[의약뉴스]

 

 

다발골수종(multiple myeloma, MM)은 비호지킨림프종, 만성골수성백혈병과 함께 가장 흔한 3대 혈액암 중 하나로 꼽히고 있다

주로 65세 이상의 고령에서 발생하는 질환인 만큼, 고령화가 빠르게 진행되고 있는 우리나라에서는 다발골수종의 유병률이 가파르게 증가하고 있다.

더 큰 문제는 다발골수종이 완치가 불가능하다는 것이다. 그나마 최근에는 다양한 신약들이 연이어 소개되며 다발골수종 치료 기회를 늘리고 있지만, 잦은 재발로 치료가 반복될 때마다 치료 효과는 물론 환자의 의욕도 떨어지기 때문에 현재로서는 재발을 최대한 늦추는 것이 최선의 치료 전략이다.

이 가운데 키프롤리스(성분명 카르필조밉, 암젠)와 레날리도마이드, 덱사메타손 등 3제 요법(이하 KRd)은 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 재발ㆍ불응성 다발골수종 환자에서 이러한 전략에 가장 효과적인 옵션 가운데 하나로 꼽히고 있다.

재발ㆍ불응성 다발골수종 환자 792명을 대상으로 진행된 ASPIRE 임상에서 재발 고위험군을 포함한 폭넓은 환자에서 재발의 위험을 크게 줄인 것.

여기에 더해 최근에는 레날리도마이드 유지요법에 앞선 공고요법이나 조혈모세포 이식 후 유지요법 등 새로운 기회를 타진하고 있다.

이에 의약뉴스는 서울대학교병원 혈액종양내과 변자민 교수를 만나 최근 다발골수종 치료 옵션이 크게 증가한 가운데, 여전히 KRd 요법이 2차 치료 환경에서 최선호 옵션으로 자리하고 배경을 들어봤다.

 

 

◇다발골수종 치료, 다음 치료까지 기간을 최대한 늘리고 재발을 막는 것이 핵심
다발골수종은 골수에서 면역체계를 담당하는 형질세포가 비정상적으로 분화, 증식해 발생하는 혈액암의 일종으로, 비정상적으로 증식한 형질세포가 골수에 축적되면서 골절, 빈혈, 고칼슘혈증, 신부전 등을 야기한다.

연령에 따라 유병률도 증가하는 질환인 만큼, 유난히 고령화가 빠르게 진행되고 있는 우리나라에서는 다발골수종 환자도 가파르게 증가해 최근 20년 사이 4배 가까이 늘어났다.

특히 재발이 흔하게 발생하며, 재발이 반복될수록 치료 효과는 떨어지기 때문에 재발의 위험을 최대한 낮추는 것이 다발골수종 치료의 1차 목표다.

과거에는 이렇다할 치료제가 없어 기대여명이 짧았지만, 최근에는 효과적인 치료제들이 연이어 등장, 생존기간을 끌어올리고 있다.

국가암등록통계에 따르면, 다발골수종의 2005년까지 20%대에 그쳤던 다발골수종의 5년 상대생존율은 최근 10여년간 가파르게 증가, 최근(2016년~2020년)에는 50%를 넘어섰다.

변자민 교수는 “다발골수종은 이름에서도 나타나듯이, 면역 세포 분화의 말단에 있는 형질 세포가 자라는 과정에서 유전자 변이가 일어나 문제를 일으키는 질병”이라며 “다발골수종의 가장 특징적인 증상으로는 빈혈이나 골병변, 신장 장애가 발생하거나, 칼슘과 같은 여러가지 건강 관련 수치들이 악화되기도 한다”고 설명했다.

특히 “무엇보다 가장 큰 문제는 현재로서는 완치가 불가능하다는 것”이라며 “다발골수종은 재발이 잦아 여러 번 치료를 반복해야 하기 때문에, 가장 좋은 치료제의 조합을 초기 차수 치료에 사용해서 환자의 다음 치료까지의 기간을 최대한 늘리거나 재발이 일어나지 않도록 하는 것이 치료 전략의 핵심”이라고 강조했다.

이어 “다발골수종의 치료제를 크게 분류하면 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor; PI), 면역조절제제(immunomodulators drug; IMiD), 알킬화 제제 등의 세포독성 항암치료, 항체치료(antibody)를 포함한 면역치료가 있다”며 “이 네 가지를 모두 사용하면 4제 요법, 세 가지만 사용하면 3제 요법, 두 가지만 사용하면 2제 요법이라고 이야기 하는데, 현재 우리나라의 보험 제도 안에서 초기 치료에 사용할 수 있는 가장 좋은 요법은 3제 요법으로, 일반적으로 카르필조밉(제품명: 키프롤리스) 3제 요법인 KRd 요법은 프로테이좀 억제제(PI)인 카르필조밉에 면역조절제제(IMiD) 레날리도마이드, 스테로이드제제인 덱사메타손을 더해 사용한다”고 부연했다.

 

◇KRd, 가장 선호되는 치료 옵션
KRd 요법은 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 재발ㆍ불응성 다발골수종 환자 792명을 대상으로 Rd(레날리도마이드+덱사메타손)과 비교한 ASPIRE 연구를 통해 안전성과 유효성을 입증했다.

연구 결과 KRd 요법은 1차 평가변수인 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙앖이 26.3개월로 Rd요법의 17.6개월보다 8.7개월 더 연장됐으며, 2년차 전체 생존율(Overall Survival, OS)도 73%로 Rd요법(65%)보다 높았다.

나아가 이전에 한 가지 치료를 받은 재발ㆍ불응성 다발골수종 환자에서는 KRd 요법의 무진행 생존기간 중앙값이 29.6개월로 Rd 요법의 17.6개월보다 12개월 더 길었다.

또한 이 연구의 사후 분석에서는 30개월 시점에 분석한 KRd 요법의 완전관해(Complete Response, CR) 및 엄격한 완전관해(stringent CR)율이 32%로 Rd 요법의 9.3%보다 3배 이상의 높았으며, 18개월의 투약 기간이 종료된 이후에도 관해율은 꾸준히 증가하는 것으로 확인됐다.

뿐만 아니라 지난 2020년 Expert Review of Hematology에 보고된 미국의 실제 임상 현장 (Real-World) 보고에 따르면, KRd 요법이 후속 치료까지의 기간(Time To Next Treatment, TTNT)이 상대적으로 더 긴 것으로 보고됐다.

변자민 교수가 ‘다음 치료까지의 기간을 최대한 늘리거나 재발이 일어나지 않도록 하는’ 다발골수종 치료 전략에서 KRd 요법이 가장 선호되는 옵션이라 꼽은 이유다.

변자민 교수는 “초기 차수에서는 3제 요법을 쓰는 것이 2제 요법을 쓰는 것보다 효과 면에서 무조건 좋다”면서 “(그러나) 현재 재발ㆍ불응성 다발골수종의 3제 요법 중 보험 급여가 적용되는 옵션은 KRd 요법과 IRd(익사조밉+레날리도마이드+덱사메타손) 요법 두 개 옵션밖에 없다”고 밝혔다.

이 가운데 “KRd와 IRd의 직접 비교는 어렵지만, KRd가 치료 반응이 오기까지의 시간이 훨씬 더 단축된다는 장점이 있고, 고위험군에서는 더 좋은 치료 효과를 보인다”고 평가했다.

또한 “재발ㆍ불응성 다발골수종 환자를 대상으로 3제 요법의 TTNT(Time to Next Treatment, 다음 치료까지의 기간)를 분석한 리얼월드 데이터 분석 결과, 다양한 환자 상황에서 KRd가 IRd 보다 선호되는 치료로 나타났다”면서 “특히 치료 반응 기간에 의한 무진행생존율이 KRd 요법에서 더 높게 나타났다”고 강조했다.

 

◇KRd, 고위험군과 표준위험군 모두에서 강력한 효과
변자민 교수는 특히 KRd 요법이 재발 고위험군의 환자에서도 강력한 효과를 보여주었다는 측면에 주목했다.

그는 “고위험군의 정의는 다양한 기준이 있지만, 기본적으로 R-ISS(국제병기분류체계)에 따라 구분되며, 주로 t(4;14)(4번, 14번 염색체 전좌), t(14;16)(14번, 16번 염색체 전좌), del17p(17번 염색체 결실) 등이 나타나는 환자들이 고위험군으로 분류된다”면서 “그 밖에 1차 치료에서 치료 성과가 나빴던 환자나, 골수 외 병변이 일어난 EMD(골수외 다발골수종)가 확인된 환자 등도 고위험군으로 볼 수 있다”고 설명했다.

이어 “2세대 프로테아좀 억제제인 카르필조밉은 현재 3제 요법으로 사용되는 다른 프로테아좀 억제제보다 더 강력한 효과를 보이는 약제”라며 “1세대 프로테아좀 억제제의 장점은 가지고 오되 맹점은 보완한 약제이기 때문에, 고위험군에서 카르필조밉 요법이 다른 프로테아좀 억제제 기반 치료 옵션보다 치료 효과 면에서 더 장점을 가진다”고 강조했다.

실례로 “3제 요법인 KRd 요법은 Rd 요법 대비 이전에 한 가지 치료를 받은 환자의 무진행생존기간이 12개월 더 길었고, 2제 요법인 Kd 요법 역시 고위험군에서 기존 치료제(보르테조밉+덱사메타손, Vd)보다 우수한 치료 반응률과 무진행생존기간을 입증했다”고 부연했다.

ASPIRE 하위 분석 연구 결과 역시 KRd 요법이 치료 라인이나 이전 치료 유형에 관계없이 모든 하위 그룹(고위험군, 표준 위험군, 알려지지 않은 위험군)에서 Rd요법보다 무진행생존기간을 연장한 것으로 보고됐다.

ASPIRE 연구에는 세포유전적으로 확인된 고위험군 환자(high-risk group) 100명, 표준 위험군 환자(standard-risk group) 317명, 알려지지 않은 위험군 환자 375명을 포함해 총 792명의 환자가 참여했으며, 이들은 무작위 배정을 통해 KRd 투여군과 Rd 투여군에 균등하게 배정됐다.

분석 결과 세포유전학적으로 고위험군에 속하는 재발ㆍ불응성 다발골수종 환자에서도 KRd 요법의 무진행생존기간 중앙값이 23.1개월로 Rd 요법의 13.9개월보다 길었다.

뿐만 아니라 표준위험군에서도 무진행생존기간 중앙값이 29.6개월로 역시 Rd 요법의 19.5개월보다 더 길었고, 위험도를 알 수 없는 환자 역시 28.4개월로 Rd 요법의 17.6개월 보다 길었던 것으로 보고됐다.

여기에 더해 KRd 요법은 다양한 기저 이력의 환자가 무작위 배정된 이 연구 중 70%의 환자에서 매우 좋은 부분 반응(Very Good Partial Response, VGPR)을 달성, 폭넓은 환자군에서 효과를 입증했다.

나아가 KRd 요법은 70세 이상 고령 환자군에서 무진행생존기간 중앙값이 23.8개월로 Rd 군의 16.0개월보다 길었으며, 완전반응과 엄격한 완전반응을 보인 환자 비율이 Rd 요법보다 9배 더 높았다.(38.8% vs 4.3%).

특히 75세 이상의 초고령 환자에서도 KRd 요법의 무진행생존기간 중앙값이 30.3개월로 Rd 요법(16.6개월)보다 두 배 가까이 더 길었다.

안전성에서도 키프롤리스는 연령에 관계없이 수용 가능한 수준의 독성(toxicity)을 보였다.

이와 관련, 변자민 교수는 “재발ㆍ불응성 다발골수종 환자 치료시, 가장 우선적으로는 이전의 치료력을 고려한다”면서 “그 다음으로는 이전 치료에서 어떤 효과가 나타났는지가 중요하다”고 설명했다.

이어 “환자가 1차 치료에서 레날리도마이드라는 약제에 효과가 있었는지 없었는지 확인하고, 만약에 레날리도마이드에 불응했다면 이를 제외한 Kd(키프롤리스+덱사메타손) 등 2제 요법을 사용하고 있다”면서 “2차 치료에서 레날리도마이드를 사용할 수 있는 상황이라면, KRd나 IRd를 고려하게 되는데, 일반적으로 환자의 컨디션에 따라 치료제를 결정한다”고 밝혔다.

이 가운데 “만약 환자가 고위험군(high-risk group)으로 판단될 요소가 있다면 고위험군에서 우수한 효과를 보인 KRd를 사용한다”고 강조했다.

또한 “표준위험군(standard-risk group)이라도 내원에 문제가 없다면 되도록 더 강력한 치료 효과를 보이는 KRd를 우선적으로 고려하고 있다”면서 “카르필조밉이 주사제이긴 하지만, 다발골수종 치료에서는 TTNT가 더 길게 나오는 것이 중요하기 때문”이라고 역설했다.

뿐만 아니라 “(실제 임상현장에서도) 확실히 강력한 치료 효과를 바탕으로 빠르게 환자의 상태를 호전시킨다는 점에서 큰 장점이 있었다”면서 “주사제다 보니 병원 내원에 부담을 느끼거나 간혹 부작용을 겪는 경우도 있지만, 충분히 대처가 가능하기 때문에 임상 현장에서 큰 부담이 되는 문제는 아니다”라고 덧붙였다.

 

◇KRd 요법, 삶의 질 개선 효과도 고무적
한편, ASPIRE 연구의 추가 분석에서는 KRd 요법이 삶의 질 개선에서도 Rd 요법을 능가한 것으로 확인돼 화제를 모았다.

KRd 요법이 Rd 요법보다 신체적 기능과 사회적 기능을 더 크게 개선했으며, 중요한 이상반응이나 및 증상 악화 없이 삶의 질을 효율적으로 개선시킨 것으로 보고된 것.

또한 부분 반응(Partial Response) 이상의 우수한 반응을 보인 환자들을 대상으로 삶의 질을 측정한 결과, KRd 요법은 Rd 요법과 달리 치료 주기인 18주기 간 삶의 질(GHS/QoL 점수)이 지속적으로 개선되는 모습을 보였다.

변자민 교수는 “KRd 요법의 삶의 질 데이터는 저 역시도 매우 놀라웠다”며 “KRd 요법의 허가 임상인 ASPIRE 연구의 삶의 질 분석에서, KRd 요법은 주사 치료 옵션이 포함됨에도 불구하고 경구 치료 옵션인 Rd 요법보다 삶의 질 점수가 훨씬 높게 나타났다”고 강조했다.

특히 “KRd 요법과 Rd 요법의 삶의 질 점수 격차는 치료 주기가 늘어날수록 더 벌어졌다”며 “직관적으로는 주사제인 KRd 요법이 불편하지 않겠냐는 생각이 들지만, 주사 치료의 번거로움보다 증상과 통증의 완화 면에서 얻는 삶의 질 혜택이 더 높게 나타난 것”이라고 의미를 부여했다.

구체적으로 “다발골수종 환자들은 M단백(M protein, 비정상 면역단백), 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines)의 발생으로 인해 전신권태(general malaise), 빈혈 또는 다양한 건강 관련 수치들이 악화되는 등의 질병 부담을 겪는다”면서 “KRd 요법은 이러한 질병 부담을 빠르게 완화하고 유지시키기 때문에 환자의 삶의 질을 효과적으로 개선시킨다”고 설명했다.

이에 “이와 같은 데이터에 기반해, 환자분들께도 지금은 힘들고 번거로울지 몰라도 치료를 잘 따라오고 나면 더 나은 일상을 찾을 수 있다는 희망적인 메시지를 드리고 있다”며 “이런 면에서 KRd 요법의 삶의 질 분석 연구는 매우 중요한 데이터”라고 강조했다.

 

◇다발골수종에 새로운 치료제 연이어 등장...희망 잃지 말고 치료에 임하시길
완치가 불가능하고 재발이 잦은 다발골수종과의 싸움은 결코 만만치 않은 여정이다.

그러나 최근 새로운 기전의 다양한 치료제들이 계속해서 등장하며 다발골수종 치료 성적을 끌어올리고 있다.

실제로 최근 10여년 사이 우리나라의 다발골수종 5년 상대생존율은 두 배 가까이 상승했다.

여전히 50%를 가까스로 넘는 수준으로 갈 길은 멀지만, 그 어느 분야보다 활발하게 연구가 진행되고 있는 만큼, 희망을 잃지 말아달라는 것이 변자민 교수의 당부다.

변자민 교수는 “지금 존재하는 다발골수종 치료 옵션들은 다음 재발을 최대한 미룰 수 있도록 치료를 지속하는 방법 중심이기 때문에, 긴 치료 기간에 실망하고 힘들어하시는 환자분들도 많다”고 말했다.

그러나 “현재도 다발골수종 연구는 활발하게 진행되고 있고 좋은 약들도 많이 나오고 있어, 조만간 치료 기간이 정해진 치료 옵션이 등장할 것”이라며 “따라서 환자분들이 희망을 잃지 않고 치료를 잘 받으셔서, 더 나은 치료 효과를 얻을 수 있으셨으면 좋겠다”고 전했다.