[의약뉴스]

 

 

유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO)는 최근 전립선암 분야에서 보고된 다양한 임상 연구 결과들을 반영해 ‘신규 전신요법제 및 강화요법에 대한 권고문’을 개정, 발표했다. 

특히 이번 개정 권고문에는 9가지 조항 중 하나로 PARP 저해제 올라파립(제품명 린파자, 아스트라제네카)이 포함돼 눈길을 끌고 있다. 

주로 신규 호르몬제제(Novel Hormone Agent, NHA)에 대한 투약 기준을 제시하고 있는 권고문 가운데 유일하게, 표적으로 BRCA 1/2를 제시한 것. 

PROfound 3상 임상에서 올라파립이 이전에 신규 호르몬제제 치료 이력이 있는, BRCA 1/2 또는 ATM 변이 양성 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic Castration Resistant Prostate Cancer, mCRPC) 환자의 사망 위험을 31% 줄였다는 것이 학회측의 설명이다. 

여기에 더해 최근 미국 FDA는 신규 호르몬제제 치료 이력이 없는 전이성 거세저항성 전립선 암 환자를 대상으로 진행된 PROpel 3상 임상의 긍정적인 결과를 근거로, 린파자를 BRCA 변이를 가진 전이성 거세저항성 전립선암 성인 환자의 1차 치료제로 승인했다. 

이러한 변화에 맞춰 지난해 국내에서는 비뇨기초의학연구회가 ‘비뇨암 유전자 검사 가이드라인’을 제정, 전립선암 환자에서 유전자 검사의 필요성을 강조하고 나섰다. 

이에 의약뉴스는 비뇨기초의학연구회 회장인 분당서울대학교병원 비뇨의학과 변석수 교수를 만나 PROfound 및 PROpel 연구의 의미와 전립선암에서 유전자검사의 가치를 조명했다. 

 

 

◇전립선암, 10년 넘게 유병률 3위 유지...비교적 순한 암이지만 4기에는 완치 힘들어
전립선암은 세계적으로 남성에서 폐암 다음으로 많이 발생하는 암으로 OECD 국가에서는 전립선암이 남성암 중 1위를 차지하고 있다. 

국내 전립선암 발생율은 OECD 평균 보다 낮은 편이지만, 최근 5년간 연평균 5% 이상 가파르게 증가하고 있다. 폐암과 위암, 대장암, 간암 등 주요 암종들이 모두 지속적으로 감소하고 있는 것과는 상반된 흐름이다. 

특히 전체 암종 가운데 전립선암으로 진단받고 생존해 있는 환자의 비율은 10년 넘게 3위를 유지하고 있다. 

변석수 교수는 “최근 다른 암에 비해 전립선암 환자 수가 빠르게 증가하고 있다”면서 “이는 사회가 고령화되면서 식이습관이 서구화되고, 혈청 전립선 특이항원 검사(Prostate Specific Antigen, PSA) 등 진단 검사들이 의료진 및 환자들에 알려졌기 때문”이라고 설명했다. 

이어 “2020년 국가암등록통계에 의하면 전립선암은 한국인 남성에게서 3번째로 많이 발생했으며, 유병률은 10년 이상 3위를 기록하고 있다”면서 “유병률은 생존하고 있는 환자의 비율인데, 전립선암은 비교적 순한 암이기 때문에 발생 후 바로 사망에 이르지 않고 오랜 기간 투병하기 때문에 높은 유병률을 갖고 있다”고 부연했다. 

실제로 전립선암은 조기에 검진되는 환자들이 많고 5년 상대생존율도 95%를 상회해 ‘착한 암’으로 불리우고 있다. 

하지만, 전립선암 역시 종양이 전립선을 벗어나 림프절이나 주변 장기를 침범하는 전이성 전립선암으로 진행되면 완치가 불가능해지며, 5년 상대 생존율 역시 50% 밑으로 떨어진다. 

변 교수는 “전립선암은 남성 호르몬이 있어야만 발생하고 진행이 되는 대표적인 암”이라며 “병기를 나눴을 때 전립선암은 3기까지는 완치의 가능성이 있기 때문에 수술이나 방사선치료 등 적극적으로 치료하지만, 암이 전립선을 벗어나 원격 전이(distant metastasis)된 4기의 경우는 완치가 힘들다”고 강조했다.

 

◇전이성 거세저항성 전립선암, 치료하지 않으면 평균 생존 기간 1년 미만
전이성 전립선암은 다양한 진행 단계를 거치면서 생존율과 삶이 질이 급격하게 저하되며, 이 과정에 결정적으로 영향을 미치는 것이 남성 호르몬이다. 

실례로 호르몬 반응성 전립선암(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC) 단계에서는 남성 호르몬을 억제해 질병의 진행을 늦출 수 있다. 

변석수 교수는 “전립선암, 난소암 등 특정 성별에만 생기는 암은 호르몬에 의존적(hormone dependent)으로, 이 가운데 전립선암은 남성 호르몬이 있어야만 발생하고 진행되는 대표적인 암”이라며 “전립선암은 호르몬 의존성이 강하기 때문에 4기 전립선암 치료의 원칙은 남성 호르몬을 강하게 억제하는 것”이라고 설명했다. 

특히 “남성 호르몬의 90% 이상이 생성되는 곳은 고환으로, 이를 절제하는 것이 가장 확실한 호르몬 치료”라며 “예전에는 이러한 치료를 거세라고 불렀기 때문에 거세를 유도하는 호르몬 치료가 4기 전립선암의 표준 치료법이었다”고 소개했다. 

이어 “고환 절제술과 동일한 효과를 보이는 것이 황체형성호르몬분비호르몬 작용제(Luteinizing Hormone-Releasing Hormone agonist)라고 불리는 촉진제”라며 “촉진제로 치료를 하게 될 경우, 처음에는 고환에서 일시적으로 남성 호르몬이 많이 분비되지만, 계속되면 남성 호르몬 분비에 영향을 주는 시상하부에서 민감한 반응이 없어져 남성 호르몬 생성이 억제된다”고 부연했다.

그러나 남성 호르몬을 억제해도 질병이 진행하는 거세 저항성 전립선암 단계에 이르면 질병 진행 속도가 빨라지고 그만큼 기대 여명은 짧아진다.

변 교수는 “거세 저항성 전립선암은 이러한 거세 치료에 저항성을 가진 암으로, 아주 적은 양의 남성 호르몬에도 살아남는 암을 말한다”면서 “과거 거세 저항성 전립선암에서는 도세탁셀처럼 머리가 빠지고 환자들이 힘들어하는 항암제가 20년 가까이 표준 치료법이었으며, 그나마 이러한 항암 치료를 하지 않을 경우 평균 생존기간이 1년 밑으로 떨어질 정도로 예후가 나빴다”고 설명했다. 

이 가운데 “암이 생기는 원인에 대해 연구를 하다 보니 안드로겐 수용체(Androgen Receptor, AR)나 BRCA 등 전립선암에서 중요한 유전자가 발견됐다”면서 “안드로겐 수용체는 남성호르몬 수용체로 남성 호르몬을 자극해 암세포가 잘 자라게 하는 종양 촉진 유전자이고, 유방암과 난소암에서 잘 알려져 있는 BRCA는 종양 억제 유전자로, 전립선암에서도 영향이 크다는 것이 밝혀졌다”고 소개했다. 

이어 “전립선암에서 BRCA를 포함한 상동 재조합 복구(Homologous Recombination Repair, HRR) 유전자 변이가 많게는 25% 정도에서 발견되는데, 현재 국내에서는 이러한 환자들에게 효과적인 치료제로 PARP 저해제 린파자가 있다”면서 “BRCA 유전자 변이가 있는 환자들에게는 기존의 치료제를 썼을 때보다 전체 생존기간을 약 6개월 정도 늘릴 수 있으며, 이에 따라 이 약제의 투여 대상 여부를 판단하기 위해 전립선암에서도 유전자 검사의 중요성이 커졌다”고 전했다.

 

 

◇PROfound, 신규 호르몬제 치료 이력 있는 mCRPC 환자 무질병 생존 기간 연장
실제로 린파자는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자 중에서도 이미 신규 호르몬제 치료 이력이 있는, 다시 말해 상대적으로 예후가 더 좋지 않은 환자에서 예후를 크게 개선했다. 

신규 호르몬제 치료 후 질병이 진행된, BRCA 1/2 변이 양성 전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 진행한 PROfound 3상 임상에서 신규 호르몬제인 엔잘루타마이드(제품명 엑스탄디, 아스텔라스)나 아비라테론(제품명 자이티가, 얀센)보다 방사선학적 무진행 생존기간(radiographic Progression-Free Survival, rPFS)를 6개월 이상 연장하며, 질병 진행 또는 사망의 위험을 78% 줄인 것.(HR=0.22, p<0.0001) 

이 연구 결과를 근거로 린파자는 지난 2021년 국내에서 ‘이전에 새로운 호르몬 치료제 치료 후 질병이 진행한 경험이 있는 BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 성인 환자의 치료’에 적응증을 추가했다. 

변석수 교수는 “전립선암에서 방사선학적 무진행생존율(rPFS)은 전체생존율(Overall Survival, OS)를 대체하는 지표”라며 “4기뿐만 아니라 3기에서 재발 후 호르몬 치료를 하다가 내성이 생긴 경우, 즉 비전이성 거세 저항성 전립선암에서도 전체생존율을 대체하는 지표 로 방사선학적 무진행 생존율이 인정받고 있다”고 의미를 부여했다. 

이어 “PROfound에서 린파자는 방사선학적 무진행 생존기간 중앙값이 9.8개월로 대조군 대비 6개월 가량 개선됐는데, 종양학적 관점에서 2~3개월의 차이는 크다”고 역설했다. 

특히 “PROfound의 대상이 되는 환자들은 이전에 새로운 호르몬 치료제 사용 후 질병이 진행 된 환자들이기 때문에 생존 기간 1년을 넘기기 힘들고, 도세탁셀과 같은 독성이 있는 항암제를 사용하게 된다”면서 “이러한 환자에서 린파자군의 전체 생존기간 중앙값이 20.1개월로 엔잘루타미드 또는 아비라테론의 14.4개월과 6개월의 차이가 나타났는데, 이는 아주 큰 차이”라고 강조했다. 

 

◇PROpel, 전이성 거세 저항성 전립선암 1차 요법에서도 가치 확인
한 발 더 나아가 린파자는 이전 항암화학요법 치료 이력이 없는 전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 진행한 PROpel 3상 임상에서 다시 한 번 가치를 확인했다. 

HRR 유전자 변이 유무에 상관없이 린파자와 아비라테론 병용요법이 아비라테론과 위약 병용요법 대비 방사선학적 무진행 생존기간을 유의하게 연장하고(24.8개월 vs. 16.6개월), 질병 진행 또는 사망 위험은 34% 줄인 것.(HR=0.66, 95% CI 0.54-0.81, p<0.001) 

이러한 연구 결과를 토대로 최근 식품의약품안전처에서는 린파자의 적응증에 ‘전이성 거세 저항성 전립선암 진단 후 항암화학요법 치료경험이 없는 성인 환자의 치료에 아비라테론 및 프레드니솔론과의 병용요법’을 추가했다. 

다만 PROpel에 대한 평가는 국가별로 조금씩 엇갈리고 있다. 우리나라에서는 유전자 변이에 무관하게 적응증을 허가했으나, 미국 식품의약국(FDA)에서는 BRCA 1 또는 2 변이 환자로 적응증을 제한했다.

변석수 교수 역시 FDA 결정에 공감하면서, PROpel을 근거로 보다 조기에 유전자 검사를 실시하고, 그에 맞춰 치료제를 선택해야 한다고 강조했다. 

그는 “이번 PROpel 임상에서는 린파자가 HRR 변이에 상관없이 통계적으로 유의한 효과를 확인했지만, 상대위험비(Hazard Ratio)가 1에 가깝게 나왔다”면서 “여기에 이번 임상에서 HRR 변이 검사의 정확성의 문제 등이 제기되어서 그러한 결정이 이루어진 것이라 생각한다” 고 밝혔다. 

이어 “이러한 결정은 임상 시험 설계에 근거해서 결정하게 되는데, 보험 재정을 고려해서 비용 효과성도 따져야 한다”며 “PROpel 임상에서 린파자가 유전자 변이에 상관없이 효과를 보이긴 했지만, BRCA 변이가 있는 경우 더 효과가 좋았기 때문에 개인적으로 유전자 검사를 무조건 해야 한다는 생각”이라고 피력했다. 

특히 “BRCA1 변이가 많은 난소암과 달리 전립선암에서는 HRR 변이 가운데 절반 정도를 BRCA2 변이가 차지한다”면서 “전립선암에서 BRCA2 변이가 있으면 예후가 좋지 않은데, 젊은 나이에 암이 생기거나 거세 저항성 전립선암으로 넘어가는 시기가 빨라진다”고 강조했다. 

이에 “HRR 변이가 있는 환자에게는 초기부터 약을 써주는 것이 환자의 예후 측면에서 좋다”면서 “따라서 린파자와 같은 PARP 저해제 같은 치료제들이 더 앞쪽에서부터 사용될 것”이라고 전망했다. 

다만, 전립선암은 유방암이나 난소암 등 여성암과 달리 BRCA 변이가 확인된다 하더라도 예방을 위해 미리 절제술을 진행하지는 않는다. 

변 교수는 “현재 전립선암에서는 요실금 및 발기부전이 생길 수 있어 예방적 절제는 권고하지 않고 있다”고 밝혔다. 

또한 “유방암은 BRCA1 변이가 있을 경우 발병률이 40~60%까지 올라가지만, 전립선암은 그렇지 않다”고 차이를 설명했다. 

그럼에도 불구하고 “전립선암에서는 BRCA2 변이가 많이 발견되는데, BRCA2 변이가 있을 경우에는 암 발생 위험이 3~10배까지 올라간다”면서 “또한 선천적(생식세포) BRCA2 변이가 있으면 유전될 확률이 50%에 달하며, 유전될 경우 젊은 나이에 전립선암이나 소화기계암이 발생할 위험도가 높아진다”고 강조했다. 

이에 “(관련 변이가 확인될 경우) 가족검사가 필수적이며, 변이가 발견될 경우 조기부터 암이 잘 생기는 부위를 검사하고 예방적 조치를 취해야 한다”고 역설했다. 

 

◇BRCA1/2 유전자 검사 및 린파자 치료 이점 분명
린파자의 연이은 성공에 더해 다른 PARP 저해제들도 전립선암 분야에서 긍정적인 결과를 내놓고 있다. 

최근에는 호르몬제제와의 병용요법에서 확인된 PARP 저해제의 긍정적인 결과를 토대로, 복합제도 개발되고 있다. 

뿐만 아니라 면역관문억제제들은 현미부수체 불안정성(MicroSatellite Instability High, MSI-H) 또는 DNA 불일치 복구 결함(defective MisMatch Repair, dMMR) 전립선암 환자에서 고무적인 성과를 보고하고 있다. 

이에 비뇨기초의학연구회는 비뇨암 유전자 검사 가이드라인을 통해 “최근 전이성 전립선암 환자의 치료 방침 결정에 종양 유전체 특성을 확인할 필요성이 늘어나고 있다”면서 “전이성 전립선암 환자에서는 해당 유전자들의 생식세포 돌연변이와 체세포 돌연변이 모두를 확인해야 한다”고 언급하고 있다. 

다만, 아직까지 유전자 검사를 위한 환자의 부담이 적지 않고, 건강보험 지원도 제한적이어서 구체적인 시점에 대해서는 전문가들의 컨센서스가 이루어지지 않았다는 것이 연구회측의 설명이다. 

이와 관련, 변 교수는 “개인적으로는 정부에서 건강보험 급여를 허가하고 있는 범위 내에서 고려하고 있다”며 “2017년부터 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, NGS)에 급여가 적용되고 있는데, 저는 3기 이상 환자에서 강력하게 NGS 검사를 권고하고 있다”고 밝혔다. 

다만 “현재 NGS 검사는 전체 비용 150만원 중 50%의 선별급여가 적용되어 환자가 75만원 정도를 부담하고 있어 환자분들 중 경제적 부담을 느끼는 분들도 있다”면서도 “하지만, NGS를 권하면 90% 이상 대부분의 환자들이 수용한다”고 전했다. 

이어 “국가 입장에서도 (75만원이) 부담될 수 있다고 생각한다”면서 “오히려 BRCA 1/2 유전자만 진단할 수 있는 검사에 급여를 적용한다면 비용을 줄일 수 있을 것이고, 그렇게 된다면 전립선암이 진단될 때부터 검사가 이루어져 효과적인 치료 전략을 세울 수 있을 것”이라고 제언했다. 

유전자 검사뿐 아니라 대규모 임상에서 효과를 확인한 린파자에도 급여 적용을 고민할 필요가 있다는 것이 변 교수의 바람이다. 

그는 “개인적으로 총 다섯 증례의 처방 경험이 있는데, 초기에 처방받은 한 환자의 경우, 약 1년 6개월 정도 린파자를 복용하고 있다”면서 “이 환자는 BRCA2 변이 환자로 급여가 적용되는 모든 약을 사용한 후 마지막으로 린파자를 사용했는데, 약에 잘 반응해 치료 경과가 계속해서 좋아지고 있으며, 136.5까지 올라갔던 PSA 수치도 1년 반에 걸쳐 4점대까지 감소했다”고 소개했다. 

이어 “PROfound 데이터를 보면 린파자가 분명히 치료에 도움이 되고 있다는 것을 알 수 있다”면서 “개인적으로 이러한 치료 효과가 확인된 린파자에 빠르게 급여가 적용되기를 바란다”고 전했다.