[의약뉴스]

 

2013년, 당시 국내 제약업계 부동의 1위로 업계 최초의 연매출 1조 달성을 목전에 뒀던 동아제약은 영광의 타이틀을 뒤로하고 회사를 분할, 지주사 체제로 전환했다.

제약업계 최초의 연매출 1조 달성이라는 ‘상징적인 타이틀’보다 지주사 체제를 통해 자신들이 보유한 종자(신약 후보물질)를 잘 키워 글로벌 신약이라는 ‘실질적인 성과’ 만들어 내겠다는 의지였다.

애써 확보한 종자를 헐값에 팔지 않고 직접 키워 열매까지 만들어내겠다는 의지로, 그렇게 출범한 동아에스티는 2015년, 한 해에만 24호부터 26호까지 3개의 국산신약(시벡스트로정, 시벡스트로주, 슈가논정)을 만들어냈다.

이를 통해 우리나라는 슈퍼항생제의 공백을 해소하는 한편, 당뇨병 치료제 시장에서 가장 주목받던 DPP-4억제제를 보유한 국가가 됐다.

그리고 2023년 5월, 새로운 열매를 맺기 위해 뚜벅뚜벅 정진해온 동아에스티가 주목할 만한 소식을 전해왔다.

난공불락의 영역으로 여겨지고 있는 비알코올성지방간염(Non-Alcoholic SteatoHepatitis, NASH) 분야에서 기대주 DA-1241이 미국 임상 2상을 승인받았다는 것.

여기에 더해 아직까지 성공사례가 없는 GLP-1/글루카곤 수용체 이중작용제 DA-1726으로는 비만치료제 시장에 도전한다.

전임상에서 확인한 가능성이 임상에서 구현된다면, 동아쏘시오홀딩스의 사시(社是)처럼 ‘글로벌 시장에서 인정받는’ First-in-class 또는 Best-in-class가 될 것이란 기대다.

의약뉴스는 제약바이오기자단과 함께 동아에스티 면역질환연구실 김미경 실장을 만나 DA-1241과 DA-1726의 현재와 이들에 대한 동아에스티의 기대를 들었다.

 

 

◇DA-1241, GPR119 작용제 중 최초의 성공사례 기대
DA-1241과 DA-1726의 궁극적인 종착지는 비알코올성지방간염이다. 비알코올성지방간염은 최근 간질환 분야에서 가장 활발하게 연구가 진행되고 있는 분야이지만, 아직까지 성공사례가 전무한 분야이기도 하다.

최근 강력한 체중감량 효과를 보여준 GLP-1 수용체 작용제를 비롯해 유사한 계열의 치료제들이 각축전을 벌이고 있지만, 성과로 이어지지는 못했다.

이 가운데 지난 5월, 동아에스티의 자회사 뉴로보 파마슈티컬즈(NeuroBo Pharmaceuticals)가 미국 식품의약국(FDA)로부터 DA-1241에 대한 미국 임상 2상을 승인받았다고 밝혀 화제를 모았다.

DA-1241은 GPR119 수용체 작용제로, 이미 적지 않은 GPR119 수용체 작용제 후보물질들이 실패 사례를 남겼던 터라, 미국 임상 2상 승인 소식에 이목이 더 집중됐다.

김미경 실장은 “DA-1241은 저분자 화합물로 1일 1회 복용하는 경구용제로 개발 중”이라며 “세포 표면에 위치한 수용체 GPR119에 선택적으로 결합해서 수용체를 활성화시키는 약물”이라고 소개했다.

이어 “이를 통해 소장에서 지방이 흡수되는 것을 경감, 외부로부터 지방공급원을 줄이고, 간에서는 지방생합성을 억제해서 지방간을 개선한다”며 “또한, 면역세포의 활성을 감소시켜 염증반응을 줄이고, 간에서의 섬유상 단백질 합성을 억제서 비알콜성지방간염의 지방간, 염증세포 침윤, 섬유화를 개선하는 약물”이라고 설명했다.

특히 “비알콜성지방간질환(Non-Alcoholic Fatty Liver Diseas, NAFLD) 환자의 절반이상이 2형 당뇨환자로 이 자체가 비알콜성지방간질환의 독립적인 위험인자”라며 “DA-1241은 췌장에서 인슐린 분비를 촉진해서 혈당을 개선할 수 있어 동반질환까지 조절하는 특징을 갖고 있다”고 내세웠다.

비록 선발주자들이 연거푸 실패 사례를 남겼지만, DA-1241은 전임상 단계에서부터 선발주자들보다 높은 가능성을 보여주었으며, 임상 1상에서 그 가능성을 인정받은 결과 2상 승인으로 이어졌다는 설명이다.

김 실장은 “GPR119 작용제 중 가장 높은 단계까지 개발됐던 다이이찌산쿄의 DS-8500a(피루글리펠)가 임상 2b상까지 마치고 개발을 중단한 가장 큰 이유는 미국 당뇨병 환자 대상 임상 2상에서 혈당 개선 약효가 관찰되지 않았기 때문”이라며 “동시에 진행된, 일본 당뇨병 환자 대상 임상 2상에서도 혈당 강하 효과가 현재 시판되고 있는 혈당강하제인 자누비아의 절반 수준에 그쳤다”고 지적했다.

반면 “동아에스테에서는 전략적으로 초기 임상 단계에서 당뇨환자를 대상으로 앞서 실패했던 GPR119 작용제와 달리 DA-1241의 약효가 개선됐는지 확인하는 탐색적 임상을 진행한 바 있다”면서 “비임상 동물실험을 통해 이전 실패했던 약물들과 비교, 우수한 혈당 강하 약효를 확인했다”고 소개했다.

나아가 “DA-1241은 임상 1상을 미국에서 진행해 평가한 전 용량에서 부작용 이슈 없이 내약성을 확인했다”면서 “뿐만 아니라 동물실험에서 확인한 것처럼 미국 당뇨병 환자에서도 자누비아와 동등한 수준의 식후혈당 개선 약효를 나타내는 것을 확인, 다음 단계 임상 개발을 가능하게 하는 교두보를 마련했다”고 강조했다.

◇DA-1726, 리바운드 없는 체중 감량효과로 비만대사수술 대체 기대
DA-1241이 간세포에 직접작용해 혈당과 지방간염을 개선한다면, DA-1726은 강력한 체중 감략 효과를 통해 간접적으로 지방간염을 개선할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.

이미 비만대사수술을 통한 체중 감량 효과가 비알코올성 지방간염 개선으로 이어진다는 연구 결과가 보고된 바 있다.

따라서 GLP-1/글루카곤 수용체 이중작용제인 DA-1726이 비만대사수술과 유사한 체중 감량 효과를 보여준다면 외과적 수술에 대한 부담을 줄이면서 지방간염을 해결할 수 있을 것이란 기대다.

실제로 GLP-1, GIP, 글루카곤 수용체 작용제들의 조합이 비만대사 분야에서 임상적 성과를 거두고 있다.

지난 주말 진행된 유럽간학회(EASL)와 미국당뇨병학회(ADA)에서도 GLP-1/GIP/글루카곤 이중, 삼중 작용제들이 학술대회를 뜨겁게 달궜다.

이 가운데 DA-1241은 현재 시판되고 있는 GLP-1 유사체나 강력한 체중감량 효과를 입증한 GLP-1/GIP 수용체 이중작용제와는 달리, 투약을 중단해도 체중이 늘어나는 리바운드(rebound) 현상이 적다는 것이 김미경 실장의 설명이다.

김 실장은 “DA-1726은 장기지속성 합성펩타이드약물로, 주 1회 피하주사하는 용법을 목표로 개발하고 있다”며 “요즘 한창 주목을 받고 있는 GLP-1 수용체와 함께 글루카곤 수용체를 균형있게 활성화하는 단일 성분의 약물”이라고 소개했다.

또한 “DA-1726은 기존 GLP-1 유사체처럼 비만, 당뇨, 비알콜성지방간염에 대한 치료 효과를 갖는다”면서 “여기에 글루카곤 수용체 활성화 작용이 더해져 단순히 식욕억제만으로 체중 감소를 유도한다”고 설명했다.

이어 “GLP-1, GIP 수용체 작용제의 기전과는 달리 말초 장기에서 기초대사량 증가를 유도하기 때문에, 상대적으로 약물을 중단했을 때 요요현상, 즉 체중 반등이 덜 나타날 개연성이 있다”면서 “임상적으로 확인할 부분이 남아있지만, 체중감소의 ‘질’이 다르다”고 강조했다.

구체적으로 “GLP-1 유사체가 단순히 먹는 양을 줄이는 방식의 비만약이었다면, DA-1726은 에너지원의 섭취를 줄이면서 운동을 하지 않아도 운동을 한 것처럼 지방을 태우는 효과가 더해진, 좀 더 진보한 컨셉”이라고 의미를 부여했다.

뿐만 아니라 “또한 체중을 10% 이상 감량하면, 간접적으로 지방간과 그로 인한 염증, 섬유화를 개선할 수 있는 것으로 보고되어 있다”면서 “DA-1726은 체중 감소를 통한 대사적 개선을 통해 비알콜성지방간염 개선 효과를 유도하며, GLP-1 수용체의 작용으로 인슐린 분비를 증가시켜 혈당도 개선할 수 있다”고 부연했다.

 

◇후발 주자지만 붙어볼 만하다
김미경 실장은 임상 연구가 순조롭게 진행된다면 두 후보물질 모두 2030년 경 미국에서 신약 승인(New Drug Application, NDA)을 받을 수 있을 것으로 전망하고 있다.

이미 비만과 비알코올성지방간염 분야에서 수많은 후보물질들이 가능성을 타진하고 있고, 이 가운데 일부는 이미 비만 분야에서 상업화에 성공한 터라 동아에스티의 타임라인이 빠르다고 보기는 어려운 상황이다.

그러나 전임상에서 확인한 두 후보물질의 잠재력(potential)이 임상 연구 단계에서도 그대로 유지된다면, 충분히 승산이 있다고 자신했다.

김 실장은 “비알코올성지방간염과 비만 모두 앞으로 시장이 계속해서 커질 것”이라며 “특히 비알코올성지방간염에서는 다양한 기전을 가진 약물과, 병용요법, 영상 진단기술 확대 등 여러 변화가 나타나며 시장이 커질 것”이라고 전망했다.

또한 “비만에서는 2014년 승인받은 1일 1회 용법의 GLP-1 유사체 삭센다(성분명 리라글립틴, 노보노디스크)가 기존의 식욕억제제들 속에서 새로운 시장을 형성하긴 했지만, 주사 횟수나 내약성의 이슈로 시장성장을 이끌어 내기에는 동력이 부족했다”며 “이에 주 1회 용법으로 편의성을 개선하고 체중 감소 효과까지 증대된 위고비(성분명 세마글루티드, 노보노디스크)와 향후 허가될 것으로 보이는 마운자로(성분명 티제파티드, 릴리)가 비만치료제 시장 성장을 이끄는 견인차 역할을 할 것”이라고 분석했다. 

이 가운데 “DA-1241은 FDA로부터 임상 2상을 승인받아 올해 3분기에 임상시험을 개시할 계획”이라며 “DA-1726은 올해 하반기에 임상 1상 시험계획을 신청할 것”이라고 밝혔다.

이어 “두 자산 모두 뉴로보를 통해 임상시험을 실시하며, 글로벌 신약으로 개발할 것”이라면서 “동아에스티의 비전인 ‘글로벌 신약으로 도약하는 Leading Company’ 달성에 기여할 수 있는 주요 자산으로 기대하고 있다”고 전했다.

보다 구체적으로 김 실장은 “DA-1241은 비알코올성지방간염 임상을 진행하면서 동반 질환인 당뇨병에 대한 임상 정보도 추가로 얻으려 계획하고 있다”며 “당뇨병은 이미 승인된 약물이 많아서 비알코올성지방간염 치료제로 먼저 개발하면서, 동반 질환으르소 당뇨병에 대한 개선 효과를 확인하고, 이후에 당뇨병 치료제 단독 적응증에 대한 효과를 확인하려 한다”고 소개했다.

또한 “DA-1726도 당뇨병보다는 이제 막 성장하고 있고 임상적 유효성을 확보할 가능성이 높은 비만을 우선 공략하면서 이미 동일계열 약물이 긍정적인 임상 결과를 확보한 비알코올성지방간염에 대한 임상의 속도를 조절할 생각”이라고 설명했다.

나아가 “늦었지만 개발하려고 시도하는 이유는 앞선 경쟁자들과 한 번 붙어볼 만하다고 생각했기 때문”이라고 자신감을 드러냈다.

그 이유로 “위고비와 마운자로는 식욕억제를 통한 체중감소제인 반면, GLP-1/글루카곤 수용체 이중 작용 펩타이드는 말초에서 에너지 소모를 촉진하는 특징을 갖고 있다”며 “확보 가능한 경쟁 물질들과 비교ㆍ평가한 내부자료를 근거로 경쟁물질들의 특징을 파악한 결과, DA-1726이 갖는 차별성이 있는 것으로 확인됐다”고 강조했다.

이에 “그 차이가 임상적으로 구현되는지를 조기에 확인하는 것이 비만치료제로서 DA-1726이 first mover가 아니라 하더라도, best-in-class로서 시장에서 자리매김할 수 있을지를 추정하는데 관건이 될 것”이라고 기대감을 드러냈다.

 

◇DA-1241ㆍDA-1726, 동아에스티와 뉴로보가 직접 신약 허가까지 이끈다
동아에스티는 자회사인 뉴로보와 함께 직접 DA-1241과 DA-1726의 상업화를 이끌어낼 계획이다.

질환의 특성상 다른 약제들과의 시너지가 필요할 수도 있고, 이 과정에서 협업이 필요할 수도 있지만, 가능하면 지주사 전환 당시 ‘종자를 직접 키우겠다’던 의지 그대로, DA-1241과 DA-1726의 신약 허가까지 이루겠다는 포부다.

김미경 실장은 “동아 및 동아 연구자의 궁극적인 목표는 신약을 통해 인류의 건강에 이바지하는 것”이라며 “신약 판매 승인을 받아 환자에게 신약을 제공할 수 있다면 누구든 자신의 손으로 그 목표를 이루고 싶을 수밖에 없다”고 강조했다.

이어 “미국에서는 바이오벤쳐 회사들이 그 목표를 실현하고 있으니 가능하다면 다케다 사례처럼 동아와 뉴로보도 미국에서 그 목표를 독자적으로 이룰 수 있도록 당장이 라이선스 아웃이 아니라 신약 판매 승인까지가 목표”라고 역설했다.

다만 “대사질환 영역이다보니 비용이나 시간 등에서 많은 어려움이 있을 것”이라며 “만약 우리보다 더 많은 비용과 시간을 투자해 환자들에게 저희의 신약을 제공할 수 있다고 하는 회사가 나타난다면 고민은 할 수밖에 없을 것”이라고 전제했다.

그럼에도 불구하고 “언제나 저희의 궁극적인 목표는 잊지 않을 것”이라며 “또한 DA-1241과 DA-1726이 동아에스티의 자회사인 뉴로보의 주요 자산인 만큼, 양사가 함께 궁극적인 목표를 이루기 위해 노력하고 있다”고 밝혔다.

나아가 “저희가 비임상에서 얻은 결과가 임상에서 구현되기를 간절한 마음으로 기도하고 있다”며 “제 임기 안에 임상을 모두 마치는 것을 볼 수는 없겠지만, 제가 동아를 떠나더라도 두 약물이 성공적으로 임상을 마쳐 시장에 나오길 응원하는 마음으로 살아갈 것”이라고 바람을 전했다.