“제줄라는 난소암 표적치료의 사각지대를 해소한 게임 체인저(Game changer)다.”

PARP 억제제 최초로 BRCA 변이의 울타리를 넘어선 제줄라(성분명 니라파립)가 빠르게 활동 영역을 넓혀가고 있다.

제줄라는 지난해 3월, 2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도장액성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 치료제로 국내에 처음 허가됐다.

이어 지난해 12월에는 이전에 3차 이상의 항암화학요법을 투여 받은 적이 있는 환자 중 백금 민감성 여부와 무관한 BRCA 변이 양성 환자 또는 백금 민감성 상동재조합결핍(HRD) 양성인 재발성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자로 적응증을 확대했다.

최근에는 미국에서 바이오마커 상태에 관계없이 1차 백금 기반 화학요법에 완전 또는 부분 관해를 보인 백금 반응성 진행성 상피성 난소암, 난관암, 일차 복막암 환자의 단독 유지요법에 대해서도 승인을 획득했다.

아직 국내에서는 1차 유지요법에 대한 적응증을 확보하지 못했지만, 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 이미 제줄라를 비롯한 PARP 억제제를 난소암 1차 유지요법에서부터 4차 이상까지 모든 단계에서 권고하고 있다.

지난 3월 가이드라인을 개정하면서 난소암 1차 치료에서 베바시주맙(제품명 아바스틴)으로 치료하지 않은 환자라면 BRCA 변이 여부와 관계없이 제줄라를 사용할 수 있도록 한 것. 특히 BRCA 변이가 없는 환자에서는 PARP 억제제 중 유일하게 제줄라만 권고했다.

이와 관련, 연세대학교 세브란스병원 산부인과 이정윤 교수는 “제줄라가 난소암에 존재하는 미충족 수요(Unmet needs)를 상당부문 해소했다”고 의미를 부여했다.

이어 그는 “그간 난소암 치료에는 두 가지 중요한 미충족 수요가 있었다”면서 “한 가지는 BRCA 변이가 있는 환자에서는 PARP 억제제가 효과적이지만, 없으면 표적치료에 한계가 있다는 것이고, 다른 한 가지는 여러차례 항암치료를 받은 환자에게 사용가능한 표적치료제가 없다는 것”이라고 제줄라 이전의 미충족 수요를 설명했다.

그간 PARP 억제제가 항암제에만 의존해야 했던 난소암 환자들에게 표적치료라는 새로운 길을 제시하며 생존기간 개선에 크게 기여했지만, 어디까지나 그 혜택은 난소암 환자 중 20% 정도에 불과한 BRCA 변이 양성 환자들에만 국한 됐었다는 지적이다.

뿐만 아니라 3차 이상 항암요법이 진행될 경우 내성으로 인해 항암제의 반응률이 크게 떨어지는데, 이러한 환자들에게 사용 가능한 표적치료제가 절실했다는 설명이다.

이 가운데 제줄라가 주요 임상연구를 통해 BRCA 변이가 없는 환자와 나아가 4차 이상의 환자들에서도 의미 있는 결과를 도출하며 난소암의 미충족 수요를 해결했다는 것.

실제로 이전에 2번 이상 백금화학요법으로 치료를 받은 백금 민감성 재발성, 상피성 난소암(난관암, 또는 일차 복막암 포함) 환자 553명을 대상으로 진행한 ENGOT-OV16/NOVA 연구에서 제줄라는 점라인 BRCA 변이가 있는 경우 무진행 생존기간 중앙값을 위약대비 4배(21.0개월 vs 5.5개월), 점라인 BRCA 변이가 없는 환자에서는 두 배(9.3개월vs3.9개월) 연장했다.

점라인 BRCA 변이가 없으면서 HRD 양성인 환자에서는 제줄라군의 무진행 생존기간이 위약보다 세 배 더 길었다.(12.9개월vs3.8개월).

다음 항암화학요법을 받기까지의 기간이나 후속 치료까지의 기간도 점라인 BRCA변이가 있는 경우나 없는 경우 모두 제줄라군이 위약군보다 더 길었다.

뿐만 아니라, 제줄라 유지치료에도 불구하고 환자들의 삶의 질에는 영향을 주지 않는 것으로 나타났으며, 용량 조절 후(300mg/day→200mg/day)에도 효능이 지속되는 것으로 나타나 환자의 복약순응도에 따라 용량 조절이 가능해졌다.

이와 관련 이 교수는 “용량을 감량하게 되는 원인은 대부분 혈액학적 독성 때문”이라며 “용량을 감량하면 이상반응이 거의 나타나지 않았고, 이상반응이 나타나더라도 삶의 질에는 영향주지 않았는데 효과는 유지됐다”고 의미를 부여했다.

나아가 제줄라는 이전에 3차 이상의 항암화학요법을 투여받은 경험이 있으며, 치료시 PARP 억제제를 사용하지 않았던 백금 민감성인 진행성, 재발성, 고도 장액성 상피성 난소암, 난관암 또는 원발성 복막암 환자를 대상으로 진행한 QUADRA 연구에서도 의미있는 반응률을 확인했다.

이전에 3차 및 4차 항암화학요법을 받은 백금 민감성 HRD 양성 환자 47명에서 도출된 객관적 반응률은 28%, 무진행생존기간 중앙값은 5.5개월, 질병 제어율은 68%, 반응 지속기간 중앙값은 9.2개월로 유효성을 입증한 것.

또한 이전에 3차 이상의 항암화학요법을 시행받은 환자들 중 백금 민감성 여부와 관계없이 BRCA 변이가 있는 환자와 백금 민감성인 BRCA 변이가 없는 환자 98명에서도 객관적 반응률은 24%, 반응 지속기간 중앙값은 8.3개월로 나타났다.

QUADRA 임상에 참여한 HRD 양성 환자 중 BRCA 변이가 있는 백금 민감성 난소암 환자군에 대해 연구자가 평가한 객관적 반응률은 39%, BRCA 변이가 있는 백금 저항성 난소암 환자군에서는 29%, BRCA 변이가 있는 백금 불응성 난소암 환자군에서는 19%의 반응률을 보여 BRCA 변이가 있는 경우 백금 민감성 여부와 무관하게 유의미한 객관적 반응률을 나타냈다.

이에 대해 이 교수는 “난소암에서는 3차 이상에서 항암치료 받으면 많은 환자에서 백금기반의 이전 항암치료에 대해 내성을 보인다”며 “이 연구에서도 약 70%의 환자가 이전 치료에 저항성을 보였는데, 이러한 환자에서는 어떠한 항암치료를 하더라도 반응률이 좋지 않다는 점을 고려하면 (QUADRA에서 나타난 반응률은) 좋은 결과”라고 강조했다.

나아가 그는 “유지요법에서는 복약순응도가 중요한데, 제줄라는 1일 1회 경구 투여로 복약순응도에 장점이 있다”며 “BRCA 변이가 없는 환자에서 약제를 쓰면서 재발시 유지기간을 늘릴 수 있고, 항암치료를 3차 이상 여러번 받은 환자에서도 쓸 수 있어 국내 난소암 치료에서 기존의 미충족 수요를 어느정도 해소했다”고 의미를 부여했다.

한편, 이 교수는 제줄라의 혈액학적 독성이 유지요법의 이득을 상회하지는 않는다고 부연했다.

NOVA 연구에 따르면, 제줄라 투여군 중 혈소판혈증과 빈혈의 발생률이 모두 50%를 상회했다.

뿐만 아니라 제줄라 투약군의 4분의 3 가량에서 3~4등급의 이상반응이 나타났는데, 대부분은 혈액학적 이상반응이었으며, 혈소판감소증이 33.8%, 빈혈이 25.3%, 중성지방증이 19.6% 등으로 보고됐다.

QUADRA 연구에서도 오심과 피로, 빈혈 등을 호소한 환자가 절반을 넘었고, 3, 4등급의 중등도 이상반응으로는 빈혈이 28.3%, 혈소판감소증이 27.2% 등으로 집계됐다.

그러나 이러한 이상반응은 용량 의존적으로 투여량 조절로 관리가 가능했으며, 실제 200mg으로 감량한 결과 이상반응 발현율이 줄어들었다는 리얼월드 데이터도 발표된 바 있다.

이와 관련, 이 교수는 “아직 국내에서는 제줄라의 경험이 많지 않은데 8명의 환자에서 1 건의 빈혈을 경험했다”면서 “난소암은 유지치료가 꼭 필요한데, 혈액학적 독성은 2차 치료(NOVA 연구)에서도 감내할 만한 정도였으며, 1차 치료 역시 감내할 만한 수준일 것으로 생각한다”고 밝혔다.