“DECLARE가 ACE의 권고안에 힘을 실어줄 것으로 기대한다.”
당뇨병 치료제 시장이 르네상스를 맞이한 가운데 다양해진 옵션만큼 약제 선택에 대한 가이드라인도 발 빠르게 변화하고 있다.
올해 들어서는 미국당뇨병학회(ADA)와 미국임상내분비학회(AACE)/미국내분비학회(ACE)가 나란히 가이드라인을 개정한 데 이어 대한당뇨병학회(KDA)도 약제치료 지침을 내놓았다.
3개 가이드라인은 조금씩 차이를 보이고 있는데, 특히 AACE/ACE 가이드라인은 약제에 따라 우선순위를 두었다는 점에서 ADA나 KDA와 확연히 다른 입장을 보이고 있다.
이와 관련, 의약뉴스는 지난 9월, 대한당뇨병학회 국제학술대회(ICDM 2017)에 참석하기 위해 방한한 미국대사협회 예후다 한델스만 수석 연구원을 만나 AACE/ACE 가이드라인의 입장을 들어봤다.
한델스만 박사는 AACE/ACE가 이러한 가이드라인의 틀을 마련할 당시 AACE/ACE의 의장으로 활동했다.
◇AACE/ACE 가이드라인 당뇨병의 포괄적 관리 개념 도입
ADA와 AACE/ACE, KDA의 약제 가이드라인은 모두 단일 요법으로 시작해 3제 병용에 이르기까지 선택 가능한 조합을 일목요연하게 정리했는데, 접근방식에는 미묘한 차이가 있다.
ADA와 KDA가 각 약제의 특성을 혈당강하효과와 심혈관질환에 대한 영향, 체중에 대한 영향 등에 따라 세분화해 제시하고 있다면, AACE/ACE는 각각의 특성을 하나의 지표로 압축했다.
약제의 배열도 ADA와 KDA는 계열별로 우선순위를 고려하지 않고 수평적으로 배치한 반면, AACE/ACE는 지표에 따라 우선순위를 두고 수직으로 배치했다.
메트포르민을 대하는 태도도 극명하게 갈린다. 3개 가이드라인 모두 단일요법에 있어 메트포르민 외에 다른 치료제도 선택 가능하도록 길을 열어두었지만, 온도차가 상당하다.
ADA와 KDA는 확고하게 메트포르민에 무게중심을 두고 있다. 알고리즘 상에는 1차 치료옵션에 메트포르민만 제시하고, 불가피한 경우 다른 약제를 선택할 수 있다는 단서를 달았다.
AACE/ACE 역시 메트포르민에 무게중심을 두고 있는 것은 동일하다. 하지만 그 무게감은 다르다.
단일 요법에 있어 메트포르민에 가장 높은 점수를 주긴 했지만, GLP-1 유사체나 SGLT-2 억제제 등 다른 옵션도 보다 손쉽게 접근할 수 있도록 같은 라인에 수직으로 배열한 것.
일부에서는 AACE/ACE가 고가의 최신 치료에제 보다 우호적인 입장을 보여왔다면서 과학적 근거보다 제약사의 영향력이 많이 작용한 탓이라고 지적하기도 한다.
하지만 예후다 한델스만 박사는 AACE/ACE 가이드라인이 저마다 특성이 다른 당뇨병 환자의 포괄적 치료에 더 효과적이라고 강조했다.
그는 “AACE는 2011년부터 당뇨병의 포괄적인 관리에 대한 개념을 가이드라인에 도입했다”면서 “당뇨병은 포괄적 관리 측면에서 혈당, 혈압, 지질에 대한 관리가 동시에 이뤄져야한다는 의미”라고 소개했다.
이어 “제대로 관리했을 때 혈관에 미치는 영향은 혈압 강하 효과가 약 3년으로 가장 빨리 나타나고, 콜레스테롤은 3.5년, 혈당은 3~10년 정도에 걸쳐서 나타난다”면서 “이처럼 어떤 효과가 먼저 나타나는지는 알고는 있지만 그럼에도 불구하고 여러가지 요인을 포괄적으로 관리하려는 고려는 하지 못했었다”고 포괄적 관리 개념의 도입 배경을 설명했다.
나아가 “2017년 가이드라인에서는 환자에 대해 위험을 계층화 해 관리할 수 있도록 했다”면서 “특히 환자들이 가지고 있는 심혈관계 위험인자를 잘 관리할 수 있도록 하기위 해 혈압이나 지질 프로파일 등의 위험인자를 의료진들이 요리의 레시피처럼 관리할 수 있도록 했다”고 내세웠다.
◇약제의 우선순위, 우열을 논하려는 의도는 아니다
AACE/ACE 약제 지침이 ADA나 KDA와 달리 각 계열의 틍성을 하나의 지표로 압축해 우선순위를 둔 것도 포괄적 관리의 측면과 관련이 있다.
실제로 AACE/ACE 가이드라인은 단일요법에 있어 메트포르민을 최우선으로 두고 이후 GLP-1 유사체와 SLGT-2 억제제, DPP-4억제제를 순서대로 배열했다.
TZD와 설포닐우레아는 하단에 배치했는데, 좌측에 경고표시를 달아 주의해 사용할 것을 권고 했다.
이는 포괄적 관리의 측면에서 혈당강하는 물론 혈압과 체중, 심혈관질환에 미치는 영향 등을 고르게 반영한 결과다.
예를 들어 SGLT-2 억제제는 경구제로는 메트포르민 외에 가장 우선순위를 차지했는데, 이는 혈당 강하효과는 물론 혈압과 체중감소에도 효과적이고 심혈관지환 보호효과까지 입증했기 때문이다
한델스만 박사는 “SGLT-2 억제제가 유망하고 흥미로운 약제인 이유는 단일요법이던지 2제 요법이던지 또는 3제 요법이던지, 나아가 어떤 조합이던지 간에 위약과 비교해 0.5~1.0% HbA1c의 추가 혈당 강하효과를 보였다는 것”이라며 “체중 감소에도 효과적인데, 특히 근육이 아니라 체지방을 줄여 건강한 체중을 유지하도록 한다”고 강조했다.
뿐만 아니라 “혈압도 4mmHg 정도를 낮추는데 혈압강하제가 아님에도 부가적인 효과를 보여준 것으로 이는 상당한 효과”라고 의미를 부여했다.
반면, DPP-4억제제는 안전한 치료옵션이긴 하지만 혈당강하효과가 크지 않고, 혈압과 체중에 미치는 영향도 없어 SGLT-2가 우선순위에 서게 됐다는 설명이다.
다만, 그는 AACE/ACE 가이드라인이 제시하고 있는 약제의 우선순위가 약제간의 우열을 가리기 의한 의도는 아니라고 강조했다.
그는 “장기적인 관점에서 어떤 환자도 혈당 조절에 실패해 망막, 신장, 하지 절단 등의 합병증을 겪기를 원하지 않는다”면서 “이를 예방하기 위해서는 혈당을 적절하게 조절하는 것이 필수인데, 환자들이 처한 개별적 상황에 따라 하나의 제제와 다른 제제를 비교 선택하는 것이지, 특정 제제가 타 제제보다 우월하거나 열등하다고 논하는 것은 바라는 바가 아니다”라고 목소리를 높였다.
◇초기에 일정 기간 메트포르민 사용토록하는 가이드라인은 수정되어야
메트포르민에 대한 온도차에 있어서도 자신감을 드러냈다. ADA나 KDA의 가이드라인이 자신들을 따르지 않겠냐는 것.
그는 “안 바뀐다면 그것이 오히려 놀라운 일”이라며 “메트포르민에 대한 내약성이 떨어지거나 메트포르민을 사용해서는 안 되는 환자들이 있기 때문”이라고 자신했다.
이어 “한국뿐만 아니라 미국 ADA도 비슷한 입장이지만 임상 의사로서 환자들과 의사들이 사용할 수 있는 옵션을 다양하게 열어주는 것이 현실적”이라고 그 배경을 설명했다.
실상 구체적으로 들어가보면 3개 가이드라인의 입장이 크게 다르지는 않다. ADA나 KDA도 메트포르민을 사용할 수 없을 경우 다른 약제를 단독요법으로 선택하도록 권고하고 있기 때문이다.
다만, ADA와 KDA가 초기에 일정기간 메트포르민을 우선 사용하도록 권고하고, 메트포르민을 사용할 수 없는 경우 단독요법을 권고하고 있다면, AACE/ACE는 조금 더 적극적으로 다양한 약제를 고려하도록 하는 미묘한 차이가 있을 뿐이다.
이와 관련, 한델스만 박사는 “실제 미국에서는 1차 치료제로 SGLT-2 억제제가 20%, DPP-4 억제제가 10% 정도 처방되고 있다”며 “이처럼 메트포르민보다 먼저 처방되는 비중도 상당하다”고 소개했다.
이어 “DPP-4 억제제가 안전한 제제임에도 불구하고 1차 치료제로 SGLT-2 억제제가 더 많이 처방되는 이유는 혈당 강하 효과 때문”이라며 자신들이 제시한 우선순위와 임상현장이 맞닿아있음을 강조했다.
나아가 “현재 한국의 당뇨병 학회는 주로 ADA 가이드라인을 참고하는 것으로 알고 있다”면서 “한국 당뇨병 학회가 변경된 약제 치료 알고리즘을 발표하는 것으로 알고 있는데, 이후에는 오히려 AACE/ACE 가이드라인과 유사한 내용이 포함되지 않을까 생각한다”고 기대감을 드러냈다.
하지만 한델스만 박사의 기대와는 달리 KDA가 발표한 약제 치료 지침은 AACE/ACE보다는 ADA쪽에 조금 더 다가서 있다.
◇DECLARE, ACE의 SGLT-2 억제제 조기사용 권고에 힘 실을 것
한편, 한델스만 교수는 SGLT-2 억제제의 조기사용을 권고하고 있는 AACE/ACE 가이드라인을 다른 학회들도 수용할 것으로 전망했다.
이미 SGLT-2 억제제의 심혈관질환 보호효과가 여러 데이터를 통해 입증되고 있는 가운데, 최초로 기저 심혈관 질환이 없는 환자들이 포함된 DECLARE 임상 연구 결과가 긍정적으로 도출되면, SGLT-2 억제제를 조기에 사용하는 것이 당연한 선택이 될 것이란 설명이다.
그는 우선 “당뇨병 환자를 대상으로 다양한 심혈관계 아웃컴 연구가 진행됐는데, 이런 임상결과를 통해 모든 당뇨병 약제들의 심혈관계 안전성이 입증되고 있다는 것은 좋은 소식”이라고 평가했다.
이어 “안전성 입증에 머물지 않고 오히려 긍정적인 효과를 확인하려는 연구도 진행되고 있다”면서 “SGLT-2 억제제 중에서는 2개의 임상연구를 통해 심혈관질환에 있어 안전성은 물론 우월성까지 입증했다”고 강조했다.
이와는 달리 DPP-4 억제제로는 안전성은 입증했지만 우월성은 입증하지 못했으며, GLP-1 유사체는 4건의 임상 중 2건에서는 안전성을, 2건에서는 우월성을 입증했다는 설명이다.
나아가 그는 “DECLARE 임상이 기대되고 있는데, 1만 7150명의 환자를 대상으로 다파글리플로진(제품명 포시가, 아스트라제네카)의 심혈관 질환 예방효과를 확인하는 연구”라며 “연구에 참여한 환자들의 특징을 보면, 처음부터 심혈관계 질환이 전혀 없는 환자들이 50% 이상어서 앞서 심혈관계 질환의 위험이 있던 환자들을 대상으로 진행된 연구와 비교해 예방적 효과를 보여줄 것”이라고 전망했다.
이어 “심혈관 질환이 없는 환자들이 다수 포함된 DECLARE 연구 결과가 긍정적으로 나온다면, 현재 AACE/ACE의 권고안들이 다른 학회에 전파되는데 도움이 될 것”이라고 기대를 밝혔다.
