해 복용하지만, 환자 입장에서 예방 효과를 체감하기는 어렵다”면서 “반면, 환자가 경험할 수 있는 출혈의 경우 적게는 코피, 잇몸 출혈부터 뇌출혈까지 다양하고,. 한 번이라도 출혈을 경험하게 되면 의료진에 대한 환자의 불안으로 이어질 수 있어, 의료진 입장에서는 유효성보다는 안전성의 비중을 높게 두는 것 같다”고 부연했다.

◇신기능 경계선 환자, 자렐토 저용량(15mg) 안전성ㆍ유효성 확인
이 가운데 최 교수는 NOAC 저용량의 안전성과 유효성을 확인하고자 신기능이 정상이거나 약간 저하된(CrCl≥50mL/min) 환자를 대상으로 자렐토 표준용량(20mg)과 저용량(15mg)을 비교한 연구를 진행, 그 결과를 지난해 국제학술지 ‘Stroke’를 통해 발표했다.

이와 관련 최 교수는 “연구를 진행한 이유는 두 가지로, 우선 실제 임상현장에서 저용량 처방이 많기 때문에 저용량으로 어느 정도의 안전성과 유효성이 있는지 확인하고자 했다”면서 “두 번째로는 자렐토 20mg의 유효성과 안전성을 평가하고, CrCl가 50mL/min 이상인 환자에게 15mg을 사용했을 때 문제는 없을지 확인하고자 했다”고 소개했다.

같은 아시아 국가 중 일본이나 대만과 달리, 우리나라는 서양과 같은 20mg을 표준용량으로 하고 있어 국내 허가사항에 따른 표준용량과 저용량의 안전성과 유효성을 확인할 필요가 있었다는 설명이다.

그는 “자렐토는 일본에서 진행된 RCT 연구인 J-ROCKET 연구를 바탕으로, 20mg과 15mg이 아닌 15mg과 10mg을 허가 받아 사용하고 있으며 대만도 마찬가지”라며 “하지만 우리나라에서는 ROCKET-AF 연구를 근거로 자렐토 20mg과 15mg을 주로 사용한다”고 설명했다.

또한 “국내 허가사항에 따르면, CrCl 50mL/min 이상인 환자에게는 자렐토 20mg을 사용하게 되어 있다”면서 “이번 연구는 ROCKET-AF 기준으로는 오프라벨(off-label)이고 J-ROCKET 기준으로는 온라벨(on-label)”이라고 부연했다.

이어 “연구 결과, 복합평가변수(composite clinical outcome)에서는 자렐토 20mg과 15mg 모두 와파린 대비 뇌졸중 위험이 낮게 나타났다”며 “결과적으로 이번 연구에서 나타난 자렐토 15mg의 뇌졸중 위험은 와파린 보다 낮았으며, J-ROCKET 연구 결과보다도 좋은 수치를 보였다”고 밝혔다.

나아가 “이를 토대로 CrCl 50mL/min 이상인 환자에서도 자렐토 15mg이 나쁜 선택지는 아니라고 조심스레 생각해본다”면서 “RCT 연구가 아니기 때문에 아직까지 한계는 있지만, 후향적 분석에서 가치가 있다”고 의미를 부여했다.

특히 이번 연구는 용량 조절의 경계선에 있는, 다시 말해 임상 현장에서 용량 선택에 어려움이 따를 환자에게 신뢰할 만한 단초를 제시했다.

최 교수는 “이 연구에서 한 가지 흥미로운 점은, CrCl 50mL/min 환자는 15mg 처방이 당연하지만, 이에 근접한 환자들, 즉 CrCl가 50-60mL/min인 환자들은 허가사항에서 권고하고 있는 20mg 보다는 15mg가 출혈 위험이 낮았다는 것”이라며 “실제 임상 현장에서 노인 환자들은 eGFR의 변동이 커 용량 조절을 자주 해야 하는데, 이때 오히려 일관되게 15mg을 사용하는 게 출혈 위험으로부터 안전할 수 있다는 점을 확인할 수 있었다”고 강조했다.

이어 “eGFR이 정말 좋은 환자에 대해서는 명확하게 15mg이 더 좋다고 말할 순 없지만, 적어도 용량 조절 조건에 가깝게 eGFR이 감소하고 있는 환자에서는 15mg이 고려할 수 있는 옵션이라고 생각한다”고 밝혔다.

또한 “용량 조절이 필요한 만큼 신기능이 약간 저하된 환자라면 선제적으로 15mg를 사용하는 것이 환자의 출혈 위험을 감소시키는 선택지가 될 수 있다고 생각한다”면서 “전체적으로 봤을 때도 15mg이 와파린 대비 효과적이고 안전하다는 것이 리얼월드 연구를 통해 확인됐으며, 앞으로 15mg 처방의 폭이 좀 더 넓어질 것”이라고 내다봤다.

◇자렐토 저용량, 표준용량과 차이 크지 않아 용량 조절에 유리
자렐토 표준용량(20mg)과 저용량(15mg)이 모두 안전하고 효과적이었다는 이 연구는 이전에 발표됐던 국내외 RWD와는 다소 결이 다른 측면이 있다.

특히 2017년 다른 NOAC으로 진행된 연구에서는 저용량의 위험이 확인된 바 있어 상이한 결과에 관심이 쏠린다

이와 관련, 최 교수는 “용량 조절에서 가장 문제가 되는 것은 저용량 처방이 뇌졸중 위험을 높일 수 있다는 것”이라고 전제했다.

실례로 “2017년 야오(Yao) 교수가 미국 데이터를 분석한 결과, 아픽사반을 5mg에서 2.5mg으로 줄였을 때 뇌졸중 위험이 5배 증가한 바 있다”면서 “오프라벨 저용량 처방이 뇌졸중 예방 효과를 감소시킬 수 있어, 허가사항대로(on-label) 사용해야 한다는 근거가 된 연구”라고 소개했다.

또한 “에독사반의 ENGAGE 연구는 환자군을 와파린, 60mg, 30mg 등 3가지 환자군으로 구분해 진행했는데, 30mg으로 시작한 환자군은 와파린 대비 뇌졸중 위험이 오히려 증가했다”면서 “신기능과 체중이 정상인 환자에게 30mg을 처방할 경우 와파린 대비 뇌졸중 위험이 높아진 것”이라고 강조했다.

이어 “오프라벨로 저용량을 처방한 경우에는 문제가 발생할 수 있다”면서 “다비가트란은 용량 조절 조건이 명확하지 않지만, 나이와 신기능에 따라 줄일 것을 권장하고 있다”고 부연했다.

반면, “자렐토는 20mg에서 15mg으로 1/4만 줄이면 되기 때문에, 다른 약제에 비해 용량 감소에 따른 (뇌졸중 발생) 위험이 적다”고 기존 연구와 다소 다른 결과가 도출된 이유를 설명했다.

이와 함께 “글로벌 임상인 ROCKET-AF 연구에서는 20mg이 허가사항에 따른 용량(온라벨)이었지만, J-ROCKET 연구에서는 15mg이 허가사항에 따른 용량이었다”면서 “자렐토는 국가에 따라 사용하는 표준 용량이 다르고, 용량 조절 비율이 다르기 때문에 다른 NOAC 제제와는 다르게 해석되는 것 같다”고 풀이했다.

▲ 최의근 교수는 “오프라벨 저용량 처방은 아직도 추가적인 연구가 필요하지만, 지금까지의 리바록사반의 연구들을 종합해보면 표준용량 대비 결과가 확연히 나쁘지 않았다”면서 “물론 허가사항대로 사용하는 것이 가장 좋지만, 의료진이 용량을 조절하는 데는 분명한 이유가 있을 것이며, 아직 이에 대한 충분한 연구가 없었기 때문에 추가적인 연구가 필요하다”고 덧붙였다.

◇가장 위험한 것은 과용량 처방...'적정 용량'이 최우선
최 교수는 신기능 뿐 아니라 체중과 NOAC 용량 간의 상관관계에 대한 연구도 진행, 상대적으로 체구가 작은 아시아인들에게 의미있는 메시지를 전달했다.

체중별로 환자를 구분하고 각각 표준용량과 저용량, 과용량 투약군에서 와파린대비 출혈 위험과 뇌졸중 발생 위험을 분석, 그 결과를 발표한 것.

최 교수는 “RCT 연구에는 저체중 환자가 많이 포함되지 않았지만 실제 임상현장에는 60kg 미만인 환자가 많아 용량 조절에 대한 고민이 많았다”고 연구의 취지를 밝혔다.

이어 “연구 결과, 표준용량을 처방한다고 해서 출혈 위험이 증가하지 않았고, 저용량을 처방한다고 해서 뇌졸중 위험이 증가하지 않았다”며 “다만, 용량 조절이 필요한 저체중 환자에게 과용량(over dose)을 처방할 경우, 출혈 위험이 증가했다”고 소개했다.

특히 그는 “저체중 환자 대상 리얼월드 연구에서 전달하고 싶었던 메시지는, 가이드라인대로 처방하되 환자의 체중을 고려해야 한다는 것”이라며 “또한 저용량으로 조절이 필요하다면 조절해 과용량 사용으로 인한 출혈 위험을 높이지 않도록 주의해야 한다는 것”이라고 강조했다.

NOAC을 처방하는 데 있어 가장 우려해야 할 것은 필요 이상의 용량으로 인해 출혈이 발생하는 것으로, 오히려 저용량은 표준용량과 차이가 크지 않다는 설명이다.

그는 “최근 미국심장협회지 JAHA에 게재된 연세의대 유희태 교수의 연구에서도 표준용량과 저용량, 과용량을 비교했는데, 여기에서도 유사한 결과가 나왔다”면서 “오프라벨로 과용량을 처방했을 때 가장 결과가 좋지 않았고, 저용량과 표준용량은 유사한 결과를 보였다”고 소개했다.

이어 “용량 관련 RCT를 하지 않는 이상 확실하게 결론 내릴 수 없는 문제지만, RWD에 따르면 확실히 저용량을 많이 사용하고 있고 결과도 나쁘지 않았다”며 “이로 인해 한국에서는 저용량 처방에 대한 고민이 있는데, 취약한 환자에 대해서는 의료진의 판단 하에 (과용량의 NOAC을 사용하지 않도록) 용량을 감량하는 것도 나쁘지 않다고 생각한다”고 전했다.

다만 그는 “임의로 저용량을 처방해도 된다는 것은 아니다”라며 “현재 임상현장에서 저용량을 많이 처방하는 가운데, 저용량 처방에 대한 연구 결과가 부정적이지 않으며 추가 연구가 필요하다는 뜻”이라고 강조했다.

특히 “타 NOAC에 비해 자렐토는 20mg에서 15mg으로 용량 감량 비율이 적기 때문에, 용량 감량에 따른 뇌졸중 위험 증가가 크지 않다고 생각한다”면서 “최근 진행한 두 가지 리얼월드연구를 보면 허가사항을 준수하는 것이 중요하나 적어도 자렐토의 용량에 있어서는 20mg 과 15mg 모두 안전하고 효과적일 수 있다는 것을 확인할 수 있었다”고 부연했다.

◇자렐토 15mg, 출혈 고위험 환자에 고려할 만한 선택
최 교수가 진행한 두 가지 연구 외에도 다양한 임상에서 자렐토는 15mg의 안전성과 유효성을 확인해 저용량(국내 기준) 처방에서 부담을 덜어주고 있다.

이와 관련, 최 교수는 “최근 자렐토(15mg)와 아픽사반(5mg)이 FDA로부터 말기 신장질환(ESRD) 환자에게 처방 가능하도록 허가됐다”면서 “아픽사반은 5mg으로 허가 받아 사용이 부담스러울 수 있는데, 자렐토는 15mg으로 허가 받았기 때문에 신기능이 정상이거나 약간 저하된 환자로부터 중등도로 저하됐을 때, 나아가 말기가 됐을 때까지 일관된 용량으로 꾸준히 사용할 수 있다는 장점이 있다”고 설명했다.

환자의 상태에 맞춰 용량을 계속 조절해야 하거나 과용량 처방에 대한 우려가 있을 경우에는 자렐토 15mg이 장점이 있다는 설명이다.

뿐만 아니라 “PCI 시술을 받은 환자에서 자렐토 15mg와 P2Y12 2제 요법의 안전성과 유효성을 확인한 PIONEER AF-PCI 연구도 있다”면서 “이 때에도 다른 NOAC 제제와 달리 자렐토는 조절된 용량(15mg)으로 연구를 진행했다”고 소개했다.

또한 “최근 AFIRE 연구에서는 PCI 시술 1년 이후 어떤 약제를 사용해야 할지에 대해서 연구했으며, 여기서도 자렐토 15mg이 사용됐다”며 “이처럼 자렐토 15mg이 PCI 시술을 받은 심방세동 환자 등 출혈 위험이 높은 환자에서도 효과적이고 안전하다는 데이터가 계속해서 등장하고 있다”고 강조했다.

이어 “여기에 아시아 환자 대상 연구를 조합해봤을 때, 15mg이 자렐토를 처방 받는 (출혈 고위험) 환자에게 고려할 수 있는 용량이 될 수 있다고 생각한다”고 전했다.

다만 최 교수는 “우선은 허가사항(label)에 맞는 처방이 가장 중요하다”면서 “그리고 오프라벨 과용량 처방은 출혈 위험을 높이기 때문에 가장 주의해야 한다”고 전제했다.

또한 “오프라벨 저용량 처방은 아직도 추가적인 연구가 필요하지만, 지금까지의 리바록사반의 연구들을 종합해보면 표준용량 대비 결과가 확연히 나쁘지 않았다”면서 “물론 허가사항대로 사용하는 것이 가장 좋지만, 의료진이 용량을 조절하는 데는 분명한 이유가 있을 것이며, 아직 이에 대한 충분한 연구가 없었기 때문에 추가적인 연구가 필요하다”고 덧붙였다.

의약뉴스 송재훈 기자(sjh1182@newsmp.com) 다른기사 보기