“당뇨병도 통합적 접근을 통해 더 나은 결과를 낼 수 있는 기회가 열렸다.”
당뇨병 치료제의 패러다임이 변화하고 있다. 혈당 강하 효과를 넘어 심혈관질환과 신장보호효과까지 입증한 약제들이 등장하며 치료 전략에 있어 선택의 폭을 넓히고 있는 것.
성인 2형 당뇨병환자에서 심부전 및 당뇨병성 신증이 지속적으로 증가하고 있는 현실을 감안하면 상당히 의미 있는 변화다.
실제로 국내외 주요 학회에서는 최근 가이드라인을 개정, 신장 및 심혈관계 질환 위험이 있는 당뇨병 환자에게는 관련 합병증 예방 효과를 입증한 약제를 우선 고려하도록 권고하고 나섰다.
이 같은 변화의 중심에는 SGLT-2 억제제가 자리하고 있다. 특히 포시가(성분명 다파글리플로진, 아스트라제네카)는 DECLARE와 DAPA-HF, DERIVE 등 연이은 임상 연구를 통해 심장과 신장 보호효과를 입증, 선두에서 패러다임 변화를 이끌고 있다.
이제 당뇨병의 치료 전략을 단순히 혈당관리에만 집중하던 시대에서 벗어나, 궁극적인 치료 목표인 신장 및 심혈관계 합병증을 실질적으로 예방할 수 있는, 통합적 접근이 가능한 시대가 열렸다는 의미다.
이에 의약뉴스는 DERIVE의 주요 저자인 이탈리아 피사대학 델프라토 교수를 만나 당뇨병 치료에 있어 심장 및 신장 보호효과의 가치와 포시가의 주요 3상 임상 연구들의 의미를 들어봤다.
◇포시가, DERIVE 통해 만성콩팥병 동반 당뇨병 환자에서 신장 보호 효과 확인
델프라토 교수가 참여한 DERIVE 연구는 사구체여과율(eGFR)이 낮은 환자들에서 포시가의 안전성과 유효성을 확인하고자 전향적으로 진행된 이중맹검, 무작위 배정 3상 연구다.
이 연구에서 포시가는 만성콩팥병 3A기를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 연구 24주 후 사구체여과율이 위약 보다 감소(-3.23mL/min/1.73m2 VS –0.63mL/min/1.73m2), 신장 보호 효과를 확인했다.
또한 포시가 투여군은 24주 후 당화혈색소가 위약군 대비 0.34%, 체중은 1.25kg, 공복혈당은 16.6mg/Dl, 수축기 혈압은 3.1mmHg 감소하는 등 신장 보호 효과뿐만 아니라 기타 지표들도 모두 유의하게 개선한 것으로 나타났다.
이 연구를 기반으로 포시가는 최근 국내에서 중등증 신부전을 동반한 당뇨병 환자에까지 사용 가능하도록 허가 범위가 확대돼, 사구체여과율 60ml/min/1.73m2 이상에서 치료를 시작한 환자가 45ml/min/1.73m2까지 수치가 떨어져도 사용이 가능하다.
여기에 더해 포시가는 FDA로부터 신장 악화 진행을 지연시키고 심혈관 및 신장질환으로 인한 사망을 예방하는 치료제로 패스트 트랙에 지정됐다.
이와 관련, 델프라토 교수는 “DERIVE 연구는 간단한 이유로 시작됐다”면서 “포시가가 사구체여과율이 어느 정도 떨어질 때까지 환자에게 효과를 줄 수 있을지, 신장 기능이 좀 더 저하된 환자에서 어느 정도까지 효과를 줄 수 있을지 확인하고자 했다”고 소개했다.
그 이유로 그는 “SGLT-2 억제제, 특히 포시가는 eGFR 60ml/min/1.73m2 이하인 환자에서는 쓸 수 없는 한계가 있었는데, 왜 그런지에 대해서는 사실 분명한 이유가 없었다”면서 “실제 eGFR 60 이하로 떨어진 환자에서 다파글리플로진이 어느 정도 안전한가를 연구하기 위해 진행된 것이 DERIVE 연구”라고 의미를 부여했다.
과학적 근거 없이 막연하게 사구체여과율이 떨어진 환자에서는 SGLT-2 억제제의 효과가 없을 것으로 생각해 제한을 두었던 만큼, 정당성을 확인하고자 DERIVE 연구를 시작하게 됐다는 의미다.
그는 “eGFR 60 이하로 제한했던 것은 SGLT-2 억제제가 혈당강하제로 처음 도입됐기 때문”이라며 “혈당강하라는 효과는 인체 내 혈당 수치(glucose level)와 사구체여과율의 관계 사이에서 존재하게 되는데, 사구체여과율이 너무 떨어져서 혈당 수치가 낮아지면 사실상 SGLT-2 억제제를 쓰는 것이 의미가 없다고 생각했기 때문”이라고 부연했다.
하지만 시간이 지나면서 SGLT-2 억제제가 단순히 혈당강하 효과 이외에도 다른 추가적인 혜택들이 있다는 것이 확인됐고, 이에 사구체여과율이 환자에서도 가능성을 확인할 필요가 있었다는 설명이다.
델프라토 교수는 “연구의 1차 평가지표(Primary endpoint)로 혈당 조절이 얼마나 효과적인지를 봤는데, eGFR이 낮은 환자에 있어서도 당화혈색소 수치에 효과를 확인했다”면서 “연구 결과, 포시가가 대조군에 비해 유의미한 차이를 보일 정도로 우수했다”고 소개했다.
또한 “체중 감량이나 혈압 개선에 있어서도 마찬가지로 포시가가 더 우수한 효과를 보였다”며 “안전성 프로파일에서는 SGLT-2 억제제의 기전상 환자들의 사구체여과율이 떨어질 수밖에 없는데, 이 역시 치료를 중단하고 나면 바로 회복되는 결과를 보였다”고 밝혔다.
이어 “DERIVE 연구 결과, eGFR이 낮은 환자들에게 있어 포시가의 유효성과 안전성이 검증됐고, FDA를 통해 다시 한 번 분석됐다”며 “이를 근간으로 포시가의 허가사항 중 사구체여과율 하한선을 60에서 45까지 낮출 수 있었다”고 강조했다.
◇eGFR 컷오프 낮아져 보다 많은 환자에 신장보호 혜택 제공
허가사항 변경으로, 이제 포시가는 신기능이 저하된 환자에게도 신장보호 효과를 비롯한 합병증 감소 효과를 제공할 수 있게 됐다.
델프라토 교수는 “왜 SGLT-2 억제제로 치료해야 하는가에 대한 이유는 간단하다”며 “DERIVE 연구 결과에서도 볼 수 있듯 포시가를 비롯한 SGLT-2 억제제는 혈당조절을 굉장히 효과적으로 해주면서도 최근에 많은 연구에서 단순한 혈당강하 효과를 넘어서는 그 이상의 효과가 있음이 발견되고 있다”고 강조했다.
신장 및 심혈관 보호 효과 뿐 아니라 심부전으로 인한 입원이나 사망을 비롯한 여러 합병증 위험을 줄여주는 데에도 효과가 있다는 연구가 이어지고 있다는 것.
이어 “포시가에는 이처럼 여러 가지 잠재적인 장점이 있을 수 있다”며 “이 가운데 eGFR 45까지도 안전하다는 것이 검증됐기 때문에, (허가사항 변경은) 장점이 많은 SGLT-2 억제제로 치료할 수 있는 환자들이 더 많이 늘어났다는 것을 의미한다”고 의미를 부여했다.
특히 그는 “SGLT-2 억제제로 더 많은 환자들을 치료할 수 있게 되면서 사구체여과율이 정상인 환자뿐 아니라 60이하로 떨어지는 환자에서도 안전하게 SGLT-2 억제제를 활용할 수 있고, 이렇게 사용하게 될 때 신장 질환의 진행을 늦춰지는 효과가 있다는 것이 증명되고 있다”도 강조했다.
나아가 “사구체여과율은 한 번 떨어지기 시작하면 계속해서 떨어지게 되고 그 속도가 가속화되는 경향들을 보이기 때문에 환자의 신장을 보호해주는 역할이 굉장히 중요하다”면서 “이런 면에서 SGLT-2 억제제는 굉장히 유의미한 혜택을 줄 수가 있고 이러한 점을 규제당국(FDA)에서도 인정을 해서 eGFR 컷 오프를 60에서 45로 낮추게 된 것”이라고 부연했다.
무엇보다 고령의 당뇨병 환자가 크게 늘어나고 있는 현실을 감안하면, 이려한 변화는 상당히 고무적이라는 평가다.
그는 “이탈리아 경우에는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 고령 환자가 굉장히 늘어나고 있는데, 이런 환자들은 고령인 만큼 더 취약하다”면서 “고령 환자를 대상으로 다양한 치료들이 나와 있는 만큼 의사로서 임상적 판단을 활용해 최적의 치료를 결정 하는 것이 중요하다”고 전제했다.
그 이유로 그는 “고령 환자라고 해도 분류가 애매할 수 있다”면서 “50세라도 굉장히 약하신 분도 있고 80세라도 아주 건강하신 분이 있기 때문에 연대기적인 연령과 실제 생물학적인 연령은 구분할 필요가 있다”고 가조했다.
이어 “아주 취약하고 많이 아프신 분은 최대한 신장을 손상하지 않고 그대로 보존하는 것이 중요하고, 고령이라도 건강하신 분은 추후에 발생할 수 있는 합병증을 예방할 수 있는 치료를 하는 것이 중요하다”며 “그렇기 때문에 환자를 치료 할 때 단순히 무작위 연구 한 가지만으로 환자를 만나는 첫 날부터 이 환자가 사망할 때까지 그 결과만을 기반으로 치료할 수 있는 것이 아니고, 중간중간 계속해서 의사의 임상적 판단이 들어가야 한다”고 역설했다.
실례로 “제2형 당뇨병을 앓는 고령 환자는 사구체여과율이 분당 50ml 정도 되는데, 특별한 위험이 없는 환자라면 향후에 발생할 수 있는 신기능 손상 등을 예방하고 심혈관 보호를 위해 SGLT-2 억제제를 고려할 만 하다”며 “반면, 몸이 아주 많이 아프고 약한 환자는 최대한 컨디션을 그대로 유지하면서 삶의 질을 개선할 수 있는 치료를 해야 할 것”이라고 설명했다.
결국 근거에 기반해 약제를 사용하더라도, 모든 환자에게 맞춤화해서 적용해야 한다는 지적이다.
그는 “이 과정에서 의사의 다양한 임상적 판단이 고려되어야 하며, 그렇기 때문에 임상 연구뿐만 아니라 실제 리얼월드에서의 연구도 필요하다”면서 “이런 연구 결과를 가지고 의사는 약효와 안전성을 잘 따져서 어떻게 치료할지, 그리고 누구를 치료할지에 대해서 정확한 정보를 얻을 수 있을 것”이라고 피력했다.
◇DERIVE, 위약대비 급성신부전 위험 나타나지 않아...잠재적 위험은 고려해야
신장과 관련, SGLT-2 억제제가 보호효과를 입증한 반면 다른 한 측면으로는 급성신부전의 위험도 가지고 있다.
이에 DERIVE에서는 급성신부전의 위험도 분석했으나 위약보다 위험하다는 신호는 확인되지 않았다. 그럼에도 주의는 필요하다는 것이 델프라토 교수의 지적이다.
그는 “(SGLT-2 억제제는) 초반에 급성신부전에 대한 우려가 있었고, 실제로 DERIVE 연구에 신부전 발생 위험이 큰 환자들이 많이 참여했기 때문에 DERIVE 연구에서도 급성신부전에 대한 위험이 있는지를 살펴봤다”면서 “연구 기간 동안 3건의 급성신부전이 발생했는데, 포시가군에서 1건, 위약대조군에서 2건이 발견됐으며, 무작위로 배정해서 대조군을 둔 전형적인 임상시험 역시 포시가에서 특별히 신부전이 더 많이 발생했다는 근거를 찾을 수 없었다”고 밝혔다.
그러나 “임상연구라는 것이 실제 진료 현장을 반영할 수 없기 때문에 의사가 치료할 때 주의 깊게 살펴볼 것들이 있다”며 “예를 들어 eGFR이 너무 낮거나 갑자기 떨어질 경우, 혈압이 갑자기 떨어지는 경우 조심해야 한다”고 지적했다.
또 “eGFR이 45였다가 15로 떨어지는 환자와 90이었다가 60으로 떨어지는 환자는 큰 차이가 있기 때문에, 최고의 절차라고 할 수 있는 임상 연구를 통해 가장 정확한 근거를 만드는 것도 중요하지만 이런 근거들을 가지고 임상 현장에 맞게 적절하게 적용하는 것은 의사의 책임”이라고 강조했다.
나아가 “의사들은 모든 약들에 대한 잠재적 부작용에 대해 이해하고 그것에 맞춰서 최적의 옵션으로 약을 사용할 수 있도록 해야 한다”며 “ SGLT-2 억제제와 관련해 부작용 우려가 있었지만 eGFR이 낮은 환자에서도 신장보호를 해주는 굉장한 혜택이 있는 만큼 그 점을 잘 고려해서 사용해야 한다”고 당부했다.
◇DAPA-HF, 혈당과 무관한 심장질환 예방 효과 확인
신장보호 효과 뿐 아니라, SGLT-2억제제는 다양한 연구에서 일관된 심장보효 효과를 보여주고 있다.
SGLT-2억제제가 등장하기 전만 하더라도, 심장질환의 위험을 높이지 않는다는 연구결과만으로 만족했었음을 감안하면 새로운 시대가 열린 셈이다.
특히 포시가는 최근 DAPA-HF 임상을 통해 당뇨병이 없는 환자에서도 심부전 예방 효과를 입증했다.
이는 혈당과는 무관한 심장보호효과를 입증했다는 측면에서 SGLT-억제제의 영역을 당뇨병에서 심장질환으로 넓혀가는 계기가 됐다는 평가다.
이와 관련 델프라토 교수는 “지금 나와 있는 데이터들을 보면 동일한 방향으로 동일한 결론을 이야기 하고 있다”며 “맨 처음 진행됐던 EMPA-REG OUTCOME 연구를 보면, 참여 환자의 100%가 기존에 심혈관 병력이 있는 환자들이었는데, 연구 결과 MACE(주요 심혈관계 사건)에 있어 유의미한 개선을 확인했고, 심혈관 사망, 모든 원인에 의한 사망, 심부전에 의한 입원률에 있어 모두 개선이 있었다”고 소개했다.
또한 “CANVAS 연구에서는 60% 정도가 기존에 심혈관 질환이 있었고, 34%는 심혈관계 위험인자를 두 가지 이상(multiple) 보유한 환자를 대상으로 했는데, 마찬가지로 심혈관 보호와 관련해 비슷한 효과가 확인됐다”고 설명했다.
뿐만 아니라 “DECALRE TIMI-58 연구는 굉장히 중요한 의미를 가지고 있는데, 그 이유는 실제 임상현장에서 만날 수 있는 환자들과 비슷한 환자군으로 연구를 했다는 것”이라며 “DECLARE 연구는 40%가 기존에 심혈관 질환을 보유한 환자, 60%가 심혈관계 위험인자를 두 가지 이상 보유한 환자로 구성됐는데, MACE에 있어서는 약간의 개선이 확인됐고 심부전에 있어서 매우 유의미한 개선이 확인됐다”고 강조했다.
나아가 그는 “EMPA-REG, CANVAS, DECLARE를 메타 분석한 결과에서도 마찬가지로 환자의 기저상태(baseline)과 관계 없이 심혈관 보호 효과가 나타났다"고 SGLT-2 억제제의 심장 보호효과가 일관된 경향을 보이고 있음을 역설했다.
이어 “의대에 다닐 때 생리학 시간에서 심장과 신장은 긴밀하게 연관되어 있고 서로 강력한 관계를 가지고 있다고 했었는데, SGLT-2 억제제를 통해서 다시 한 번 이런 관계를 증명할 수 있게 됐으며, 이제 다른 시각에서 바라보면서 더 최적의 치료제를 찾을 수 있게 됐다”고 밝혔다.
여기에 더해 그는 “최근 NEJM에 발표된 DAPA-HF 연구에서는 포시가가 당뇨병 유무와 관계없이 심박출률 감소 환자(HFrEF)에서 아웃컴(심부전으로 인한 입원율 및 응급실 내원, 심혈관으로 인한 사망률)이 더 떨어진 것으로 나타났다”며 "이는 심혈관 보호효과가 혈당강하와 무관하게 독립적으로 나타난다는 뜻으로, 아직까지는 포시가만이 가진 데이터"라고 의미를 부여했다.
◇국내 당뇨병 환자, 당뇨병성 신증ㆍ심부전 증가 추세...혈당과 장기보호 동시에 생각해야
최근 대한당뇨병학회가 발표한 당뇨병 합병증 팩트시트에 따르면, 지난 2006년부터 2015년까지 10년간 주요 심혈관계 사건들은 대부분 줄어들었지만, 당뇨병성 신증과 심부전은 지속적으로 증가했다.
여전히 목표혈당 도달률이 기대에 미치지 못하고 있는 현실에서, 이제는 혈당강하 뿐 아니라 신장과 심장 등 장기보호까지 고려한 치료전략이 필요하다는 의미다.
델프라토 교수는 지금 당장은 아니라 하더라도, SGLT-2 억제제의 신장 및 심장 보호 효과와 관련된 연구들에 대해 보다 세밀한 분석이 이뤄지면, 그간 혈당강하에 주력했던 당뇨병 치료 패러다임에도 변화가 있을 것으로 전망했다.
그는 “심혈관 아웃컴과 심부전 관련 연구 데이터를 보면 EMPA-REG, CANVAS, DECLARE 연구 모두 동일한 결과를 보여주고 있으며, 심부전과 관련한 리얼월드 데이터인 CVD-REAL이나 EMPRISE 연구에서도 비슷한 결과들을 내놓고 있다”면서 “하지만 이러한 데이터가 현재 진료지침을 바꿀지는 앞으로 두고 봐야 할 부분”이라고 전제했다.
그러나 “현재 이와 관련해 많은 연구가 진행 중에 있고 특히 SGLT-2 억제제와 관련한 아웃컴을 주관하는 기전에 대해 많은 연구가 진행 중에 있다”며 “이 부분에 대한 답이 더 많이 찾아 실제 확실한 기전이 밝혀지고 강력한 결과로 뒷받침될 수 있는 연구가 나오면 의사들이 좀 더 자신 있게 약제들을 활용할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
이 가운데 “DAPA-HF 연구가 FDA 패스트트랙으로 지정 받았는데, 결과가 긍정적이든, 부정적이든 혹은 보류가 나오든 상관없이 FDA에서 빠르게 분석이 필요하다고 생각할 만큼 이 연구 결과 자체를 중요하게 여긴 것이 큰 의미가 있다고 생각한다”며 “FDA에서 적응증 확대까지 이어지게 된다면 당연히 의사들의 임상 진료지침을 서서히 바꿔놓게 되는 계기가 될 것”이라고 강조했다.
다만 “당뇨와 관련해서 봤을 때, 앞으로 혈당강하는 무시하고 장기 보호로 가서 내분비의사들은 이제 폐업해야 되나라고 한다면 그것은 아니라고 생각한다”며 “SGLT-2 억제제는 혈당강하에 분명한 효과가 있고 이 외에 다양한 부수적인 혜택들이 있는데, 어느 정도가 혈당 강하로 인해 유발된 것이고 어떤 것이 혈당 강하로 유발되지 않은 것인지를 구분해서 봐야 한다”고 지적했다.
포시가의 심장 보호효과 처럼 SGLT-2 억제제의 다양한 혜택 중 혈당과 무관하게 나타나는 효과도 있기에 이제는 혈당이 높은 환자에서 보다 효과적인 것과 정상 혈당에서 보다 효과적인 것을 구분할 수 있어야 한다는 것.
그는 “당뇨 전문의 입장에서 봤을 때는 새로운 약제들이 개발되면서 혈당 조절과 함께 장기 보전을 보다 더 효과적으로 통합할 수 있는 좋은 방법들이 나왔다고 생각한다”며 “과거의 당뇨 전문의들이 혈당강하 쪽으로 밖에 신경을 못 썼던 이유는 혈당 강하만이 신장을 보호하고 합병증을 예방할 수 있는 유일한 방법이었기 때문인데, 이제는 다양한 약제를 통해서 새로운 가능성이 제시되고 있는 것”이라고 강조했다.
실례로 그는 “새롭게 당뇨를 진단 받은 젊은 환자를 만난다고 하면 이 환자는 현재 합병증이 없지만 앞으로 수십 년을 당뇨와 함께 살아가야 되기 때문에 합병증 위험을 최대한 줄여주는 것이 가장 중요하다”고 설명했다.
이어 “이를 위해서는 혈당 조절을 효과적으로 해야 하고, 혈당 조절을 효과적으로 하기 위해서는 유효성과 안전성이 뛰어난 약제를 사용해야 한다”며 “환자가 약을 먹었을 때 부작용도 별로 없으면서 결과도 좋으면 순응도가 높아지고 그로 인해 혈당 조절이 더 잘되게 되기 때문으로, 혈당조절이 잘되면 당뇨병성 신증, 황반질환, 심장질환 등 미세혈관과 관련된 질환들의 위험이 떨어지게 된다”고 부연했다.
나아가 “SGLT-2 억제제는 혈당강하뿐만 아니라 다양한 합병증을 예방할 수 있는 효과, 특히 신장과 관련해 우수한 효과가 나타나고 있다”며 “신장의 경우 그 자체가 심혈관 질환 위험을 높일 수 있는 요인이 되는 만큼 환자가 초반에 혈당 조절을 잘 하고, 신장에 대한 위험을 최소화하는 것이 결국은 심혈관 질환 위험을 최소화 할 수 있는 방법”이라고 역설했다.
이에 “혈당 강하와 장기보호는 구분해서 볼 것이 아니라 앞으로 계속해서 같이 가야 하는 문제이며, 심장, 신장, 당뇨 전문의가 다 같이 협진해서 더 나은 결과를 낼 수 있는 좋은 기회가 열렸다고 생각한다”며 “결국은 구분해서 생각할 것이 아니라 환자의 문제라는 생각을 가지고 서로 협력할 수 있어야 한다”고 밝혔다.
끝으로 그는 “다양한 정보들이 나오게 되면서 보다 더 폭넓은 질환의 스펙트럼에 따라 환자를 치료할 수 있게 됐고, 더 나아가 임상 판단을 할 수 있는 다양한 근거가 마련되고 있다는 것은 고무적인 결과”라며 “앞으로 다양한 정보를 바탕으로 환자를 치료할 수 있는 더 나은 선택들을 할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
