[의약뉴스]

 

30년간 진전이 없었던 국소 진행성 또는 전이성 요로상피세포암(방광암) 1차 치료의 패러다임이 변화하고 있다.

MSD 면역항암제 키트루다(성분명 펨브롤리주맙)와 아스텔라스의 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC) 파드셉(성분명 엔포투맙 베도틴)이 새로운 1차 표준요법으로 올라선 것.

키트루다와 파드셉 병용요법은 이전 치료 이력이 없는 국소 진행성 전이성 요로상피암 환자 886명을 대상으로 진행한 글로벌 3상 임상, KEYNOTE-A39(EV-302)에서 기존의 표준요법인 백금 기반 항암화학요법보다 생존 기간을 두 배 가까이 연장해 화제를 모았다.

지난 유럽임상종양학회 연례학술회의(ESMO 2023)에서 기립박수 속에 데이터가 공개된 이후, 미국 국립종합암네트워크(NCCN) 등 주요 진료지침에서는 키트루다와 파드셉을 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료에서 선호요법으로 권고하기 시작했다.

백금 기반 항암화학요법을 1차 치료의 축으로 30여 년에 걸쳐 구축된 전이성 요로상피세포암 치료의 패러다임에 대대적인 변화가 시작됐다는 평가다.

이 가운데 지난 7월, 식품의약품인전처도 키트루다와 파드셉 병용요법을 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료제로 허가, 이 같은 흐름에 동참했다.

이에 의약뉴스는 삼성서울병원 혈액종양내과 권민석 교수를 만나 기존 전이성 요로상피암 치료의 한계와 KEYNOTE-A39(EV-302) 연구의 가치를 조명했다.

 

◇고령 환자 많은 방광암, 항암화학요법만으로는 한계
요로상피세포암은 방광암의 약 90%를 차지하는 암종으로, 이에 흔히 방광암으로 통칭하고 있다.

전 세계적으로 매년 50만 명 이상이 방광암을 진단 받고 있는 것으로 보고되고 있으며, 전체 암 중 10위, 사망자 수로는 전체 암 중 13위를 차지하고 있다. 

성별로는 여성에 비해 남성에서 3~4배 정도 더 호발하는 것으로 알려져 있으며, 연령별로는 전체 방광암 환자의 85%가 60세 이상의 고령층으로 보고되고 있다.

권민석 교수는 “요로상피암은 방광뿐만 아니라 소변이 흘러가는 통로인 신우, 요관, 요도에 발생하는 암을 뜻한다”면서 “세계적으로 많이 발생하는 암 10위 정도를 차지하며, 우리나라에서는 남성에게서 많이 발생하는 암 9위를 차지한다”고 소개했다.

이어 “암이 근육보다 얕은 층에 있는 경우 경요도 방광종양절제술 후 BCG로 치료하고, 근육층을 침범한 경우 대체로 근치적 방광적출술을 진행한다”며 “방광을 절제한 후에는 인공 방광을 이용하거나 피부 외부에 주머니를 부착하는 등 소변 배출을 위한 추가적인 치료가 필요해 환자들의 거부감이 큰 편이었다”고 설명했다. 

또한 “방광보존을 희망하거나 전신 상태가 불량해 근치적 방광적출술이 불가능한 경우에는 항암방사선치료요법을 통해 방광을 보존하면서 근육침범성 방광암을 치료하는 경우도 있다”고 부연했다.

이처럼 조기에 발견되면 다양한 접근법이 가능해 5년 상대생존이 85%를 상회하지만, 원격 전이 단계에는 10% 전후로 생존율이 크게 떨어진다.

그럼에도 불구하고 KEYNOTE-A39 데이터가 발표되기 전까지, 전이성 방광암 1차 표준요법은 30년간 변화가 없었다.

수많은 도전에도 불구하고 백금 기반 항암화학요법을 넘어서는 치료법이 등장하지 못했던 것.

그러나 방광암 환자의 대부분을 차지하는 고령의 환자에서는 이마저도 제대로 활용할 수 없어 대안이 절실했다.

권 교수는 “방광암 환자의 20~30%가 수술 전 항암치료를 시행하며, 과거에는 백금 기반 항암요법이 치료의 근간이었다”면서 “하지만 방광암 환자들은 콩팥 기능 저하와 소변 역류 문제를 동반하는 경우가 있는데, 백금 기반 항암요법의 부작용이 콩팥 기능 저하라는 점이 문제”라고 지적했다. 

이에 “이로 인해 용량을 필요한 만큼 사용하지 못하는 경우가 있으며, 특히 고령의 환자들은 백금 기반 항암화학요법 중에서도 효과가 더 좋은 시스플라틴 치료에 어려움을 호소하는 경우가 많아 치료가 어려웠다”고 전했다.

구체적으로 “방광암은 70~80대의 고령 환자들이 많은 편인데, 고령의 환자를 치료할 때의 어려움 중 하나는 당뇨, 고혈압, 신장 기능 저하 등 동반 질환이 많다는 점”이라며 “다른 하나는 항암제의 근간이 되는 세포독성 항암제를 사용할 때 발생하는 빈혈, 백혈구감소증, 혈소판 감소증으로, 고령의 환자는 백혈구, 적혈구, 혈소판을 생성하는 골수의 기능이 저하되기 때문에 이러한 혈구감소증에 취약하다”고 설명했다. 

또한 “골수 기능뿐 아니라, 신장, 간기능 등의 항암제 대사와 관련한 기능도 노화에 따라 저하되다보니 항암제에 대한 신체의 회복탄력성이 아무래도 떨어질 수밖에 없다”면서 “한 가지 더 어려운 점은 나이만으로 모든 것을 평가할 수는 없다는 것으로, 60대이지만 80대 같은 분이 있고, 80대임에도 60대 같은 분도 있다”고 부연했다.

이처럼 항암화학요법의 한계가 뚜렷하던 가운데 면역항암제가 등장, 새로운 기회를 마련했다. 다수의 면역항암제들이 연이어 1차 치료에 도전한 것.

그러나 결과는 신통치 않았다. 수많은 연구에도 불구하고, 백금기반 항암화학요법의 아성을 넘어서지 못했고, 결국 1차 치료의 효과를 유지하거나 2차 치료의 성적을 개선하는 것에 만족해야 했다.

방광암에서 백금 기반 항암화학요법의 반응률이 높아 반응률에 미치는 영향이 제한적인 면역항암제가 이를 기반으로 하는 기존의 틀을 깨기는 어려웠을 것이란 평가다.

권 교수는 “면역항암제 단독요법에 잘 반응하는 것으로 알려진 흑색종 등의 고형암에서도 10명 중 2~3명 정도만 치료에 반응한다”면서 “나머지 환자는 중간에 탈락하거나 처음부터 반응하지 않는다”고 지적했다.

반면 “방광암은 백금 기반 항암화학요볍 중 젬시타빈과 시스플라틴 병용요법에 대한 반응률이 50~60% 정도로 좋은 편”이라며 “이처럼 비교적 좋은 반응을 나타내는 치료제에 단순히 면역항암제를 더해서 사용하는 요법으로는 기존 치료법 대비 통계적인 차이를 입증 하기가 어려웠던 것 같다”고 설명했다.

◇KEYNOTE-A39(EV-302), 백금 기반 항암화학요법 대비 생존기간 두 배
이처럼 백금 기반 항암화학요법 외에 대안이 없던 전이성 방광암 1차 치료에서 키트루다와 파드셉 병용요법이 30년 만에 역사적인 변곡점을 마련했다.

국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 886명을 대상으로 키트루다와 파드셉 병용요법을 백금 기반 항암화학요법과 비교한 글로벌 3상 임상 KEYNOTE-A39(EV-302) 생존 기간을 두 배 가까이 연장한 것.

중앙 추적 관찰 17.2개월 시점에 키트루다-파드셉 병용요법군은 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값이 12.5개월(95% CI 10.4-16.6)로, 백금 기반 항암화학요법군의 6.3개월(95% CI 6.2-6.5)에 비해 질병 진행 또는 사망의 위험이 55% 더 낮았다(HR=0.45, 95% CI 0.38-0.54, P<0.001).

뿐만 아니라 전체 생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값도 31.5개월(95% CI 25.4-NE과 16.1개월(95% CI 13.9-18.3)로 키트루다와 파드셉 병용요법이 백금 기반 항암화학요볍 대비 사망의 위험이 53% 더 낮았다(HR=0.47, 95% CI 0.38-0.58, P<0.001).

이 같은 연구 결과가 처음 공개된 지난해 ESMO 2024 현장에서는 기립박수가 쏟아졌다. 기대 여명이 극히 짧았던 요로상피암 환자에게 장기 생존의 가능성을 제시한 연구진을 향한 찬사였다.

권민석 교수 역시 KEYNOTE-A39(EV-302) 연구 결과에 대해 “굉장히 획기적인 데이터”고 평가했다.

그 이유로 “키트루다와 파드셉 병용요법은 3상 연구에서 기존 표준 치료 대비 사망의 위험을 53% 감소시켰는데, 이는 환자들이 2배 더 오래 살 수 있다는 뜻”이라며 “국소 진행성 또는 전이성 방광암 1차 치료에서 이 정도 데이터가 나오기는 정말 쉽지 않다”고 설명했다. 

특히 “일반적으로 위험률을 20~30%만 감소시켜도 의미를 인정받고 표준 치료로 도입되는데, 키트루다와 파드셉 병용요법은 생존율을 2배나 늘렸다는 점에서 괄목할 만한 성과”라며 “방광암 첫 치료를 하는 환자분들에게 소개하지 않을 수 없는 요법”이라고 의미를 부여했다.

다만 “비용적인 부분이 문제가 되기도 하지만, 의료진이 임의로 판단해서 환자분에게 선택할 기회도 주지 않는 것은 곤란하다”면서 “그만큼 좋은 데이터”라고 역설했다.

키트루다와 파드셉이 이처럼 시너지를 발휘할 수 있었던 배경에 대해서는 “더 많은 연구가 필요하지만, 기존에 알려진 바에 따르면 항체약물 접합체가 암을 항원에 더 많이 노출시키고, 이를 통해 면역항암제의 효과를 높인다는 보고가 있다”면서 “세포독성 항암제도 똑같이 암 항원에 노출되고 다시 면역 기능을 회복하는 과정에서 면역항암제와의 시너지 효과를 내지만, 항체약물접합체가 전신에 미치는 영향이 더 적기 때문에 시너지 측면에서 더 유리하지 않나 생각하고 있다”고 부연했다.

흥미롭게도 KEYNOTE-A39(EV-302) 연구 결과가 발표돼 박수갈채가 쏟아지던 지난해 ESMO 2024 현장에서는 또 다른 면역항암제 옵디보(성분명 니볼루맙, 오노ㆍBMS)도 CheckMate 901 3상 임상을 통해 1차 치료에서 의미있는 성과를 거둬 화제를 모았다.

다만, 옵디보는 기존의 표준요법이었던 젬시타빈+시스플라틴 병용요법을 백본으로 치료성적을 개선, 항암화학요법이 포함되지 않은 키트루다+파드셉 조합과는 차이가 있었다.

대상 환자 역시 CheckMate 901 3상은 시스플라틴을 투약할 수 있는 환자로 제한한 반면, KEYNOTE-A39(EV-302)은 시스플라틴이 불가능한 환자까지 포함, 보다 폭 넓은 환자를 반영했다.

권 교수는 “방광암은 백금 기반 항암화학요법 사용 가능 여부에 따라 환자를 분류하기도 하는데, 키트루다와 파드셉 병용요법은 백금 기반 항암화학요법을 다음 치료 옵션으로 아껴둘 수 있다는 측면에서 의미가 있다”고 평가했다.

또한 “신장 기능이 저하된 환자라도 혈액을 투석하는 경우에는 세포독성 항암제를 사용할 수 있지만, 약의 농도나 대사가 달라질 수밖에 없어 조심스러운 측면이 있다”면서 “키트루다와 파드셉 병용요법은 이런 문제로부터 벗어날 수 있다는 것도 장점이 될 수 있다”고 의미를 부여했다.

나아가 “키트루다와 파드셉 병용요법은 현재 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 1차 치료로 허가되어 있어 기존에 젬시타빈과 시스플라틴을 사용하지 않은 환자를 대상으로 하지만, 실제 진료 현장에서는 수술 후 보조요법으로 젬시타빈+시스플라틴 병용요법을 사용한 후 재발한 환자들에게도 도움이 되지 않을까 생각한다”고 피럭했다.
 

 

◇NCCN, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료에 선호요법 권고
기존의 표준요법보다 생존 기간을 두 배 가까이 늘린 만큼, 주요 가이드라인에서는 데이터가 공개된 직후 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자의 1차 치료에 키트루다와 파드셉 병용요법을 추가했다.

일례로 미국 국립종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료에서 시스플라틴 사용 가능 여부에 상관없이 키트루다와 파드셉 병용요법을 최고 등급인 Category 1 선호요법(Preferred regimen)으로 우선 권고하고 있다

권 교수는 “현재 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료 대상이면서 면역항암제에 대한 금기사항이 없고, ADC를 쓰기에 부적합한 환자가 아니라면 시스플라틴 사용 가능 여부와 상관없이 우선 권고하고 있다”고 설명했다.

30년 이상 백금 기반 항암화학요법만이 1차 치료제로 자리하고 있었던 만큼, 후속 치료에서도 대대적인 변화가 불가피한 상황이 됐다. 

이미 KEYNOTE-A39(EV-302) 연구 결과로 인해 요로상피암 임상 연구의 설계가 변화하고 있다는 것이 권 교수의 설명이다.

그는 “실제로 진행하던 임상시험의 설계가 많이 수정됐다”면서 “키트루다와 파드셉 병용요법 치료에 실패한 환자도 연구에 포함할 수 있도록 변경되고 있으며, 새롭게 설계되는 임상시험에는 키트루다와 파드셉 병용요법을 표준치료로 두고 실패한 환자를 대상으로 연구하는 것으로 변화하고 있다”고 전했다.

다만 “후속 치료에 대해서는 고민이 더 필요하다”면서 “아직은 실제 진료현장에서 치료한 경험이 많지 않고, 이들에게 사용했을 때 선별된 환자들로 이루어진 임상시험 속 데이터와 일치하는 결과를 보일지에 대해서는 사례를 조금 더 지켜봐야 할 것 같다‘고 밝혔다. 

특히 ”젬시타빈과 시스플라틴 병용요법으로도 훌륭한 반응을 보이는 환자들이 있기 때문에, 1차 치료에서 어떤 치료법이 더 적합할지 권고할 수 있는 근거에 대한 고민이 있다“고 전했다.

이에 일각에서는 기존의 순차치료에 무게를 실어야 한다는 목소리를 내놓고 있다.

백금 기반 항암화학요법에 바벤시오(성분명 아벨루맙, 머크) 유지요법과 파드셉 단독요법으로 이어지는 순차 치료의 성적도 키트루다+파드셉 병용 1차 치료와 크게 다르지 않다는 것”

무엇보다 키트루다와 파트셉 병용요법 이후 후속치료에 대한 데이터가 부족한 만큼, 기존의 치료법을 유지하는 것이 더 바람직하다는 주장이다.

그러나 권 교수는 백금기반 항암화학요법에 비해 키트루다와 파드셉 병용요법의 초기 치료 실패율이 더 낮은 만큼, 이 둘의 조합을 우선 고려할 필요가 있다고 밝혔다.

그는 “젬시타빈과 시스플라틴 병용요법이 잘 듣지 않는 경우는 정말 공격적인 성향의 암을 가진 환자들”이라며 “KN-A39 임상의 첫 반응평가에서는 대조군인 젬시타빈과 백금계 병용군에서 질병진행(progressive disease, PD)으로 평가된 환자가 13.6% 였고, 키트루다와 파드셉 병용요법은 8.7%로 보고됐는데, 이는 키트루다ㆍ파드셉 요법에서 초기 치료 실패가 더 적다는 뜻으로, 종양부담이 크고 빠른 치료반응을 획득해야 하는 환자에게는 키트루다와 파드셉 병용요법을 우선적으로 고려해야 할 것”이라고 피력했다.

다른 한편으로는 항체약물접합체인 파드셉의 이상반응을 우려하는 목소리도 있지만, 이는 새로운 치료제에 적응해가는 과정으로 풀이했다.

권 교수는 “젬시타빈+시스플라틴 병용요법과 파드셉은 다른 양상의 부작용을 갖고 있다”면서 “익숙하지 않은 심한 피부발진이나 신경독성이 나타날 수 있는데, 어떻게 대처하는지가 중요할 것 같다”고 전제했다.

구체적으로 “(파드셉은 사람에 따라 사용량이 다르기 때문에) 임상에서 쓰인 용량과 실제 진료현장에서의 용량에 대한 연구가 필요할 것 같고, 대한항암요법연구회에서도 관련 연구를 진행하고 있다”면서 “실레로 과거 이레사(성분명 게피티닙, 아스트라제네카)나, 얼비툭스(성분명 세툭시맙, 머크)라는 항암제도 처음 나왔을 때에는 부작용에 대한 우려가 있었지만 지금은 부작용 때문에 선택을 못하는 약제는 아니다”로 강조했다.
 
특히 “인종의 차이인지, 경험에 의한 차이인지 모르겠지만 해외에서는 상대적으로 부작용에 대한 우려가 적은 편”이라며 “우리나라에서도 계속해서 경험을 쌓고 있고, 투약 초반에 환자를 더 자주 만나기 위해 노력하며, 환자 교육을 통해 초기 대응을 잘하기 위해 힘쓰고 있다”고 전했다

 

◇새로운 치료제 조합과 순서에 보다 유연한 제도 필요
지난해 ESMO 2024에서 KEYNOTE-A39(EV-302) 연구의 첫 번째 분석 결과가 공개된 이후, 최근까지 다양한 하위분석 결과가 추가로 공개되고 있다.

지난 1월, 미국임상종양학회 비뇨기암 심포지엄(ASCO GC 2024)에서는 인종(백인/기타)과 전이(내장전이/림프절 국한), 신기능(정상/보통/중등도~중증)에 따른 사전 지정 하위분석 분석 결과가 공개됐다.

키트루다와 피드셉 병용요법이 사전에 지정한 다양한 하위그룹 전반에 걸쳐 젬시타빈+시스플라틴 병용요법 대비 일관된 이득을 제공한다는 것.

여기에 더해 오는 5일, 싱가포르에서 개막하는 유럽임상종양학회 아시아 총회(ESMO Asia 2024)에서는 추가로 아시아인에 대한 하위분석 결과가 공개될 예정이다.

권 교수는 “기존 데이터를 보면 인종 간 반응에 큰 차이가 있진 않았다”면서 “기존 데이터와 비슷하거나 조금 더 좋지 않을까 기대하고 있다”고 밝혔다.

다만 “실제적으로 큰 차이가 있을 것으로 예상하지는 않다”면서 “다만 아시아 의료진들이 열심히 치료하고 있고, 환자들도 적극적이라서 좋은 결과를 보이지 않을까 싶다”고 피력했다.

아직까지 건강보험 급여가 적용되지 않아 많은 환자에게 사용하기에는 부담이 있지만, 일부 키트루다와 파드셉 병용요법으로 치료를 받은 환자에서 긍정적인 결과가 보고되고 있다는 전언이다.

그는 “현재 환자들에게 키트루다와 파드셉 병용요법을 권고하고 있고, 사용 가능한 환자들의 경우 적극적으로 선택하고 있다”면서 “실제 사용 경험에서도 비교적 빠른 치료 반응을 보이고 있고, 일부 간전이나 폐전이가 좋아지는 케이스도 있었다”고 전했다.

재정적인 부담이 있다 하더라고, 방광암 환자들이 보다 더 나은 치료를 받을 수 있도록 유연한 대처가 필요하다는 지적이다.

권 교수는 “우리나라는 건강보험 틀에서 보편적인 의료를 제공하는 것으로 인식되고 있지만, 신약이 도입되는 시기에는 환자가 모든 비용을 다 부담해야 한다”면서 “반면, 미국은 의료 서비스 커버리지가 좋지 않은 것으로 알려져 있지만, 의료보험에 가입되어 있는 사람들은 신약 사용에 대해 고민할 필요가 없다”고 밝혔다. 

구체적으로 “미국은 FDA 승인을 받으면 거의 바로 보험 급여의 혜택을 받지만, 한국은 식약처 허가를 받아도 건강보험 급여를 받기까지 환자들의 재정부담이 큰 시기가 존재한다”고 지적했다.

다만, “우리나라는 전국민을 상대로 급여를 적용하기 때문에 5%라는 환자 본인부담금으로 인해 고려해야 될 사항이 매우 많다”면서 “데이터만 보면 빨리 급여를 적용하는 것이 맞겠지만, 보험재정에 대한 고려를 하지 않을 수 없는 상황”이라고 전제했다. 

이 가운데 “요즘에는 선별급여 확대나 환자 본인부담금 30%, 50% 등 여러 방안에 대한 이야기가 오가고 있다”며 “한 번에 도입하기 힘들면 단계적으로 도입하는 것도 방법이 될 수 있을 것”이라고 피력했다.

앞으로도 다양한 치료제들이 등장해 치료 환경이 더욱 개선될 것으로 전망되는 만큼, 급여 제도가 조금 더 유연해질 필요가 있다는 설명이다.

그는 “백금 기반 항암요법은 하나의 중요한 근간으로 자리하고, 치료 과정에서 계속 역할을 할 것”이라면서 “새로운 임상은 성공 여부를 예측하기 어렵지만, 파드셉 외에도 다양한 항체약물접합체와의 병용이 계속 시도되고 있으며, 방광암에서는 TROP2와 HER2를 표적으로 하는 표적항암제나 항체약불접합체 개발도 이어지고 있다”고 전했다. 

이어 “더 많은 치료 옵션이 등장하고 환자들이 선택할 수 있는 상황이 되면 치료 환경이 더 좋아지지 않을까 싶다”면서 “새롭게 등장할 약제를 어떤 순서로 사용할 것인가가 의료진의 숙제일 것 같고, 제도적으로는 치료제의 조합과 순서에 대해 더 유연하게 대응할 수 있었으면 한다”고 밝혔다.

나아가 권 교수는 다양한 치료제가 등장해 치료 성적을 끌어올리고 있는 만큼, 환자들도 적극적으로 치료에 임해야 한다고 당부했다.

그는 “방광암의 치료 성적은 지난 5년 사이 굉장히 많이 좋아졌다”면서 “과거와 달리 좋은 치료제가 많이 나와있고 개발도 활발하게 진행되고 있기 때문에 치료에 적극적으로 임할 수 있는 환경”이라고 역설했다.

이에 “적극적으로 치료하고자 하는 환자와 보호자, 의료진 모두의 노력이 치료 성적을 좌우하는 요소”라며 “너무 낙심하지 마시고 주치의와 상의해서 열심히 치료해 보자고 말씀드리고 싶다”고 전했다.