호르몬수용체 양성, 인간상피세포성장인자수용체2 음성(HR+/HER2-) 전이성 유방암에서 CDK4/6 억제제가 중심축으로 자리를 잡아가고 있다.

이 같은 추세를 보여주듯 16일 개막한 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2021)에서는 CDK4/6 억제제와 관련한 다수의 실제 임상현장 보고(Real-World Data, RWD)나 기존 임상을 추가 분석한 포스터들이 대거 등장했다.

아무래도 최초의 CDK4/6억제제로 사용 경험이 가장 많은 입랜스(성분명 팔보시클립, 화이자)와 관련한 RWD 연구들이 중심을 이뤘다.

그러나 약제와는 무관하게 CDK4/6 억제제가 환자들의 삶의 질과 생존율을 개선하며, 특히 전신수행능력 점수(ECGO PS)가 좋은 환자에서 CDK4/6 억제제의 효과가 더 두드러졌다는 공통점이 있었다.

 

◇CDK4/6 억제제, 1차 치료 대세로...병용 조합은 아로마타제 억제제 선호
이번 학술대회에서 발표된 CDK4/6 억제제 관련 다양한 초록들 가운데 프랑스와 독일, 이탈리아, 스페인, 영국 등 유럽 5개 국가에서는 2017년과 2020년 사이 국소 진행성/전이성 유방암 치료제 시장을 분석한 자료를 발표해 눈길을 끌었다.

IQVIA 자료를 토대로 분석한 결과, HR+/HER2- 전이성/진행성 유방암 환자 가운데 CDK4/6 억제제를 사용한 환자의 비중이 2016년 7%에서 2020년 42%로 크게 증가했다는 분석이다.

특히 1차 치료에서 CDK4/6 억제제를 사용하는 환자의 비중이 2017년 59%에서 2020년 87%까지 늘어, 이제는 거의 대부분의 환자들이 1차 치료에서 CDK4/6 억제제를 투약하는 것으로 확인됐다.

이 가운데 CDK4/6 억제제와 병용하는 기저요법 중 아로마타제 억제제의 비중이 크게 늘어났으며, 이와는 달리 풀베스트란트는 대폭 감소했다.

아로마타제 병용환자의 비중이 2017년 51%에서 2020년 72%까지 상승한 반면, 같은 기간 풀베스트란트는 44%에서 27%로 줄어든 것.

이외에도 CDK4/6 억제제를 투약하는 환자에서 호중구감소증 치료를 받은 빈도가 44%로, CDK4/6 억제제를 투약하지 않은 환자의 12%와 비교해 상당한 차이를 보여, CDK4/6 억제제에서 호중구감소증이 흔하게 나타나는 양상을 재확인했다.

 

◇전신수행 능력에 따른 차이 확연...나이ㆍ내장 전이 여부는 엇갈려
치료 효과와 관련한 연구에서는 CDK4/6 억제제들이 주로 전신수행능력이 좋은 환자에서 더 효과적인 것으로 나타나고 있다. 다만, 나이나 내장전이 유무에 따른 차이는 연구마다 엇갈리는 양상이다.

먼저 미국 연구진이 입랜스와 레트로졸 병용요법 또는 레트로졸 단독요법으로 1차 치료를 받은 65세 이상 약 800명의 환자를 분석한 RWD에서는 고령자에서도 CDK4/6 억제제의 임상적 이득이 그대로 확인됐다.

레트로졸 단독요법군은 18.6개월, 입랜스와 레트로졸 병용요법군은 20.2개월의 중앙 추적관찰 시점에서 입랜스 병용요법군의 무진행 생존(Progression-Free Survival, PFS) 상대위험비Hazard Ratio, HR)가 0.62로 레트로졸 단독군에 비해 질병 진행 또는 사망의 위험이 38% 더 낮은 것으로 나타난 것.

또한, 입랜스 병용군의 전체 생존(Overall Survival, OS) 상대위험비도 0.56으로 레트로졸 단독군에 비해 사망의 위험이 44% 더 적었다.

이를 다시 연령별로 구분하면 65~74세 환자들의 무진행 생존 상대 위험비가 0.71, 75세 이상은 0.51이었으며, 전체 생존 상대위험비는 0.76과 0.47로 모두 75세 이상에서 65~74세보다 더 개선된 수치를 보였다.

고령환자에서 입랜스+레트로졸 병용요법이 레트로졸 단독요법보다 생존율을 크게 개선했다는 평가다.

영국에서는 14개 센터에서 입랜스와 아로마타제 억제제를 병용한 75세 이상 환자 약 280명을 분석한 RWD를 발표했다.

분석 결과 실제 임상현장에서는 입랜스+아로마타제 억제제 병용 환자에서 나타나는 이상반응의 빈도가 허가임상인 PALOMA 임상 중 75세 이상에서 확인된 이상반응 빈도보다 적었다는 평가다.

그럼에도 불구하고, 24주 시점의 임상적 이득률(Clinical Benefit Rate, CBR)은 87%에 달했고, 무진행 생존율은 12개월 시점에 75.9%, 24개월에는 64.9%, 전체생존율은 12개월 시점에 85.1%, 24개월에는 74.0%로 유효성 역시 임상에서보다 더 나았다는 것이 연구진의 설명이다.

또 다른 영국 연구진은 단일기관에서 61명의 입랜스 투약 환자를 분석한 RWD를 발표했다.

연구 결과 ECOG PS가 0인 환자에서 1 이상인 환자보다 질병진행 또는 사망의 위험이 68% 낮았다(PFS HR=0.32, p=0.010).

또한 내장 전이 없이 뼈 전이만 있는 경우에는 내장 전이가 있는 경우보다 64%(HR=0.36, p=0,034), 간 전이가 없는 경우에는 간 전이가 있는 경우보다 54%(HR=0.46, p=0.046) 위험이 적었다.

다만, 이 연구에서는 연령이나 합병증, 폐경 여부, 조직학적 등급, 전이 병소 개수, 재발 여부, 용량 감량, 독성, 이전 항암화학요법 여부, 유방절제술, 내분비요법 후 재발 등은 무진행 생존율의 차이로 이어지지 않았다.

입랜스가 RWD를 주도하는 가운데 키스칼리(성분명 리보시클립, 노바티스)는 RIBECCA 임상의 탐색적 분석을 통해 연령, 전신수행능력 등에 대한 차이를 확인했다.

이 연구에서는 RIBECCA 임상 중 이전 치료 경험이 없는 폐경기 및 폐경 전 여성 코호트(B1)와 이전 치료경험이 있는 폐경 전 및 폐경 후 여성 코호트(B2)를 분석했다.

연구 결과 24주 시점의 임상적 이득률은 B1이 57.7%, B2가 56.5%로 큰 차이가 없었으나, 무진행 생존기간 중앙값은 16.5개월과 8.8개월로 두 배 가까운 차이를 보였다.

다만 전체 생존기간은 중앙값에 도달하지 않았으며, 25% 시점에서는 각각 23.3개월과 21.1개월로 약 2개월의 차이를 보였다.

이어 연구진은 다변량 분석(Multivariate Analysis)을 통해 연령과 전신수행능력, 프로게스테론수용체, 조직학적 등급, 내장 전이 유무 등에 따른 차이를 분석했다.

그 결과 ECOG PS 0인 경우 1 이상보다, 프로게스테론 수용체 양성인 경우 음성보다, 조직학적 등급 1, 2등급인 경우 3등급보다, 이전 항암치료 이력이 없는 경우 있는 경우보다 키스칼리 투약에 따른 무진행 생존 이득이 더 큰 것으로 나타났다.

그러나 연령(65세 기준)이나 체질량지수(Body Mass Index, BMI), 내장전이 유무 등은 통계적인 차이가 없었다.

 

◇CDK4/6 억제제, 삶의 질 개선ㆍ후속 항암치료 노출 지연
CDK4/6 억제제의 삶의 질 개선 효과도 다시 한번 조명됐다. 키스칼리와 관련해서는 허가 임상 중 폐경 후 여성에서 전체 생존기간 개선 효과를 입증한 MONALEESA-3와 폐경기 및 폐경 전 여성에서 전체 생존기간을 개선한 MONALEESA-7의 추가 분석 결과가 공개됐다.

먼저 MONALEESA-3에 대한 분석 결과 전체 환자 중 글로벌 건강 척도(Global Health Status, GHS)가 기저치보다 유지되거나 개선된 환자가 키스칼리 투약군에서 23%, 위약군은 19%로 나타났다.

또한 중앙 추적관찰 기간보다 오래 생존한 환자들에서는 각각 33%와 29%, 짧게 생존한 환자에서는 13%와 12%로 집계됐다.

키스칼리 투약군과 위약군모두 장기생존자에서 GHS가 더 개선됐으며, 특히 키스칼리군에서 조금 더 나은 경향을 보였다는 분석이다.

MONALEESA-7 또한 전체 환자군에서 키스칼리 투약군은 26%, 위약군은 19%의 환자들이 GHS가 개선되거나 유지됐으며, 중앙 추적관찰 기간 대비 장기생존자는 36%와 26%, 단기 생존자는 모두 14%로 집계돼 같은 흐름을 보였다.

이를 다시 GHS가 기저치 대비 10% 이상 감소하는데까지 걸린 시간(Time To Deterioration, TTD)으로 분석한 결과, MONALEESA-3에서는 키스칼리군이 중앙값에 도달하지 않은 반면, 위약군은 22.4개월로 집계돼 키스칼리 투약군의 악화 위험이 32% 더 낮은 것으로 나타났다.(HR=0.32)

또한 MONALEESA-7에서도 키스칼리 투약군이 38.7개월로 위약군의 32.2개월보다 악화 위험이 40%(HR=0.60) 더 낮았다.

입랜스는 이전 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 했던 PALOMA-2와 치료 경험이 있는 환자를 대상으로 했던 PALOMA-3 추가 분석을 통해 다양한 환자에서 항암화학요법 지연 효과(Time To subsequent Chemotherapy, TTC)를 확인했다.

앞서 PALOMA-2에서는 후속 항암화학요법까지의 시간 중앙값이 입랜스군은 40.4개월, 위약군은 29.9개월로 입랜스 군의 항암화학요법 진행 위험이 26%(HR=0.74) 낮았으며, PALOMA-3에서는 17.5개월로 8.8개월로 역시 입랜스군의 위험이 40%(HR=0.60) 낮은 것으로 집계됐다.

이에 이번 연구에서는 연구진은 환자들을 다시 무질병기간(Disease-Free Interval, DFI)과 신규 전이, 내장 전이, 뼈전이, 비전이, 내장 또는 폐 침범, 내분비요법 민감ㆍ저항성, 이전 항암화학요법 여부 등에 따른 차이를 분석했는데, 모든 하위그룹에서 입랜스가 항암화학요법까지의 시간을 연장하는 일관된 효과를 보였다는 것이 연구진의 설명이다.

 

◇임상 현장에서 용량 감량 흔하지만 결과에 악영향 없어...PPI 복용은 주의해야
한편, 임상현장에서 CDK4/6 억제제 투약시 기준 용량보다 감량하는 사례가 빈번하다는 연구 결과도 발표됐다.

캐나다 연구진이 입랜스를 투약한 100명의 환자를 후향적으로 분석한 결과, 29%의 환자가 100mg으로, 43%의 환자가 75mg으로 용량을 줄였다는 것.

PALOMA 연구의 36%와 비교해 실제 임상현장에서 용량을 줄이는 환자가 훨씬 더 많았다는 분석이다.

그러나, 치료 유지기간 중앙값은 전체 환자가 21.2개월, 125mg군은 10.9개월, 100mg군은 23개월, 75mg군은 26.7개월로 비록 통계적 차이는 없었지만, 용량을 유지한 환자에서 더 치료를 오래 유지하는 경향을 보였다.

뿐만 아니라 전체 생존기간 중앙값도 전체 환자군이 48.9개월, 125mg군은 37.4개월, 100mg군은 45.3개월, 75mg군이 54.9개월로 같은 흐름을 보였으며, 특히 75mg군에서는 통계적으로도 차이를 보였다는 것이 연구진의 설명이다.

이에 대해 연구진은 “PALOMA-2연구와 비교해 실제 임상현장에서 용량 감량이 더 흔하게 나타나지만, 부정적인 영향은 주지 않았다”고 평가했다.

다만, 위산분비 억제제 (Proton Pump Inhibitor, PPI)는 CDK4/6 억제제와 약물간 상호작용(Drug-Drug Interactions, DDI)을 유발할 수 있어 주의해야 한다는 지적도 나왔다.

이탈리아 연구진이 입랜스 투약환자 112명을 PPI 투약군과 비투약군에 1대 1로 배정해 분석한 연구결과, PPI가 무진행 생존에 악영향을 주었다는 것.

입랜스는 약염기성 약물로 pH가 4.5 이상으로 증가하면 빠르게 감소한다는 것이 연구팀의 설명이다.

실제로 이 연구에서 환자들을 내분비 저항성과 민감성으로 구분해 분석한 결과, 전체 환자군은 물론 내분비 반응에 따른 분석 모두 PPI 투약 환자에서 무진행 생존기간이 줄어들었다.

이에 대해 연구진은 “입랜스 투약 환자에서 PPI를 사용하는 것은 무진행 생존에 악영향을 미친다”면서 “따라서 이러한 환자에게는 PPI를 주의해 처방하거나 H2 길항제(H2-antagonists) 또는 PPI를 짧게 사용해야 한다”고 제언했다.