“휴미라로 치료를 받은 환자들은 얼굴부터 다르다.”
올해로 국내 출시 만 10년을 맞이한 휴미라(성분명 아달리무맙, 애브비)가 안과 영역으로 지평을 넓혔다.
지난해 12월, 스테로이드제제와 면역억제제에 의존해야 했던 비감염성 포도막염에 허가를 획득하면서 국내에서만 14번째 적응증을 추가한 것.
비감염성 포도막염은 그간 종양괴사인자(TNF-α)억제제 사용경험이 상대적으로 적었던 안과 분야이지만, TNF-α로 인해 야기되는 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 베체트병 등의 기저 질환과 동반하는 경우가 많다.
그러다 보니 휴미라의 적응증 확대는 곧 다학제적 접근이라는 치료 환경의 변화를 함께 요구하고 있다.
이에 애브비는 오프라벨(Off-Label Use)로 사용해야 했던 2005년부터 휴미라가 허가를 획득한 최근까지 10여년간 포도막염에 TNF-α 억제제를 사용해 온 스페인 레온대학병원 미구엘 코데로 코마 교수를 초청, 국내 전문의들에게 실사용 경험을 공유하는 포도막염 전문가 포럼(Uveitis Expert Forum)을 마련했다.
의약뉴스는 20일, 포도막염 전문가 포럼을 위해 내한한 미구엘 교수를 만나 비감염성 포도막염 치료에 있어 휴미라의 의미를 들어봤다.
◇포도막염, 실명의 주요 원인...휴미라, 25년만에 허가된 포도막염 치료제
포도막염은 말 그대로 홍채나 모양체, 맥락막 등 포도막 조직에 염증이 발생하는 질환으로, 제때에 치료받지 않으면 주변의 망막이나 공막은 물론 수정체, 각막 등 눈의 중요한 부분에 손상을 일으켜 시력저하나 실명 또는 실안까지도 초래할 수 있다.
이와 관련 미구엘 교수는 “포도막염은 전세계적으로 실명의 원인이 되는 여러 질환 중 5위, 예방가능 실명 원인 증에서는 2위에 해당한다”면서 “특히 한창 사회생활을 해야 할 젊은 사람들에게 영향을 주기 때문에 관심을 가져야 하는 질환”이라고 강조했다.
그럼에도 불구하고 포도막염의 치료옵션은 그간 스테로이드제제나 면역억제제로 제한되어 있었다. 휴미라는 포도막염에 25년만에 허가를 획득한 치료제다. 그만큼 기존 치료제로는 한계가 있었다는 의미다.
미구엘 교수는 “스테로이드는 단기적으로 가장 강력한 효과를 나타낸다”면서도 “하지만, 장기적으로 사용하기에는 부작용이 상당히 문제가 있다”고 지적했다.
이어 “면역억제제는 반응률이 낮고, 효과가 나타나기까지 시간이 오래 걸린다”면서 “이처럼 생물학적 제제가 개발되기 이전까지 포도막염 치료는 내약성이 부족하거나 내성 등 분명한 한계가 있었다”고 설명했다.
◇VISUAL 임상 통해 안전성·유효성 입증...치료실패까지 기간 87% 연장
이 가운데 휴미라는 VISUAL 임상을 통해 포도막염 치료에 있어 유효성과 안전성을 입증했다.
코르티코스테로이드제 치료를 받고 있음에도 불구하고 중간이나 뒤 혹은 전체 활동성 비감염성 포도막염이 있는 성인 환자 217명을 대상으로 3상, 이중눈가림, 무작위, 위약대조 연구로 진행된 VISUAL-I 임상에서, 휴미라 치료를 받은 환자들은 맥락망막 또는 혈관 병소, 최대 교정 시력(BCVA), 전방(AC) 세포 등급, 유리체 혼탁(VH) 등급에 따른 복합적 결과로 평가한 ‘치료실패’까지 걸린 시간(중앙값)이 5.6개월로 위약군의 3.0개월 보다 약 87% 연장됐다.
이상반응(AE) 발생률은 휴미라 치료를 받은 환자의 경우 1047건/100PY이었고, 위약 환자의 경우 965건/100PY이었으며, 중증 이상반응 발생률은 휴미라 치료를 받은 환자의 경우 29건/100PY, 위약 환자는 13건/100PY이었다.
이와 관련 미구엘 교수는 “기존에 포도막염을 치료하는 방법들은 효과가 부족했다”면서 “그런 측면에서 VISUAL연구는 내성이 있는 환자들에게 좋은 결과를 나타냈다는 점에서 상당한 의미가 있다”고 평가했다.
뿐만 아니라 “내약성의 측면에서도 나타난 이상반응들이 상당히 경증이어서 아주 긍정적이라고 평가할 수 있다”고 의미를 부여했다.
나아가 그는 “무엇보다 포도막염은 환자들의 질환 양상이 복잡하고 서로 차이가 커서 안전성과 유효성을 입증하기가 굉장히 어려운 질환으로, 25년 동안 허가를 받은 의약품이 없었을 정도”라며 “25년 만에 처음으로 휴미라가 전신성 치료제로 허가를 받은 것은 상당한 의미가 있는 것”이라고 거듭 강조했다.
◇실제 임상현장에서는 더 큰 효과 가능....이상반응도 기존 허가 질환과 다르지 않아
다만 VISUAL-I 임상에서 확인된 치료 실패까지의 기간이 5.6개월에 불과했고, 중증 이상반응도 위약보다 다소 높았던 것으로 나타났지만 임상설계 자체가 까다로운 기준을 적용했다는 점을 고려할 필요가 있다는 것이 그의 설명이다.
미구엘 교수는 “임상연구와 실제 진료현장은 구별해서 생각해야 한다”면서 “특히 VISUAL임상은 조건들이 굉장히 까다로웠다”고 지적했다.
맥락망막 또는 혈관 병소, 최대 교정 시력(BCVA), 전방(AC) 세포 등급, 유리체 혼탁(VH) 등급 등 다양한 조건들 중 하나라도 해당되면 치료실패로 분류될 정도로 엄격한 기준을 적용했다는 것.
그는 “모든 전문가들이 정말로 충족하기 힘들다고 인정한 아주 엄격한 기준이었다”면서 “그럼에도 불구하고 우월성을 입증한 것은 굉장히 잘 나온 것”이라고 평가했다.
이어 “5.6개월이 짧다고 볼 수도 있지만, 실제 진료현장에서는 과거보다 훨씬 더 잘 조절된다는 결과가 나온 것으로 봐야 한다는 것이 제 생각”이라며 “특히 내성이 있고 기존에 치료방법이 없던 환자들에게 유효성을 입증한 것은 굉장한 의미가 있다”고 강조했다.
나아가 “실제 진료현장에서는 환자들에게 분명한 이득이 있다”면서 “VISUAL-I 임상에 이어 실제 진료현장과 유사한 기준을 적용해 VISUAL-III 임상을 진해 중인데, 그 결과가 발표되면 이 같은 의문이 해소될 것”이라고 기대를 밝혔다.
이상반응 역시 이슈가 될 만한 이벤트는 발생하지 않았다는 것이 그의 설명이다. 포도막염에 앞서 휴미라가 보유하고 있던 적응증에서 알려진 이상반응 외에 새로운 부작용은 확인되지 않았다는 것.
미구엘 교수는 “류마티스 관절염이나 강직성 척추염 등에서 오랜 기간 사용해온 경험에 비해 VISUAL 임상에서 새롭게 이슈가 될 만한 이벤트는 발생하지 않았다”면서 “포도막염의 치료에 있어 환자들에게 얼마나 새로운 이득을 줄 것인가에 비추어 이상반응의 부담이 크지 않았다는 의미”라고 설명했다.
나아가 TNF-α억제제의 악성종양 발생 위험을 지적하는 목소리에 대해서는 “지난 15년간 다른 질환에서 TNF-α억제제를 사용했을 때 메타분석에 따라 악성종양이 증가하지 않았다거나 있어도 아주 조금 증가했다는 것이 지금까지의 결론”이라고 반박했다.
◇VISUAL로 오프라벨 리스크 벗어...공격적인 포도막염은 초기부터 휴미라를 검토해야
미구엘 교수는 VISUAL 임상으로 향후 포도막염 치료에 극적인 변화가 있을 것으로 전망했다. 과거와는 달리 이제는 환자의 상태에 맞는 치료옵션을 고민해야 한다는 설명이다.
그는 “이제 중증도를 따지고, 관련 질환 동반 유무, 복잡성 등을 고려해야 할 것”이라며 “만일 포도막염이 굉장히 공격적이고 심각한 상태라면 초기부터 빠르게 휴미라를 사용하는 것이 좋은 선택이 될 것이고, 그렇지 않은 경우라면 기존처럼 스테로이드나 면역억제제를 사용하면서 경과를 지켜보는 판단을 해야 할 것”이라고 설명했다.
다만 “단기적으로는 스테로이드를 뛰어넘을 약이 없는 만큼, 굉장히 공격적인 경우라 하더라도 일단 스테로이드를 투여한 후 그럼에도 불구하고 염증이 가라앉지 않으면 휴미라를 사용하는 것이 바람직하다”고 부연했다.
그러나 “스테로이드는 소염효과가 강력하지만, 면역을 조절할 수 있는 능력이 없어서 약을 끊으면 바로 반응이 사라진다”면서 “반면, 휴미라는 면역조절과 관련된 스위칭 효과가 있어서 일부 환자에서는 추가로 치료제를 주지 않더라도 개선된 효과를 기대할 수도 있다”고 차이를 설명했다.
나아가 “기존에는 포도막염을 치료하는 데 대부분 오프라벨을 활용해야해 위험부담이 있었다”면서 “하지만, 이제 정식으로 허가를 받은 약이 나와서 훨씬 더 안전하게 쓸 수 있게 된 만큼, 의사 뿐 아니라 환자들에게도 긍정적일 것”이라고 평가했다.
◇휴미라 치료, 삶의 질에도 기여...눈은 물론 얼굴까지 밝아져
여기에 더해 미구엘 교수는 휴미라가 포도막염의 치료에서 나아가 환자들의 삶의 질에도 상당히 기여할 것으로 전망했다.
그는 “휴미라는 여러 가지 측면에서 흥미로운 치료제”라며 “일단은 굉장히 강력한 치료제로 반응이 좋고 빠르게 작용하며, 내약성도 좋고 안전성 프로파일도 우수하다”고 설명했다.
이어 “또 하나 강조하고 싶은 것은 삶의 질”이라며 “다른 치료제를 이용하는 환자들과 비교해보면, 확실히 휴미라로 치료받는 환자들의 삶의 질이 더 높다”고 강조했다.
심지어 그는 “제 환자만 하더라도 휴미라를 사용하는 환자들은 눈만 좋아지는 것이 아니라 얼굴도 좋아지는 것이 보인다”고 소개했다.
◇장기 안정성 확보한 휴미라, 다른 TNF-α억제제와 차별화
다른 TNF-α억제제들과 비교해서도 휴미라는 장점이 많은 치료제라는 것이 그의 설명이다.
피하주사제로 정맥주사제에 비해 내원이 필요하지 않다는 장점이 있고, 인간에서 유래된 단일클론 항체로 동물에서 유래된 다른 제품에 비해 면역원성이나 알레르기 유발 등의 이상반응에서도 차이가 있다는 것.
뿐만 아니라 오랜 기간 다양한 질환에서 활용됐던 만큼 장기간의 안정성도 확립돼 있고, 포도막염에서도 오랜 기간 오프라벨로 사용된 경험이 있어 최근에 소개된 인터루킨 억제제와 비교해도 장점이 있다는 설명이다.
하지만, 미구엘 교수는 휴미라가 다른 치료제들과 비교해 가장 차별화된 장점은 실제로 포도막염에 허가를 받은 유일한 치료제라는 점이라고 강조했다.
특히 그는 “스페인에서는 이미 오래전부터 오프라벨로 휴미라를 포도막염에 사용해왔던 터라 이번 허가가 큰 차이를 주지는 않겠지만, 이전에 오프라벨로 사용하지 못했던 나라에서는 상당히 큰 차이를 느끼게 될 것”이라고 자신있게 말했다.
◇류마티스 전문가와 안과 전문가의 협진 통해 효과 극대화해야
휴미라가 안과분야로 적응증을 확대하면서 새로운 과제가 주어졌다. 포도막염의 주요 원인으로 TNF-α억제제 처방경험이 많은 류마티스나 베체트병 전문가들과 포도막염의 전문가인 안과 전문의들의 협업이 요구되고 있는 것.
그는 “포도막염은 굉장히 복잡한 질환이고, 복잡한 양상으로 나타나며, 여러 신체 장기에도 영향주기 때문에 협업이 중요하다”면서 “제 생각에는 포도막염에 있어서는 여러 과가 협업하는 것이 상당히 중요하고 권장할 만하다”고 피력했다.
이어 “처음 처방시에 안과 전문의가 더 확신가지고 처방할 수 있도록 류마티스 전문가를 비롯해 휴미라 처방 경험이 많은 다른 과 의사가 협업하는 것이 좋을 것”이라며 “처방률이 올라가는 것도 중요하겠지만, 협진을 통해 환자들의 아웃컴이 좋아질 것”이라고 강조했다.
◇휴미라가 모든 포도막염에 해답은 아니다...면역경로 정확하게 타겟하는 치료제 개발해야
이처럼 휴미라가 포도막염 치료에 새로운 장을 마련했지만, 아직은 풀어야 할 숙제도 적지 않다는 것이 그의 지적이다.
미구엘 교수는 우선 “기존 치료제들과 병용하는 것이 효과가 좋을 것으로 보이지만, 아직은 포도막염에 휴미라 단독요법과 병용요법을 비교한 연구결과가 없다”고 지적했다.
이어 “류마티스관절염이나 강직성척추염, 염증성 장질환 등에서도 병용요법의 효과가 좋았던 만큼, 심각한 케이스의 경우 병용이 좋을 것으로 보인다”면서 “특히 베체트병으로 인해 발생한 심각한 포도막염에는 병용요법이 좋을 것으로 보인다”고 전망했다.
뿐만 아니라 휴미라보다 더 명확하게 포도막염의 면역 경로를 차단할 약을 개발하 필요가 있다는 것이 그의 생각이다.
미구엘 교수는 “사실 모든 포도막염에 휴미라가 답은 아니다”라며 “포도막염의 치료를 위해 보다 덜 해로운 약, 면역 억제를 덜 하면서도 면역 조절 효과가 있는 약을 개발할 필요가 있다”고 강조했다.
이어 “향후에는 면역 경로를 정확하게 파악하고 이를 겨냥하는 약을 개발해야 할 것”이라고 덧붙였다.
